Gestão da Inovação: Custo/Benefício da prevenção

das doenças causadas pelo HPV.

JOSÉ ELEUTÉRIO JR. PROFESSOR ADJUNTO-FACULDADE DE MEDICINA-UFC

DOUTOR EM GINECOLOGIA - UNICAMP

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp#WOMEN

GLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (23/7/2013)

BRAZILGLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (23/7/2013)

NATURE REVIEWS | MICROBIOLOGY VOLUME 10 | OCTOBER 2012

NATURE REVIEWS | MICROBIOLOGY VOLUME 10 | OCTOBER 2012

E O HPV???

• HPV é a sigla de Papilomavírus Humano (do inglês Human Papillomavirus)1.

• O HPV é um vírus comum que infecta pele e mucosas, cerca de 80% das pessoas serão infectados com ≥1 tipos de HPV durante a vida2,3

• Existem mais de 200 tipos diferentes de HPV2,3

• 30 a 40 podem afetar as áreas genitais de ambos os sexos2,3

• alguns inofensivos • outros podem causar infecções e doenças

Espécie A09:Relacionado

HPV 1631,33,35,52,58

Espécie A07:Espécie A07:RelacionadoRelacionado

HPV 18HPV 1839,45,5939,45,59

Espécie A05:Espécie A05:RelacionadoRelacionado

HPV 51HPV 51

Espécie A06:Espécie A06:RelacionadoRelacionado

HPV 56HPV 56

CLASSIFICAÇÃO FILOGENÉTICA DO HPV

verrugas genitaispapilomatose respiratório recorrentecondilomas gigantes de Buschke-Löwenstein

câncer de colo do úterocâncer de vaginacâncer de vulvacâncer de ânus câncer de pêniscâncer de orofaringe

HPV DE BAIXO RISCOONCOGÊNICO

6,11

HPV DE ALTO RISCOONCOGÊNICO

16,18,31,33,45,58

Shew ML, et al. High frequency of human papillomavirus detection in the vagina before first vaginal intercourse among females enrolled in a longitudinal cohort study. J Infect Dis. 2013 Mar;207(6):1012-5

HPV de alto riscoHPV de baixo risco

Idade da 1ª. relação vaginal, anos

-2

-4

N= 22 adolescentes femininasMédia etária 14,7 anos

Seguimento médio entreinclusão e 1ª. Relação vaginal = 429 dias

Média etária 1ª. relação vaginal16,5 ± 1,2 anos

Média etária 1ª. detecção de HPV16,7 ± 1,2 anos

Média etária 1ª. detecção de HPV de alto risco19,9 ± 1,2 anos

Adaptado de Shew et al 2013

Winer RL, et al. Detection of genital HPV types in fingertip samples from newly sexually active female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Jul;19(7):1682-5.

HPV de alto risco HPV de baixo risco

3,5

3

2,5

2

1,5

0,5

1

5

4,5

4

3,5

3

2,5

2

1,5

1

0,5

128 mulheres universitárias de 18 a 22 anosColeta de PCR de 4/4 meses por 1 ano de amostras genitais e dos dedos

20,1 % dos HPVs genitais foram detectados nos dedos60,4% dos HPVs dos dedos foram detectados nos genitais

Redetecção do HPV em amostra genital ocorreu em 73,3% e em amostra dedos 14,5%

DEPOSIÇÃO NOS DEDOS POR CONTATO GENITAL AUTOINOCULAÇÃO DEDOS/GENITAIS

AQUISIÇÃO DE OUTRA FONTE (NOVO PARCEIRO)A prevalência do HPV na ponta dos dedos foi de 14,3%

Adaptado de Winer et al 2013

Risco relativoRisco relativo

HRT / Breast Cancer (WHI)HRT / Breast Cancer (WHI) = 1.3 = 1.3

Smoking / Lung CancerSmoking / Lung Cancer == 88

HPV 16 / Cervical CancerHPV 16 / Cervical Cancer = 434 = 434- Munoz NEJM 348:518, 2003- Munoz NEJM 348:518, 2003

- Guido ASRM 2006- Guido ASRM 2006

Câncer do colo do útero - Mortalidade (Brasil)

Fonte: INCA, MS Programa Viva Mulher

(1996)

Programa de Oncologia do INCA –

“Pró-Onco” (1986)Siscolo (1999)

Política Nacional de

Atenção Oncológica

(2005)

1ª Campanha Nacional de

Rastreamento (1998)

2ª Campanha Nacional de

Rastreamento (2002)

Programa Nacional de Combate ao Câncer do Colo

do Útero (1998)

Pacto de Saúde (2006)

5,0

15,0

10,0

STANLEY, N AT U R E | VO L 4 8 8 | 3 0 AU G U S T 2 0 1 2

Números estimados entre mulheres

Mundo Brasil

Infecção por HPV 450.000.000 17.965.000

Condilomas 30.000.000 1.210.000

LSIL 30.000.000 1.210.000

HSIL 10.000.000 395.000

CEC 500.000 20.000

TOTAL 520.500.000 20.800.000

Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner’s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003.

40 anos

Ca InvasorCa Invasor

EISENSTEIN NATURE | VOL 471 | 24 MARCH 2011

“ “ ... meu câncer anal... meu câncer analfoi causado pelofoi causado pelo

vírus HPV ...vírus HPV ...uma DST ”uma DST ”

MulheresMulheres

HomensHomens

Cerca de 100.000 mortes de 1996 a 2010, cerca de ¼ em Cerca de 100.000 mortes de 1996 a 2010, cerca de ¼ em homens homens 11

1. de Souza DL, et al. Boffetta P. Mortality trends and prediction of HPV-related cancers in Brazil. Eur J Cancer Prev. 2013 Jul;22(4):380-7.

APC1=0,77APC2=-2,90*

APC1=1,94* APC2=-0,92

APENAS AS TAXAS DE CÂNCER DE PÊNIS E APENAS AS TAXAS DE CÂNCER DE PÊNIS E ÂNUS EM HOMENS MOSTRAM TAXAS ALTAS DE CRESCIMENTO ANUAL ÂNUS EM HOMENS MOSTRAM TAXAS ALTAS DE CRESCIMENTO ANUAL 11

4 x 3

Vacina

Prevenção primária - Evita a contaminação pelo HPV1. Uso de preservativos – protege até 70%, não garante proteção total contra o contágio .2. Vacinação contra o HPV – defendida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como a principal forma de prevenção contra o HPV na faixa etária de 9 a 13 anos.

MODELO ESTRUTURAL DA VLP DO PAPILOMAVÍRUS

VLP(~20.000 kD)

72 CAPSÔMEROS

Capsômero L1 (~280 KD)

5 X L1

PROTEÍNA L1 (55–57 KD)

1. Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, Lowy DR, Schiller JT. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:12180–12184. 2. Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Chichester, Reino Unido: John Wiley & Sons, Inc; 2000:11–51.

Montagem das VLPs do HPVMontagem das VLPs do HPV

Sequência da resposta imune humoral1

EXPOSIÇÃO PRIMÁRIA(VÍRUS OU VACINAÇÃO)

EXPOSIÇÃO SECUNDÁRIA(VÍRUS OU VACINAÇÃO)

RESPOSTA HUMORAL INICIAL RESPOSTA ANAMNÉSTICA (DE MEMÓRIA)MAIOR VELOCIDADE E INTENSIDADE

B

B

B

B B

B

B

B

B

B

B

B

B

LINFÓCITO B

ANTICORPO

1. Stanley M. Vaccine. 2006; 24 (Suppl 1):S16-S22.

Memória imune: a chave para a proteção a longo prazo

HPV é suscetível a ação de anticorpos neutralizantes por no mínimo 2 dias após

exposição.3

APÓS NOVA EXPOSIÇÃO, RÁPIDA E ROBUSTA RESPOSTA IMUNE QUE SE

INICIA EM 24 A 48 HORAS

1. Stanley M. Vaccine 2006;24:S16-S22. 2. Mandell G et al, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingston, 2005. 3. Culp TD, Christensen ND. Virology 2004;319:152-161. 4. Longet S, et al. A murine genital-challenge model is a sensitive measure of protective antibodies against human papillomavirus infection. J Virol 2011 Dec;85(24):13253–9.

Em ratos, níveis locais de anticorpos contra VLPs 500 X menor do que os detectados pelo ensaio de neutralização in vitro foram capazes de

proteger contra infecção pelo HPV4.

SEMESTRES DESDE JULHO DE 2004SEMESTRES DESDE JULHO DE 2004

2º.

2004

2º.

2004

1º.

2005

1º.

2005

2º.

2005

2º.

2005

1º.

2006

1º.

2006

1º.

2011

1º.

2011

2º.

2010

2º.

2010

1º.

2010

1º.

2010

2º.

2009

2º.

2009

1º.

2009

1º.

2009

2º.

2008

2º.

2008

1º.

2008

1º.

2008

2º.

2007

2º.

2007

1º.

2007

1º.

2007

2º.

2006

2º.

2006

INÍCIO DO PROGRAMA DE VACINAÇÃO CONTRA HPV

MULHERES < 21 ANOS

00

55

1010

1515

2020

2525

3030

PO

RC

EN

TU

AL

HOMENS < 21 ANOS

HSH DE TODAS AS IDADES

16,9 %

1,9 %

10,5 %

2,9 %6,9 %

7,3 %

RESULTADOS

HSH= homens que fazem sexo com homens1.Read TR, Hocking JS, Chen MY, et al. The near disappearance of genital warts in young women 4 years after commencing a national human papillomavirus (HPV) vaccination programme. Sex Transm Infect. 2011;87(7):544-7.

Adaptado de Read et al.1

QUASE DESAPARECIMENTO DAS VERRUGAS GENITAIS APÓS 4 ANOS DO QUASE DESAPARECIMENTO DAS VERRUGAS GENITAIS APÓS 4 ANOS DO INÍCIO DO PROGRAMA DE VACINAÇÃO CONTRA HPVINÍCIO DO PROGRAMA DE VACINAÇÃO CONTRA HPV11

AUSTRÁLIA

ALTERAÇÃO CITOLÓGICA COM LESÃO INTRAEPITELIAL DE ALTO GRAUEM MULHERES < 18 ANOS EM VICTORIA1

INÍCIO DO PROGRAMA DE VACINAÇÃO

ANOANO

1,601,60

1,201,20

0,800,80

0,400,40

RESULTADOS

1. Brotherton JML, Fridman M, May CL, et al. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet 2011; 377:2085–2092.

Adaptado de Brotherton et al.1

DECLÍNIO SIGNIFICATIVO DE 0,38% (P=0,003) NA INCIDÊNCIA DE ALTERAÇÕES DE ALTO GRAU EM MULHERES <18 ANOS DE IDADE, APÓS INÍCIO DO PROGRAMA DE VACINAÇÃO.1

AUSTRÁLIA

ALTERAÇÕES CITOLÓGICAS PÓS-IMPLEMENTAÇÃO DA VACINA ALTERAÇÕES CITOLÓGICAS PÓS-IMPLEMENTAÇÃO DA VACINA QUADRIVALENTE NA AUSTRÁLIAQUADRIVALENTE NA AUSTRÁLIA11

*AS DIRETRIZES AUSTRALIANAS RECOMENDAM RASTREAMENTO COM COLETA DE CITOLOGIA DOIS ANOS APÓS O INÍCIO DAS ATIVIDADES SEXUAIS OU AOS 18 ANOS DE IDADE, CASO O INDIVÍDUO AINDA SEJA VIRGEM.

1. BULA DA VACINA PAPILOMAVÍRUS HUMANO 16 E 18 (RECOMBINANTE). 2.CIRCULAR DA VACINA PAPILOMAVÍRUS HUMANO 6,11,16 E 18 (RECOMBINANTE) . 3. GILLISON ML, CHATURVEDI AK, LOWY DR. CANCER 2008;113(10 SUPPL):3036–46.

3 3

3

3

2

EFICÁCIA CONSISTENTE E CONTÍNUA NOS ESTUDOS DE SEGUIMENTO ATÉ 8,5

ANOS 1,2

EFICÁCIA CONSISTENTE E CONTÍNUA NOS ESTUDOS DE SEGUIMENTO ATÉ 8,5

ANOS 1,2

Estudo de extensão de fase 2

Dado disponíveis até 5 anos1

Estudo de extensão de fase 2

Dado disponíveis até 5 anos1

Estudo de extensão de fase 3

Seguimento de longo prazo nos Países Nórdicos. Dados

disponíveis até 8 anos e continuam até 20132

Estudo de extensão de fase 3

Seguimento de longo prazo nos Países Nórdicos. Dados

disponíveis até 8 anos e continuam até 20132

100% de eficácia contra doença clínica relacionada

aos tipos 6,11,16 e 18

100% de eficácia contra doença clínica relacionada aos tipos

6,11,16 e 18

100% de eficácia contra doença clínica relacionada aos tipos

6,11,16 e 18

• A duração da eficácia ainda não foi estabelecida, até o momento, não é necessário dose de reforço.

• Manutenção de 100% da eficácia vacinal no seguimento de 8,5 anos 2.

1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006 Dec 4;95(11):1459-66. 2. Krüger Kjær S et al. Long-term effectiveness of Gardasil™ in the Nordic

countries. Poster and abstract presented at the 28th International Papillomavirus Conference, Puerto Rico, Nov 30- Dec 6 2012.

Câncer de pênisCâncer de cabeça/pescoço

Câncer anal

Câncer do colo do úteroCâncer de vulva

Câncer de vagina

Número anual de casos relacionados ao HPV 16 e 18 em mulheres e homens quando se considera estratégia de vacinação universal em meninas e meninos de 12 anos versus apenas meninas de 12 anos (cobertura de 70% em todas as coortes), análise por cenário de caso

apresentada ao longo do tempo, 100 anos

40% de redução adicional dos casos em

mulheres

Casos de câncer em mulheresCasos de câncer em homens

Apenas vacinação em meninas

Vacinação universal

Apenas vacinação em meninas

Vacinação universal

65% de redução adicional dos casos

em homens

Adaptado de Marty et al. 2013

1. Marty R, et al. Estimating the clinical benefits of vaccinating boys and girls against HPV-related diseases in Europe. BMC Cancer. 2013 Jan 8;13:10. doi: 10.1186/1471-2407-13-10.

VACINAÇÃO MENINAS 12 ANOS vs VACINAÇÃO UNIVERSAL 12 ANOS

VACINAÇÃO MENINAS 12 ANOS vs VACINAÇÃO UNIVERSAL 12 ANOS

1. Marty R, et al. Estimating the clinical benefits of vaccinating boys and girls against HPV-related diseases in Europe. BMC Cancer. 2013 Jan 8;13:10. doi: 10.1186/1471-2407-13-10.

Casos de verrugas genitais em homens

Casos de câncer por HPV 16 e 18 em homens

Até 100 Anos após implementação da vacinação contra HPV

62,2%62,2%

7 milhões

88,6%9,8 milhões

89,2%

61%19,1% 32.788

30,6% 52.354

86,3%

Ganho adicional vacinação meninas

Ganho adicional vacinação universal

Vacinação meninas Vacinação universal

Rastreamento apenas

Cobertura 70%

Adaptado de Marty et al. 2013

ESTIMATIVA DO QUE ACONTECERIA NO BRASIL SE TODAS MULHERES FOSSEM

VACINADAS

ESTIMATIVA DO QUE ACONTECERIA NO BRASIL SE TODAS MULHERES FOSSEM

VACINADAS

70%70%

70%70%

90%90%

Fonte : MS/INCA - 2012Fonte : MS/INCA - 2012

R$ 643.141.871,68

Resultado de um programa de vacinação universal

menor custo:

menos doença

menos tratamento

menos tratamento de maior complexidade

mais beneficio:

menos peso psicologico

melhor rendimento intelectual (segurança)

melhor auto-estima