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ISSN 1983-7003

BRATSBoletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em SadeResumo Abstract

Ano VI n 17 | Dezembro de 2011

CNCER DE COLO DE TERO: A VACINA PARA PREVENO DO HPV E O DESAFIO PARA A MELHORIA DA QUALIDADE DO RASTREAMENTO NO BRASILO cncer de colo de tero ou cncer cervical, embora passvel de preveno e cura, ainda responsvel por um grande nmero de mortes entre mulheres, especialmente em pases em desenvolvimento. O Papilomavrus Humano (HPV) fator necessrio, ainda que no suficiente, para o desenvolvimento do cncer de colo do tero. Existem mais de 100 tipos de HPV, embora poucos sejam oncognicos. A transmisso do HPV se d pela via sexual, sendo essa infeco muito frequente na populao. Na maior parte dos casos, a infeco cura-se espontaneamente, ou seja, a persistncia da infeco e a evoluo para o cncer so raras. As alteraes das clulas que podem desencadear o cncer so descobertas facilmente no exame preventivo (Papanicolaou), por isso importante a sua realizao peridica. Quando essas alteraes so identificadas e tratadas, possvel prevenir a doena em praticamente 100% dos casos. Outra estratgia de preveno a vacinao contra HPV. Duas vacinas esto, atualmente, registradas no Brasil, ambas prevenindo contra a infeco pelos dois subtipos oncognicos mais prevalentes no Brasil e no mundo, os tipos 16 e 18. H evidncias de que ambas so seguras e eficazes na preveno da infeco pelos subtipos includos em suas formulaes, entretanto, esta eficcia reduzida quando a mulher j teve contato com o vrus. Por conta disso, a populao alvo dos programas de vacinao deve incluir, preferencialmente, meninas de 9 a 12 anos, o que representa um desafio, tendo em vista que a adeso a esquemas vacinais voltados a esse pblico tem se mostrado abaixo do ideal. Vrios estudos de avaliao econmica sobre a utilizao da vacina contra HPV foram feitos nos ltimos anos, tanto em pases desenvolvidos como em desenvolvimento, com o intuito de demonstrar a relao custo-efetividade de sua introduo nos sistemas de sade. Das avaliaes econmicas realizadas, destacam-se as que compararam os programas de rastreio j existentes em um dado pas (como, por exemplo, o mtodo Papanicolaou) com a vacina contra HPV combinada prtica de rastreio j utilizada. A maioria dos estudos da reviso sistemtica, avaliada neste boletim, apontou que a vacina contra HPV, quando combinada aos mtodos de rastreio tradicionais, custo-efetiva. Com relao ao impacto oramentrio, segundo as estimativas adotadas neste boletim, dever haver substancial incremento no oramento do PNI/MS, caso seja introduzida a vacinao contra o HPV no sistema de sade, pois ela comprometeria mais de 25% do oramento atual desse programa. importante ressaltar que a vacinao no substitui a realizao do rastreamento dentro dos prazos preconizados. Ao contrrio, mesmo em pases que j incorporaram a vacina contra HPV, a recomendao que todas as mulheres vacinadas devem continuar realizando o rastreamento de Papanicolaou, com a mesma periodicidade e faixa etria preconizadas anteriormente nos protocolos de rastreamento destes pases.

Cervical cancer, although preventable and curable is still responsible for a large number of deaths among women, especially in developing countries. The Human Papillomavirus (HPV) is a necessary factor, even if not sufficient, for the development of cervical cancer. There are over 100 types of HPV, although few cause cancer. HPV transmission occurs through sexual contact, and is a very common infection among the population. In most cases the infection spontaneously heals; the persistence of infection and progression to cancer are rare. Papanicolaou test can easily detect the cell changes that can trigger cancer, so its important to keep the frequency of screening. When these changes are identified and treated, the disease can be prevented in virtually 100% of cases.

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Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sadecom mais de 100 gentipos, com diferentes potenciais patognicos e stios de infeco, porm, nem todos iro causar cncer de colo do tero. Aproximadamente 15 deles so chamados de alto risco, pois esto associados a neoplasias malignas dos tratos genital e no genital, enquanto outros so considerados de baixo risco para a neoplasia e esto relacionados a verrugas genitais e cutneas3, 4. Estima-se que os tipos virais 16 e 18 sejam responsveis por aproximadamente 70% dos casos de cncer de colo do tero, enquanto os tipos 6 e 11 estariam associados a at 90% das leses anogenitais5. A maioria das infeces por HPV assintomtica e auto-resolutiva, ou seja, pelo menos 80% delas regridem espontaneamente, sem evoluir para infeco persistente, com potencial para evoluir para o cncer6. Com a infeco persistente por HPV, e caso no ocorra regresso em fases posteriores, observa-se, nos casos que evoluem para cncer de colo uterino um prolongado intervalo de tempo, de 10 anos ou mais. O diagnstico clnico da infeco, por sua vez, dificil, pois a maioria das mulheres infectadas manifestam a infeco de forma latente ou sub-clnica, no havendo tratamento e favorecendo a livre transmisso do vrus7. A infeco persistente pode levar a leses cervicais que se constituem em estgios pr-malignos, as neoplasias intraepiteliais cervicais (NIC) de estgio I, II ou III, classificadas de acordo com a proporo afetada do crvix. A leso pre. cursora que se origina do epitlio colunar denominada de adenocarcinoma in situ (AIS)8. Estudo do tipo observacional9, que analisou a durao mdia das neoplasias intraepiteliais cervicais, observou que a durao mdia entre o diagnstico da infeco por HPV e o surgimento de NIC I e NIC II foi de aproximadamente 5 anos. A leso com maior durao mdia foi a NIC III, estimada em 10,3 anos (4,2 como displasia grave e 6,1 como carcinoma in situ). Epidemiologia A prevalncia de infeco por HPV, em meta-anlise publicada recentemente, que incluiu dados de mais de 1 milho de mulheres em 59 pases, foi estimada apresentando variao de 1,6% a 41,9% (mdia mundial = 11,7%), sendo maior na frica e na Amrica Latina quando comparada Europa, Amrica do Norte e sia2. O risco de desenvolvimento de leses malignas no colo do tero varia conforme o gentipo do HPV. Mulheres infectadas com os subtipos 18, 31 ou 33 possuem um risco 50 vezes

An alternative prevention strategy is vaccination against HPV. Two vaccines are currently registered in Brazil, both of which prevent infection by the two most oncogenic subtypes prevalent in Brazil and abroad, types 16 and 18. There is evidence that both are safe and effective in preventing infection by subtypes included in their formulations, however, this efficiency is reduced when the woman has had previous contact with the virus. Because of this, the target population for immunization programs should include, preferably, girls between 9 to 12 years, which represents a challenge, given that adherence to vaccination schedules at this age has proved less than ideal. Several economic evaluation studies on the use of HPV vaccine have been made in recent years, both in developed and developing countries, in order to demonstrate the costeffectiveness of its introduction in health systems. Among the economic evaluations carried out, the ones that compare the existing screening programs in a given country (such as the Papanicolaou method) with the HPV vaccine combined with the practice of screening already used stand out. Most studies of the systematic review evaluated in this report pointed out that the HPV vaccine, when combined with traditional screening methods, is cost-effective. Regarding the budget impact, according to estimates adopted in this report, there should be substantial increase in the budget for NIP (National Immunization Program), should it be introduced vaccination against HPV in the health system because it would jeopardize more than 25% of the current budget for this program. It is important to emphasize that vaccination does not replace the implementation of screening within the recommended interval. On the contrary, even in countries that have incorporated the HPV vaccine, the recommendation is that all vaccinated women should continue undergo the Papanicolaou test, with the same frequency and age recommended by screening protocols previously approved in these countries. Situao Clnica A infeco pelo Papilomavrus humano (HPV) reconhecidamente fator necessrio, ainda que no suficiente, para o desenvolvimento do cncer de colo uterino, sendo um relevante problema de sade pblica, particularmente nas regies mais pobres do mundo1. A transmisso do HPV se d por via sexual, ocupando o primeiro lugar no ranking das doenas virais sexualmente transmissveis. Aproximadamente 75% dos indivduos que iniciam a vida sexual tornam-se infectados em algum momento da vida2. O HPV um vrus no envelopado da famlia Papilomaviridae capaz de provocar leses de pele ou mucosa. Apresenta-se

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Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sadeepidemiolgicos populacionais apontaram diversos fatores associados estatisticamente presena de leses pr-cancerosas e desenvolvimento do cncer de colo de tero: incio precoce da atividade sexual, promiscuidade do parceiro, sexo anal, mltiplos parceiros17, 18, 19, 20, imunossupresso, multiparidade, precocidade da idade materna no primeiro parto, fumo, uso a longo prazo de contraceptivos hormonais, co-infeco por Chlamydia trachomatis ou vrus Herpes simplex e fatores relacionados dieta17, 19, 20, 21, 22. Nos pases em desenvolvimento, a alta incidncia do cncer cervical est tambm associada ao acesso inadequado das mulheres a programas de preveno e rastreamento14, e qualidade do seguimento. Em pases desenvolvidos, a implantao de programas efetivos de controle do cncer de colo uterino, com rastreamento pelo teste Papanicolaou, diminuiu em aproximadamente 70% a incidncia de cncer de colo do tero nas ltimas dcadas16. Entretanto, em pases cujos programas de preveno no foram implantados de forma adequada e sustentvel, como pases da frica, sia, Amrica Latina e Caribe, as elevadas taxas de incidncia de cncer cervical persistiram16. Tecnologias Vacina contra papilomavrus humano (HPV) Duas vacinas para preveno de infeco pelo HPV esto registradas no Brasil. A vacina tetravalente, que teve seu registro publicado em 2006 que est indicada para mulheres de 9 a 26 anos e previne contra HPV tipos 6, 11, 16 e 18. A vacina bivalente teve seu registro publicado em 2008 e est indicada para mulheres de 10 a 25 anos de idade para a preveno contra dois tipos de HPV, 16 e 18. As vacinas contra HPV so preparadas a partir de partculas virais semelhantes ao vrus ou VLP (do ingls viral-like particle), produzidas por tecnologia recombinante, oriundas da protena L1 do capsdeo viral dos subtipos de HPV, altamente purificadas e capazes de gerar resposta imunolgica. Como as VLP no contm DNA (cido desoxirribonuclico) viral, no so capazes de infectar clulas, se reproduzirem ou causarem doenas3, 23. O esquema bsico de vacinao de ambas as vacinas consiste em trs doses. Cada dose contm 0,5mL e administrada pela via intramuscular. A segunda dose deve ser administrada 1-2 meses aps a primeira, e a terceira dose, 6 meses aps a primeira23. Papanicolaou Os programas de rastreamento (screening) do cncer de colo do tero so considerados medidas de preveno

maior de desenvolverem leses malignas, enquanto que nos casos de infeco pelo subtipo 16, este risco ser aumentado em mais de 100 vezes13. Os tipos de HPV causadores de cncer variam de um pas para o outro, contudo, em mais de 70% dos casos, os tipos responsveis so o HPV 16 e o 1814. Em meta-anlise que avaliou os tipos de HPV envolvidos no cncer cervical invasivo, o HPV 16 foi o tipo mais freqente entre as mulheres de todos os continentes15. Reviso sistemtica recente para os pases da America Latina e Caribe16 estimou para o Brasil prevalncia do HPV 16 e 18 em mulheres com cncer de colo do tero de, respectivamente, 53,2% e 15,8%, semelhante mdia global (53,2% e 13,2%, respectivamente). O cncer de colo do tero o terceiro tipo de cncer mais comum entre as mulheres no mundo, e o segundo no Brasil, atrs apenas do cncer de mama. Sabe-se que no mundo aproximadamente 275 mil mulheres foram a bito em 2008 por causa deste cncer10. Os pases em desenvolvimento apresentam incidncia duas vezes maior e sobrevida mdia em cinco anos menor (em decorrncia do diagnstico tardio) em comparao aos pases desenvolvidos10. No Brasil, para o ano de 2012, o Instituto Nacional do Cncer/INCA estimou a ocorrncia de 17.540 casos novos de cncer de colo do tero, com risco estimado de 17 casos a cada 100 mil mulheres. So observadas importantes variaes regionais na incidncia, para as capitais os dados encontrados so: Regio Norte - 37,13/100.000; Regio Nordeste - 20,63/100.000; Regio Centro-Oeste 34,28/100.000; Regio Sudeste - 18,22/100.000; Regio Sul -16,26/100.00010. Desconsiderando os tumores de pele no melanoma, o cncer de colo do tero o mais incidente na regio Norte do Brasil na populao feminina. Nas regies Centro-Oeste e Nordeste ocupa a segunda posio, na regio Sudeste a terceira e, na regio Sul, a quarta posio10. O coeficiente de mortalidade em 2008 no Brasil para todas as mulheres, com correo para o sub-registro, foi estimado em torno de 10,0/100.000, com importante variao por regio, e no mundo entre 30,0/100.000 (frica) e 6,0/100.000 (Amrica do Norte)4, 11, 12. Outro dado importante a ser ressaltado a tendncia de reduo da mortalidade no Brasil, principalmente nas capitais. Isto provavelmente se deve ao aumento da cobertura do programa de rastreamento. O cncer de colo de tero tem como causa necessria a infeco prvia pelo HPV, entretanto, outros fatores mostraram-se associados ao seu desenvolvimento. Estudos

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Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sadeobscurecido por sangue, reas espessas, dessecamento etc., que impeam a interpretao de aproximadamente 50 a 70% das clulas epiteliais24, 25. O exame citopatolgico no diagnostica a infeco pelo HPV e nem o seu tipo, mas existem alteraes celulares que sugerem a presena deste vrus. Neste caso, recomenda-se a repetio do exame citopatolgico (Papanicolaou) aps 6 meses24. Cobertura do Exame Papanicolaou no Brasil A cobertura do exame Papanicolaou na populao feminina brasileira tem sido estudada em inquritos populacionais em sade, como as PNAD (Pesquisa Nacional por Amostra de Domiclios) do IBGE (Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica), de 200327 e 200828. Em 2003, 39,2 milhes de mulheres de 25 anos ou mais de idade fizeram o exame Papanicolaou no pas (79,0% da populao feminina de 25 anos ou mais). Em 2008, esse nmero atingiu a cobertura de 49 milhes de mulheres (84,6%). Para o grupo de mulheres de 25 a 59 anos, o percentual de realizao do exame cresceu de 82,6% para 87,1% no perodo de 2003 para 2008. Para o conjunto das mulheres com 25 anos ou mais, 87,6% fizeram o exame Papanicolaou nos ltimos 3 anos anteriores pesquisa28. Em relao aos fatores socioeconmicos, verificou-se que o percentual de mulheres que realizaram o exame era maior naquelas com mais anos de estudo, variando no total de 65% (sem instruo e menos de 1 ano de estudo) a 90,7 % (11 anos ou mais de estudo). O percentual de mulheres que realizaram o exame tambm maior na populao economicamente ativa. Alm disso, o percentual de mulheres acima de 25 anos que realizaram o exame foi maior dentre o grupo com maior rendimento mensal domiciliar per capta, variando, entre os sete nveis de renda adotados, de 77,0 % (sem rendimento a do salrio mnimo) a 95,4 % (mais de 5 salrios mnimos). Ainda, dentre as mulheres que fizeram exame preventivo para cncer do colo do tero at 1 ano da data da entrevista, aproximadamente 35,8 % tinham cobertura por plano de sade, em comparao a 64,2% que no o tinham28. Ao final da avaliao da PNAD 2008, detectou-se que ainda persistem desigualdades em relao escolaridade e regio que precisam ser superadas29. Evidncias A estratgia de busca utilizada e a seleo dos estudos esto contidas na seo Metodologia. De uma maneira geral, as revises sistemticas incluram pequeno nmero de estudos, com curto perodo de seguimento. Alguns ensaios clnicos foram citados e avaliados por

secundria e tm por objetivo a identificao precoce das infeces pelo HPV e de leses pr-cancerosas, as NICs, permitindo o seu tratamento. O Papanicolaou o exame citopatolgico de material coletado no colo do tero e adotado como referncia para rastreamento pelos programas de controle de cncer de colo de tero no Brasil24. Existem outras tecnologias de rastreamento, que permitem a identificao da presena do HPV ou de leses, que tm sido adotadas em programas de outros pases, tais como citologia em base lquida e captura hbrida. A coleta do material para o teste Papanicolaou realizada por mdico ou profissional de sade treinado, em ambiente ambulatorial. Durante o exame vaginal, antes do exame de toque, o espculo vaginal introduzido na vagina para que o colo do tero seja facilmente visualizado. Com uma esptula e/ou uma escova especial, o mdico coleta algumas clulas do colo do tero e da vagina e as coloca numa lmina de vidro. Aps a coleta, a fixao deste material na lmina deve ser imediata. Esta lmina com as clulas examinada em um microscpio para que sejam identificadas leses precursoras24. No Brasil, o intervalo preconizado entre os exames de trs anos, aps dois exames negativos, com intervalo anual. O incio da coleta deve ser aos 25 anos de idade, para as mulheres que j iniciaram a atividade sexual, e deve seguir at os 64 anos, sendo interrompidos quando, aps essa idade, as mulheres tiverem pelo menos dois exames negativos consecutivos nos ltimos cinco anos. Em mulheres com mais de 64 anos e que nunca realizaram o exame citopatolgico, deve-se realizar dois exames com intervalo de um a trs anos. Se ambos forem negativos, essas mulheres podem ser dispensadas de exames adicionais8. No caso de mulheres histerectomizadas, o exame deve ser procedido regularmente no caso da existncia do colo. Nas pacientes grvidas, a coleta no contra-indicada, mas deve ser realizada de maneira cuidadosa podendo seguir-se de um pequeno sangramento24, 25. Quando o diagnstico no possvel o exame deve ser repetido. Uma amostra ser considerada insatisfatria quando houver: ausncia de identificao na lmina ou na requisio; lmina quebrada ou com material mal fixado; clulas escamosas bem preservadas cobrindo menos de 10% de superfcie da lmina; obscurecimento por sangue, inflamao, reas espessas, m fixao, dessecamento etc., que impeam a interpretao de mais de 75% das clulas epiteliais24, 25. Uma amostra ser considerada satisfatria, mas limitada quando houver: falta de informaes clnicas pertinentes; ausncia ou escassez de clulas endocervicais ou metaplsicas representativas da juno escamo-colunar (JEC) ou da zona de transformao; esfregao purulento,

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Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sadenas. Os revisores consideraram alta a qualidade dos estudos, que possuam sigilo na alocao, tamanho adequado para as amostras, cegamento e perdas de seguimento. Contudo, no foi encontrada avaliao do autor sobre o mtodo de randomizao utilizado nos estudos. Para NIC II+ associada ao HPV 16: foram selecionados quatro estudos (todos de fase III, com um total de 28.639 participantes) sendo um deles com a vacina monovalente, um estudo com a vacina tetravalente e dois com a vacina bivalente. A anlise por ITT desses estudos encontrou risco relativo de 0,47 (IC 95%: 0,36 a 0,61; 85/14.506 no grupo da vacina versus 232/14.523 no grupo controle); entretanto, houve heterogeneidade entre os estudos (I2= 87%). Os dados sugerem eficcia de 53% (1 risco relativo) indicando benefcio estatstico do uso da vacina para leses associadas ao HPV 16. Quando analisado por protocolo (trs estudos includos, de fase III, com um total de 22.940 participantes, sendo um com a vacina tetravalente, um com a monovalente e um com a bivalente), encontrou-se um risco relativo de 0,04 (IC 95% 0,01 a 0,11; 3/11.617 no grupo vacina versus 93/11.323 no grupo controle). H homogeneidade por essa anlise (I2=0). Os dados sugerem eficcia de 96% no grupo vacinado (1 risco relativo). Para NIC II+ associada ao HPV 18: foram selecionados trs estudos (todos de fase III, com um total de 28.053 participantes), sendo dois deles com a vacina bivalente e um com a tetravalente. A anlise por ITT desses estudos encontrou risco relativo de 0,16 (IC 95%: 0,08 a 0,34; 8/14.023 vacina versus 53/14.030 controle). Os estudos foram relativamente homogneos (I2= 9%). Os dados sugerem 84% de proteo contra o HPV 18. Quando analisado por protocolo (dois estudos de fase III, sendo um com a vacina tetravalente e um com a bivalente, totalizando 23.565 participantes), encontrou-se um risco relativo de 0,10 (IC 95% 0,03 a 0,38; 2/11.849 no grupo vacina versus 26/11.716 no grupo controle). H homogeneidade por essa anlise (I2=0). Os dados sugerem eficcia de 90% para esse subtipo no grupo vacinado (1 risco relativo). Para NIC II+ associada a outros tipos oncognicos no presentes nas vacinas (HPV 31, 33, 45, 52, 58): Para a anlise por inteno de tratar foram selecionados trs estudos (todos de fase III, com um total de 34.476 participantes), sendo dois deles com a vacina tetravalente e um com a bivalente. Essa anlise encontrou risco relativo de 0,79 (IC 95% 0,67 a 0,92; 267/17.213 grupo vacina versus 341/17.263 grupo controle). Encontrou-se heterogeneidade significativa entre os estudos (I2 = 74%). J a anlise por protocolo (foram includos os mesmos trs estudos da anlise por ITT, com um total de 25.011 participantes) encontrou risco relativo de 0,58 (IC 95% 0,43 a 0,77; 74/12.478 no grupo vacina versus 130/12.533 no grupo controle), sugerindo proteo

todas as revises sistemticas, sendo que a maioria desses ensaios foi financiada pela indstria farmacutica. De acordo com a OMS29, as leses de alto grau (NIC II e III) so escolhidas como desfecho de interesse (desfechos substitutos) porque, alm de serem clinicamente relevantes8, so os precursores imediatos do cncer cervical29 e passveis de serem avaliadas em mulheres jovens. Por esse motivo, sero avaliadas neste documento. No sero considerados, nessa anlise, o cncer cervical propriamente dito e outros cnceres associados ao HPV. Ademais, a histria natural da doena requer aproximadamente 10 anos para o aparecimento do adenocarcinoma in situ9 e os estudos sobre a eficcia da vacina ainda apresentam curto perodo de seguimento, impossibilitando a anlise desse desfecho. Tambm no sero descritos os desfechos: neoplasia intraepitelial cervical de baixo grau (NIC I), porque possuem elevado potencial de regresso (em 12 a 24 meses) e baixa correlao direta com o carcinoma8; mortes relacionadas ao cncer cervical; desfechos secundrios e intermedirios como: infeco persistente, imunogenicidade e soroconverso. Com relao durao da imunidade conferida30, ainda necessrio um maior tempo de acompanhamento da populao vacinada para o conhecimento da persistncia da proteo. Segundo Rambout et. al. (2007)31, a proteo chega a 5,5 anos. Resultados das evidncias selecionadas O resumo das revises sistemticas descritas abaixo est apresentado no Anexo I. Lu B et. al. (2011)32 Reviso sistemtica com meta-anlise de sete ensaios clnicos randomizados (Fase II e III) avaliou eficcia e segurana das vacinas mono, bi e tetravalente para a preveno de infeco e de leses associadas ao HPV. Entre os desfechos primrios estavam leses NIC II e III e entre os secundrios, os eventos adversos. Todos foram avaliados por inteno de tratar (do ingls, intention to treat - ITT) ou inteno de tratar modificada (embora tenha definido quando usar a ITT modificada, o autor no mostrou como foi feita a anlise) e por protocolo. A populao dos estudos contemplou mulheres, com mdia de idade de 20 anos (15 a 44 anos), que tiveram, ao longo da vida, no mximo seis parceiros sexuais. Aproximadamente 90% delas no apresentaram anormalidades no exame citopatolgico convencional (Papanicolaou). O tempo de seguimento dos estudos variou entre 26 e 60 meses. Apesar dos autores da reviso declararem no haver conflito de interesses, todos os estudos includos foram financiados por indstrias farmacuticas. Os autores avaliaram em conjunto (no mesmo grfico de meta-anlise) a eficcia das vaci-

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Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em SadeEntre os desfechos primrios de eficcia analisados encontram-se a incidncia de leses detectveis citologica e histologicamente (NIC II e III). Os desfechos secundrios foram segurana da vacina e imunogenicidade. A avaliao dos resultados foi feita por ITT. Foi feita anlise de sensibilidade para a comparao dos desenhos, qualidade e heterogeneidade entre os estudos. Quanto preveno de leses detectveis cito/ histologicamente: a reviso encontrou que a vacina bivalente reduziu as taxas de leso de alto grau (NIC II ou III: dois ECR, 2/9879 0,02% no grupo da vacina versus 26/9878 0,26% no grupo controle; OR 0,09 IC 95% 0,03 a 0,34), em um perodo de 14,8 a 44 meses. O autor relata que no houve heterogeneidade (I2=0%). A reviso analisou juntamente a vacina tetravalente e monovalente e encontrou que as duas reduziram as taxas de leso de alto grau (trs ECR, sendo que dois utilizaram vacina tetravalente e um utilizou a monovalente; 173/10.003 1,73% grupo vacina versus 312/10.010 3,11% para grupo placebo; OR 0,54 IC 95% 0,30 a 0,98), de 36 a 48 meses. A reviso mostrou heterogeneidade e inconsistncia (I2 = 81,3%) para esse desfecho com essas vacinas, o que pode ter ocorrido devido ao pequeno nmero de ECR includos na reviso, perodos de seguimento variveis e diferentes desfechos avaliados. Quanto segurana das vacinas: a reviso encontrou que eventos adversos no local da aplicao, como dor, vermelhido e inchao, foram significativamente maiores no grupo que utilizou a vacina bivalente, quando comparados ao grupo controle (dois ECR; 5925/9879 - 60% no grupo da vacina versus 4334/9878 44% grupo placebo; OR 1,74, IC 95% 1,27 a 2,40). Esses dados foram heterogneos (I2 = 70,7%). Porm, nos eventos adversos sistmicos (artralgia, fadiga e febre), eventos adversos graves ou morte, no foi encontrada diferena estatisticamente significativa. Em relao vacina tetravalente, no foram encontradas diferenas estatisticamente significativas na incidncia de eventos adversos ou morte entre o grupo da vacina e o grupo controle. Heterogeneidade: foi feita anlise de sensibilidade para a comparao dos desenhos, qualidade e heterogeneidade entre os estudos. Como resultado, a anlise encontrou que as diferenas nos desenhos/qualidade dos estudos e entre os tipos de vacinas no afetaram os dados obtidos na reviso sistemtica (para os quatro estudos com adequado sigilo da alocao). Os fatores atribudos heterogeneidade foram a incidncia de diferentes tipos de HPV, o fato de os estudos serem multicntricos e a conduo em di-

cruzada de, aproximadamente, 42% para estes outros tipos oncognicos. Os dados foram relativamente homogneos (I2= 36%). Eventos adversos associados s vacinas: no geral, foi detectada, em todos os ensaios clnicos (sete estudos, sendo um de fase II e o restante de fase III, totalizando 43.856 participantes), a incidncia de eventos adversos. O mais comum foi dor no local da aplicao (83%93,4% no grupo da vacina versus 75,4%87,2% no grupo controle), sem se observarem diferenas estatisticamente significativas. Dor de cabea e fadiga foram reaes adversas sistmicas mais comuns, ocorrendo em 50 60% dos pacientes. Com relao aos eventos adversos graves, no houve diferenas estatisticamente significativas na incidncia entre os grupos. Heterogeneidade: o autor realizou anlise de sensibilidade a fim de identificar as causas da heterogeneidade dos desfechos relacionados s leses associadas ao HPV 16 (NIC II+). Os estudos no diferiram quanto qualidade metodolgica e por isso o autor no atribuiu os resultados heterogneos metodologia. Tambm foram avaliados: caracterstica da populao (fatores de prognstico basais como idade, prevalncia de HPV e nmero de parceiros sexuais durante a vida), critrios de incluso e excluso, interveno, comparadores e desfechos escolhidos. O autor atribuiu peso maior heterogeneidade em um dos estudos (FUTURE II eficcia da vacina tetravalente)33, o qual inclua grande nmero de participantes j expostos aos subtipos da vacina do HPV. Medeiros LR et. al. (2009)34

Reviso sistemtica de seis ensaios clnicos randomizados, duplo-cegos e placebo-controlados avaliou a eficcia, segurana e imunogenicidade da vacina monovalente, bivalente e tetravalente. Os estudos foram multicntricos e conduzidos em diferentes pases. A seleo dos estudos e a avaliao da qualidade da evidncia foram feitas segundo a classificao Oxford - Centre for Evidence-Based Medicine Level of Evidences Classification. Foram includos estudos que apresentaram pelo menos nvel 1 nessa classificao. Observou-se nestes estudos a ocorrncia de randomizao, cegamento, sigilo da alocao (apenas quatro estudos apresentaram esse parmetro de maneira adequada) e relatos de perdas de seguimento. Os ensaios clnicos selecionados foram conduzidos com mulheres entre 9 a 26 anos, com infeco prvia ou no por qualquer tipo de HPV (portanto, foram includas mulheres com anticorpos para o HPV e mulheres que foram DNAHPV positivas). O perodo de seguimento dos estudos variou entre 12 e 48 meses.

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BRATSRambout L et. al. (2007)31

Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em SadeA reviso relata que os dados por protocolo permitem inferir que a vacinao de adolescentes que ainda no iniciaram a vida sexual (no previamente expostas ao HPV) pode ser uma boa estratgia nos programas de vacinao. J os dados por ITT modificada estimam populaes mais heterogneas e com menor aderncia. Segundo os autores, a vacina parece ser altamente eficaz para quem recebeu todas as trs doses. Como limitaes, destacam-se: a necessidade de estudos com longo perodo de seguimento; a dificuldade de preservao dos efeitos da randomizao sobre a amostra, uma vez que menos da metade dos participantes includos na randomizao inicial foram avaliados durante todo o perodo de seguimento e mais de 35% foram excludos de algumas anlises; e o comprometimento da validade externa, dada pela populao do estudo e pela taxa de cobertura da vacina para apenas dois dos tipos oncognicos. Assim, vieses podem ter sido introduzidos na anlise por ITT modificada levando heterogeneidade, particularmente relacionada populao. Conforme avaliao do CRD (Centre for Reviews and Dissemination), as concluses dos autores foram representativas das evidncias disponveis a respeito da eficcia na preveno de infeces HPV tipo-especficos das vacinas e leses cervicais precursoras. O resultado satisfatrio para a populao da reviso36.

versos pases. Por isso, os resultados da meta-anlise devem ser interpretados com cautela.

Reviso sistemtica com meta-anlise de seis ECR (Fase II e III), placebo-controlados, avaliou eficcia e segurana das vacinas mono, bi e tetravalente para os desfechos clinicamente associados histria natural de infeco por HPV oncognicos (incidncia de infeco, infeco persistente e a presena de leses cervicais de alto/baixo grau). Dentre os desfechos, foram considerados para a presente anlise apenas as leses cervicais de alto grau e a incidncia de reaes adversas e morte, avaliados tanto por protocolo quanto por inteno de tratar modificada Os estudos foram multicntricos e a maioria conduzida em diferentes pases (cinco estudos). A seleo dos estudos e a avaliao da qualidade da evidncia foi feita segundo a escala de Jadad35; todos os estudos desta meta-anlise obtiveram pontuao 5 na referida escala, alm de uma avaliao separada do sigilo da alocao (avaliada como adequada em quatro dos seis estudos). A populao incluiu mulheres de 15 a 25 anos que tiveram, ao longo da vida, no mximo, seis parceiros sexuais. Aproximadamente 90% no apresentaram anormalidades no exame citopatolgico convencional (Papanicolaou). O perodo mdio de seguimento dos estudos foi de seis meses, e o maior seguimento em um deles encontrado foi de 47,7 meses. Todos os estudos includos na reviso foram financiados por indstrias farmacuticas. Leses cervicais de alto grau: cinco dos seis estudos primrios includos na reviso tinham por objetivo avaliar esse desfecho. A anlise por protocolo encontrou OR de 0,14 (IC 95%: 0,09 a 0,21; 1/8301 no grupo da vacina versus 86/8268 no grupo controle) e a por inteno de tratar modificada encontrou OR de 0,52 (IC 95%: 0,43 a 0,63; 142/18096 no grupo vacina e 277/18170 no grupo controle). Quando avaliados por ITT modificada, os estudos foram heterogneos (I2= 68,3%). Eventos adversos e morte relacionados vacina: foram observados poucos eventos; os mais comuns estavam relacionados ao stio de aplicao. Dor de cabea, fadiga e mialgia foram as reaes sistmicas mais comuns, mas tambm foram relatados distrbios gastrointestinais, prurido e febre, em aproximadamente 15% das mulheres. Quanto aos efeitos adversos graves (broncoespasmo, hipertenso, gastroenterite e dificuldade de movimentao das articulaes) ou mortes, no houve diferena na frequncia entre os grupos controle e vacina. Nenhuma das mortes foi relacionada ao seu uso.

Informaes econmicasEstudos de Avaliao Econmica sobre a utilizao da vacina contra HPV Vrios estudos de avaliao econmica sobre a utilizao da vacina contra HPV foram feitos nos ltimos anos, tanto em pases desenvolvidos como em desenvolvimento, com o intuito de demonstrar a relao custo-efetividade de sua introduo nos sistemas de sade. Das avaliaes econmicas realizadas, destacam-se as de forma completa, ou seja, que compararam os programas de rastreamento j existentes em um dado pas (como, por exemplo, o mtodo Papanicolaou) com a vacina contra HPV combinada prtica de rastreamento j utilizada. Dos vrios estudos existentes, optou-se por apresentar nessa publicao o estudo brasileiro intitulado Avaliaes Econmicas do uso da vacina contra o Papilomavrus Humano (HPV) em meninas adolescentes: uma reviso sistemtica3. Esse estudo se destaca porque traz uma recente reviso da literatura sobre o tema e, ainda, porque traz subsdios para um estudo que avalie o custo-efetividade da incorporao da vacina no Brasil.

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Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sadecusto-efetiva. Apenas dois estudos demonstraram, de forma clara, que a vacinao no custo-efetiva: um foi realizado tomando-se como base a realidade da Holanda; e o outro, a realidade de Israel. No que diz respeito aos estudos brasileiros includos na reviso sistemtica, o autor cita um que avalia o Brasil isoladamente38 e outro que analisa o Brasil como parte de um conjunto de pases da Amrica Latina39. Sobre os dados encontrados pelo autor no estudo de Goldie et. al. (2007)38, ele destaca: um estudo de custo-efetividade na perspectiva da sociedade que considera os efeitos da imunidade herdada; foi considerado o uso da vacina bivalente em meninas de 9 anos, em que se assumiu uma eficcia de 100% e cobertura vacinal de 70%; a estratgia de rastreamento examinada foi a realizao de 3 testes de citologia convencional; a taxa de desconto foi de 3% e foi considerado um custo por menina vacinada de USD 25,00 (em valores do ano de 2000). A concluso desse estudo de que a imunizao adicionada ao rastreamento seria custo-efetiva. Sobre o outro estudo brasileiro, Colantonio et. al. (2009)39, o autor destaca: um estudo de custo-utilidade na perspectiva do sistema de sade; considera a imunidade cruzada para os outros subtipos virais cobertos pela vacina bivalente; o custo por menina vacinada foi de USD 210,00 (em valores do ano de 2006), no qual foram includos os custos do programa; a estratgia foi o teste de Papanicolau realizado a cada 3 anos a partir dos 18 anos de idade; cobertura de 50% e a taxa de desconto foi de 3%. A concluso desse estudo tambm de que a imunizao adicionada ao rastreamento seria custo-efetiva. Diante dos dados dos estudos que abordaram a realidade brasileira, o autor refora as incertezas que persistem sobre o uso da vacina HPV, como: o preo da vacina, a durao da imunidade, a cobertura vacinal e a imunidade cruzada. Segundo o autor, deve-se tambm questionar a taxa de desconto utilizada nos estudos, uma vez que elas no so exatamente as recomendadas para o Brasil. Ademais, o autor pondera que, alm de se observar os resultados positivos dos estudos de custo-efetividade da vacina para o Brasil, necessrio verificar a existncia de disponibilidade de recursos, e uma ferramenta eficaz para isso so os estudos de impacto oramentrio. Impacto oramentrio Outro tipo de estudo utilizado na tomada de deciso sobre a incorporao de novas tecnologias a anlise de impacto oramentrio, a qual fornece aos tomadores de deciso uma estimativa de quanto seria o gasto caso se optasse por introduzi-las no sistema de sade. Essa anlise distingue-se da de custo-efetividade em pelo menos dois pontos fundamentais:

Foram analisados 39 estudos nessa reviso sistemtica, incluindo avaliaes econmicas de vrios pases como Taiwan, Mxico, Canad, Chile, Blgica, Sua, Peru, Itlia, Islndia, Frana, Dinamarca, Austrlia, frica do Sul, Estados Unidos, Brasil, entre outros. Para o Brasil, foram includos dois estudos realizados por pesquisadores estrangeiros. Na maioria dos estudos selecionados (cerca de 95%), a populao alvo para a introduo da vacina foi de meninas com idade entre 9 e 12 anos e, em cerca de 88%, foram considerados valores de eficcia da vacina igual ou superiores a 90%. Com relao durao da imunidade, houve a predominncia de estudos que simularam a imunidade para a toda a vida (cerca de 85% do total). O autor chama a ateno que essa varivel importante porque influencia tanto a efetividade da vacina quanto os custos decorrentes dos possveis reforos vacinais. Com relao a esses dados, na parte de Evidncias deste Boletim, constatou-se que a faixa etria da populao alvo para a introduo da vacina foi de mulheres entre 9 a 44 anos. Com relao eficcia, observou-se que no estudo de Lu B et. al. (2011)32 a mesma chegou a 90%. No quesito imunidade, notou-se que no existem dados suficientes sobre a sua durao. Ainda necessrio um maior tempo de acompanhamento da populao vacinada para o conhecimento da persistncia da proteo. importante salientar que o mtodo de rastreamento mais presente nos estudos includos na reviso sistemtica de avaliaes econmicas foi o teste de Papanicolaou, que foi mencionado de forma isolada ou em associao a outros mtodos em 37 dos 39 estudos selecionados. Outro ponto relevante com relao s taxas de descontos de custos e benefcios utilizadas nos estudos. O autor aponta que esse parmetro extremamente importante porque os custos relacionados implantao da vacina HPV esto presentes nos primeiros anos de sua introduo ao passo que os seus benefcios, como, por exemplo, a preveno de leses prcancerosas e o prprio cncer do colo do tero, demoram vrios anos para acontecer. Assim, a maioria dos estudos (35 no total) utilizou taxas de desconto entre 3 e 3,5%. Para os dois estudos brasileiros, a taxa de desconto foi de 3%. Com relao anlise de sensibilidade, foi testado um total de 42 parmetros. O autor chama a ateno que, em funo dos 10 parmetros mais testados, fica evidente a incerteza que ainda permeia o tema. Segundo o autor, esses parmetros incluram 5 itens relacionados vacina, quais sejam: os custos, a eficcia, a durao da imunidade, a necessidade de reforo e a cobertura do programa de vacinao. Quanto aos resultados, a grande maioria dos estudos da reviso sistemtica apontou que a vacina contra HPV, quando combinada aos mtodos de rastreamento tradicionais,

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Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sadesubstituio gradual ao longo do tempo, o que, em princpio, no ocorre em estudos de custo-efetividade. Assim, para adicionar mais um elemento discusso acerca da incorporao da vacina contra o HPV, optou-se por estimar o eventual impacto oramentrio dessa tecnologia no sistema pblico de sade. Para isso, foram utilizadas as seguintes informaes:

i) ela essencialmente de curto prazo, restringindo suas previses a perodos de um a cinco anos diferentemente dos estudos de custo-efetividade, que geralmente extrapolam custos e benefcios em sade a perodos longos, usualmente para todo o tempo da vida; ii) ela faz uma estimativa pragmtica, assumindo que ao incorporar uma nova tecnologia no sistema de sade mesmo esta apresentando benefcios superiores quelas j incorporadas haveria um processo de

Quadro1. Informaes utilizadas para estimar o impacto oramentrio Perspectiva da anlise Horizonte temporal O Sistema nico de Sade, por meio do Programa Nacional de Imunizaes do Ministrio da Sade PNI/MS Optou-se por considerar um perodo de trs anos, perodo usualmente utilizado em estudos dessa natureza. Segundo informao disponvel na Lista de Preos da Cmara de Regulao do Mercado de Medicamentso CMED, a vacina bivalente pode ser comercializada em instituies pblicas ao preo mximo de R$ 286,00 a dose40 e, a quadrivalente, ao preo mximo de R$ 373,88 a dose. No entanto, por meio do fundo rotatrio da Organizao Pan-Americana da Sade (OPAS), para alguns pases em desenvolvimento da Amrica, a vacina foi disponibilizada pelo valor de 14 dlares a dose. Assim, assumiu-se esse valor nesta estimativa de impacto oramentrio, que, em moeda nacional, estaria em torno de R$ 25,00. Segundo a melhor evidncia disponvel, so necessrias trs doses da vacina para se obter uma eficcia desejvel. Optou-se por considerar meninas de dez anos, as quais totalizam 1.712.070, segundo Censo 2010 (IBGE)41. Assumiu-se uma cobertura vacinal de 100%, pois mesmo sendo muito difcil obter esses resultados experincias internacionais apontam a obteno de cobertura em torno de 50-70%42, 43, 44 o Programa Nacional de Imunizaes do SUS deve estar preparado para atender a totalidade da populao alvo (meninas de dez anos, no caso desta aplicao). Estima-se que esse custo seja em torno de 28 milhes de reais. Esse valor no inclui possveis investimentos na ampliao da rede de frios (necessria para estocar as vacinas), material de cunho educativo (cartilhas e campanhas nos meios de comunicao), entre outros. Ademais, a contrapartida dos outros membros federados (estados, Distrito Federal e municpios) no foi considerada neste clculo de impacto oramentrio, visto que a perspectiva adotada do Programa Nacional de Imunizaes do Ministrio da Sade. Em curto prazo, no haveria reduo de custos em outras reas, visto que os benefcios da vacina contra o HPV se daro em longo prazo casos de cncer de colo do tero evitados, por exemplo.

Custo da vacina contra o HPV

Nmero de doses necessrias Nmero de beneficirias na vacina contra HPV

Cobertura vacinal

Custo da logstica para implantar um programa de vacinao em mbito nacional

Eventual reduo de custo em outras reas da sade

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Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sadede mulheres. No entanto, persistem diferenas regionais e socioculturais importantes, como pelos inquritos PNAD 200327e 200828 . Fatores como renda, escolaridade, local de moradia, acesso ao servio de sade, dentre outros, influenciam a realizao ou no do exame, evidenciando a inequidade como uma lacuna importante na efetividade do programa de rastreamento no Brasil. Quanto ao mtodo utilizado para o rastreamento, existem muitas discusses sobre qual a melhor tecnologia a ser utilizada, entre elas: mtodos de inspeo visual (VIA), HPV DNA e citologia em meio lquido. No entanto, importante ressaltar que o rastreamento um conceito de sade pblica relacionado a questes sociais, culturais, econmicas, de estrutura dos servios de sade, e a introduco de novas tecnologias, isoladamente, no garante o maior impacto do programa como um todo45. Essas questes devem ser levadas em considerao ao se discutir a incorporao ou substituio de tecnologias para o rastreamento. Tendo em vista a preocupao com a qualidade do programa de rastreamento, o Ministrio da Sade (Instituto Nacional de Cncer/INCA) lanou recentemente uma verso revisada e atualizada das Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Cncer de Colo do tero8, em que define o mtodo de rastreamento, a faixa etria indicada, a periodicidade de realizao do exame citopatolgico e as condutas clnicas frente aos seus resultados. Alm disso, a expanso da ateno bsica constitui-se em fator importante para a maior cobertura e sustentabilidade do programa de controle do cncer. A vacinao contra HPV Os dados de eficcia da vacina devem ser extrapolados para a perspectiva populacional com cautela, visto que refletem duas situaes distintas, os resultados obtidos por protocolo e os obtidos por inteno de tratar. A primeira, relacionada aos resultados obtidos nos ensaios clnicos na populao de mulheres sem contato prvio com o HPV e que seguiram o protocolo proposto - que poderia ser o esperado se todas as meninas adolescentes da coorte recomendada, ainda no expostas ao vrus, fossem vacinadas e recebessem as trs doses - representando, dessa forma, o melhor cenrio. Isso permite estimar que poderiam ser obtidos resultados semelhantes aos encontrados nos ensaios clnicos (eficcia de 90 e 96% para NIC 2+ associada ao HPV 18 e 16, respectivamente)32. J os dados analisados por inteno de tratar estariam mais prximos das condies reais, no caso das coortes a serem vacinadas inclurem mulheres com e sem contato prvio ao HPV e com diferentes nveis de adeso vacinao, pois in-

Levando em considerao essas informaes, obtm-se uma estimativa anual de impacto oramentrio de R$ 160 milhes, conforme quadro a seguir:Quadro 2. Variveis e Valores considerados no impacto oramentrio Variveis Horizonte temporal Custo de cada dose da vacina contra o HPV Nmero de doses necessrias Nmero de beneficirias da vacina contra HPV Cobertura vacinal Custo da logstica para implantar um programa de vacinao em mbito nacional Impacto oramentrio Valores 3 anos R$ 25,00 3 doses 1.712.070 meninas 100% R$ 28 milhes R$ 160 milhes

Esse impacto oramentrio de R$ 160 milhes pode chegar a R$ 500 milhes ao longo de trs anos. Em 2011, o oramento total autorizado para o Programa Nacional de Imunizaes do Ministrio da Sade foi de aproximadamente R$ 600 milhes para aquisio de 44 imunobiolgicos (vacinas e soros). Dessa forma, dever haver substancial incremento no oramento do PNI/MS, caso seja introduzida a vacinao contra o HPV no sistema de sade, pois ela comprometeria mais de 25% do oramento atual desse programa.

Discusso e Consideraes FinaisO Programa de Rastreamento Segundo as orientaes da Organizao Mundial de Sade (OMS)37, um programa de rastreamento efetivo deve alcanar o maior nmero possvel de mulheres e, para isto recomenda que o programa seja integrado a rede de ateno bsica. Deve contemplar tambm aspectos da garantia da qualidade, como: ampla cobertura, coleta de esfregao cervical realizada por profissionais habilitados e devidamente treinados, anlise laboratorial centralizada para o controle de qualidade, resultados disponibilizados prontamente e integrao do citolgico aos processos diagnsticos e teraputicos adequados. Quanto cobertura do rastreamento, observa-se que, no Brasil, grande nmero de mulheres j fez o exame uma vez na vida. Segundo Gakidou et. al. (2008)28, isso indica que essas mulheres tiveram contato com um obstetra ou ginecologista nos servios de sade, e que o sistema pode ter a capacidade de prover um rastreamento efetivo para um grande nmero

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Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sadeou apenas parcialmente. Alm disso, nas dcadas iniciais, aps a introduo da vacina, o contingente populacional de mulheres que no ter indicao para receber a vacina e que depender exclusivamente das tecnologias de rastreamento para o controle do cncer continuar majoritrio. Observa-se que nos pases que incorporaram a vacina47, 48, a recomendao de que todas as mulheres vacinadas devem continuar realizando o rastreamento de Papanicolau, com a mesma periodicidade e faixa etria preconizadas anteriormente nos protocolos de rastreamento destes pases.49, 50, 51

cluem dados de mulheres que seguiram de forma varivel o protocolo proposto, incluindo os abandonos. A questo da cobertura vacinal tem se mostrado crtica, pois quanto maior o nmero de doses recebidas, melhor a eficcia da vacina: 53% para as leses NIC 2+ associadas ao HPV 16 naquelas pessoas que receberam pelos menos uma dose vacina e de 84% para as mesmas leses associadas ao subtipo 1832. A experincia de pases que introduziram a vacina nos programas nacionais de imunizao mostra que a adeso tem sido subtima devido baixa percepo do risco de infeco, ausncia de benefcios imediatos e dificuldades especficas na vacinao de adolescentes. As taxas de concluso dos esquemas que envolvem multidoses, nesta faixa etria, podem ser baixas, apesar da aceitao da primeira dose. Falhas ao completar o esquema vacinal inteiro podem significar a diferena entre o sucesso ou fracasso do programa de imunizacao46. Fatores como crenas individuais sobre suscetibilidade, a percepo da eficcia da vacina, atitudes dos pais e da famlia, prticas sexuais e culturais, atitudes e reaes do provedor quanto qualidade do programa de vacinas (por exemplo, disponibilidade) tm sido identificados como fatores que afetam a aceitao da vacina46. Nos pases em desenvolvimento, as taxas de vacinao podem, potencialmente, ser ainda menores que as atualmente apresentadas pelos pases desenvolvidos, dado que vacinar pr-adolescentes e adolescentes um fenmeno relativamente novo, sem um cronograma bem estabelecido para imunizaes nessa faixa etria46. Estes resultados corroboram a importncia da compreenso de que aumentar a adeso vacinao entre os adolescentes e seus responsveis fundamental para otimizar a eficcia da vacina46. A Vacinao e o Programa de Rastreamento Questes relacionadas aos programas de rastreamento devem ser consideradas quando se trata da deciso sobre a incorporao da vacina HPV, entre elas, quais as implicaes para as diretrizes clnicas do rastreamento e sobre o comportamento das mulheres com relao realizao do rastreamento, tendo em vista que o rastreamento deve ser continuado mesmo para adolescentes e mulheres que recebem a vacina, dado que: i. a vacina no protege para todos os gentipos de HPV que podem causar cncer de colo do tero; ii. algumas mulheres vacinadas podem no ter recebido as trs doses da vacina, no ter recebido as doses nos intervalos preconizados ou no ter o benefcio integral da vacina; iii. as mulheres que j tiveram contato com algum dos gentipos de HPV que a vacina protege podem no se beneficiar dela,

A Austrlia, por exemplo, que foi o primeiro pas a incorporar a vacina, continua com o mesmo protocolo, intervalo de 2 anos em mulheres de 18 a 70 anos, para as mulheres vacinadas e no vacinadas, devido a possveis confuses de comunicao caso optassem por estratgias diferenciadas, tendo em vista a necessidade de continuidade de rastreamento nas mulheres vacinadas51. Para o Canadian Consensus Guidelines49, a vacinao implicar em algumas mudanas nas prticas dos laboratrios, relacionadas ao fluxo de trabalho, capacitao da equipe e procedimentos para a certificao da qualidade, j que provavelmente haver mudanas nos gentipos de HPV mais prevalentes. Outra mudana encontrada em alguns pases (Canad, Austrlia)49,51 a integrao das bases de dados de rastreamento e registro da vacinao. Isto importante para monitorar os indivduos vacinados, alertar quanto periodicidade do rastreamento e outras intervenes e avaliar a efetividade da vacina49. Um estudo realizado nos Estados Unidos, em que foi avaliada a inteno das mulheres de 18 a 74 anos em realizar o rastreamento para o cncer cervical aps a vacinao demonstrou que as mulheres que haviam sido vacinadas apresentaram maior inteno de realizar o rastreamento nos prximos trs anos do que as mulheres no vacinadas (98,1% e 92,7% respectivamente, p < 0,001). Para os pesquisadores, as mulheres que foram vacinadas provavelmente possuem este comportamento porque so mais motivadas aos cuidados preventivos. No entanto, o estudo foi realizado somente em mulheres adultas e sabe-se que o pblico prioritrio para a vacinao so meninas pr-adolescentes e adolescentes, que provavelmente tero comportamento diferenciado frente mesma situao. Uma das razes o fato da deciso da vacinao ser tomada pelos pais e no pelas meninas52. Alm disto, todas as mulheres que participaram da pesquisa j tinham realizado algum exame de Papanicolau, ou seja, mulheres que nunca haviam feito no foram entrevistadas. No Brasil sabe-se que mulheres de menor renda e baixa escolaridade possuem menor cobertura para o rastreamento4.

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Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em SadeAlm disto, devem-se considerar tambm as relevantes diferenas regionais, que podem ser determinantes para estratgias diferenciadas de preveno. J com relao ao Programa Nacional de Imunizao importante considerar a infraestrutura necessria para incluir mais uma vacina no calendrio vacinal. O Programa Nacional de Imunizao brasileiro reconhecido mundialmente pelos seus exitosos resultados, no entanto j se encontra dependendo de reforos de investimento para a manuteno da sua qualidade e dos seus rendimentos, isto sem levar em considerao uma nova tecnologia. Logo, independente da incorporao da vacina do HPV necessria a superao de alguns obstculos para a melhoria do programa brasileiro de rastreamento, tendo em vista a necessidade da sua continuidade e a sua importncia para a preveno dos casos de cncer de colo do tero. Neste caso, no se trata da escolha entre tecnologias concorrentes, mas da garantia de ofertar uma tecnologia com seu potencial mximo de efetividade, assegurando o direito das mulheres vida.

Em publicao recente53, afirma-se que o grande desafio da vacina contra o HPV nos pases que optaram por incorporla alcanar uma cobertura vacinal satisfatria em meninas que ainda no iniciaram sua vida sexual, para a garantia da preveno em longo prazo do cncer de colo de tero. Para isto, considera-se importante elaborar estratgias de comunicao para aumentar a captao e realizar adaptaes s particularidades regionais. Alguns autores afirmam que para pases, regies ou estratos da populao em que a cobertura do rastreamento muito baixa a vacinao seria uma estratgia muito efetiva, tendo em vista que h melhor infraestrutura e organizao nos programas de imunizao do que nos programas de rastreamento para o cncer de colo do tero54. No entanto, para obter a melhor efetividade na preveno do cncer de colo do tero seria necessrio no s a estratgia de vacinao bem sucedida, como tambm um organizado programa de rastreamento.

ConclusoPara respaldar a discusso e a deciso sobre a incorporao da vacina contra o HPV no calendrio vacinal, um estudo de avaliao econmica est sendo financiado pelo Ministrio da Sade e, em breve, os resultados sero disponibilizados como mais um elemento para subsidiar a tomada de deciso quanto incorporao da vacina contra HPV. Tendo em vista o contexto brasileiro, alguns aspectos devem ser considerados para alm do valor da razo de custo-efetividade da vacina para a tomada da deciso da incorporao. Ressaltam-se os obstculos a serem superados com relao qualidade do programa do rastreamento, como a efetividade do acompanhamento das mulheres com exames alterados, a garantia da qualidade do exame citolgico (monitoramento da coleta e reestruturao da rede laboratorial), qualificao dos profissionais e a pronta entrega do resultado dos exames. No entanto, importante ressaltar a tendncia de reduo da mortalidade por cncer de colo de tero j observada no Brasil, sendo este resultado consequncia do aumento da cobertura do programa de rastreamento. Considerando que se trata da vacinao contra uma doena sexualmente transmissvel em meninas que ainda no iniciaram sua vida sexual, deve-se ressaltar a importncia de estratgias de comunicao, principalmente com a preocupao de no desestimular o uso de preservativos, j que pode haver uma confuso de informaes com os termos HPV e HIV, bem como com relao percepo de proteo por outras doenas transmitidas sexualmente.

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Medicamento Xigris retirado do mercadoEm 25 de outubro de 2011, o FDA (Food and Drug Administration) notificou o pblico e os profissionais de sade que a empresa fabricante do medicamento Xigris (alfadrotrecogina ativada) Eli Lilly and Company havia anunciado a retirada voluntria do referido medicamento do mercado mundial1. No Brasil, duas apresentaes do Xigris foram disponibilizadas no mercado: frasco contendo 5 mg ou 20 mg de alfadrotrecogina, na forma de p liofilizado para infuso intravenosa. O medicamento indicado para a reduo da mortalidade em pacientes adultos com sepse grave (sepse associada com disfuno orgnica aguda) que tenham um alto risco de morte. No foi estabelecida a eficcia em pacientes adultos com sepse grave e baixo risco de morte1, 2. Por aumentar o risco de sangramento, Xigris contra-indicado em pacientes nas seguintes situaes clnicas nas quais o sangramento possa estar associado com um alto risco de morte ou morbidade significante: sangramento interno ativo; acidente vascular cerebral hemorrgico recente (nos ltimos 3 meses); cirurgia intracraniana ou intra-espinhal recente (nos ltimos 2 meses), ou traumatismo cranioenceflico grave; traumatismo com um aumento de risco de sangramento com risco de vida; presena de um cateter epidural; neoplasia intracraniana ou leso de massa ou evidncia de herniao cerebral. Sua reao adversa mais comum nos estudos clnicos fase III foi o sangramento2. No estudo clnico PROWESS-SHOCK, recm finalizado, o Xigris falhou em mostrar benefcio de sobrevida em pacientes com sepse severa e choque sptico. Nesse estudo, que incluiu 1696 pacientes, 851 pacientes foram alocados para o grupo Xigris e 845 para o grupo placebo. Os resultados preliminares, que foram submetidos pelo laboratrio fabricante ao FDA, mostraram uma taxa de mortalidade por qualquer causa em 28 dias de 26,4% (223/846) no grupo tratado com Xigris comparada a 24,2% (202/834) no grupo que recebeu placebo, com risco relativo de 1,09 (95% IC: 0,92-1,28) e valor de p = 0,31 (sem significncia estatstica)1. Em seu comunicado anterior sobre a reviso dos dados de segurana do Xigris disponveis at ento, de 4 de fevereiro de 2009, o FDA informou ter conhecimento de um estudo retrospectivo (Gentry et. al. 2009), que relatou um aumento do risco de eventos hemorrgicos graves e de morte em pacientes com sepse e fatores de risco para sangramento que receberam alfadrotrecogina ativada. Esse estudo foi uma reviso retrospectiva de registros mdicos de 73 pacientes que receberam Xigris. Eventos hemorrgicos graves ocorreram em 7 de 20 pacientes (35%) que tiveram um fator de risco para sangramento contra apenas 2 dos 53 (3,8%) pacientes sem fatores de risco para sangramento. Mais pacientes com fatores de risco basais para sangramento morreram (13/20; 65%) comparados aos pacientes sem fatores de risco para sangramento (13/53; 24,5%). Os autores reconhecem que havia limitaes para este estudo, tais como o seu desenho retrospectivo e o pequeno tamanho da populao de pacientes, que limitavam a capacidade de tirar concluses definitivas a partir dos dados3. Em 01/11/2011 a empresa Eli Lilly do Brasil notificou Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) a suspenso temporria de fabricao do medicamento Xigris e, em 13/12/2011, solicitou o cancelamento do registro refererida Agncia. A alfadrotrecogina foi tema da 1 edio do BRATS, disponibilizado em 2006.1 - FDA. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Voluntary market withdrawal of Xigris [drotrecogin alfa (activated)] due to failure to show a survival benefit. Disponvel em: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm277143.htm. Acesso em: 20 dez 2011. 2 - Bula do medicamento XIGRIS. 3 - FDA. U.S. Food and Drug Administration. Early Communication about an Ongoing Safety Review Xigris (Drotrecogin alfa [activated]). Disponvel em: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm079519.htm. Acesso em: 20 dez 2011.

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Decreto n 7.646, de 21 de dezembro de 2011Em 28 de abril de 2011 foi publicada a Lei n 12.401, que dispe sobre a assistncia teraputica e a incorporao de tecnologias em sade no mbito do SUS. Esta lei um marco para o SUS, pois define os critrios e prazos para a incorporao de tecnologias no sistema pblico de sade. Define, ainda, que as atribuies pela incorporao, excluso ou alterao de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituio ou alterao de protocolo clnico ou de diretriz teraputica do Ministrio da Sade assessorado pela Comisso Nacional de Incorporao de Tecnologias CONITEC. Tendo em vista maior agilidade, transparncia e eficincia na anlise dos processos de avaliao das tecnologias, a nova legislao fixa o prazo de 180 dias prorrogveis por mais 90 dias para a anlise dos processos, bem como inclui a anlise baseada em evidncias, levando em considerao aspectos como eficcia, acurcia, efetividade e a segurana da tecnologia, alm de analisar tambm a avaliao econmica comparativa dos benefcios e dos custos em relao s tecnologias j existentes. A nova lei tambm estabelece a exigncia do registro prvio do produto na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) para a que este possa ser avaliado para a incorporao no SUS. Para regulamentar a composio e as atribuies da CONITEC foi publicado, em 21 de dezembro de 2011, o Decreto n 7.646. A estrutura de funcionamento da CONITEC composta por dois fruns: Plenrio e Secretaria-Executiva. O Plenrio o frum responsvel pela emisso de relatrios e pareceres conclusivos para assessorar o Ministrio da Sade na incorporao, excluso ou alterao das tecnologias, no mbito do SUS. composto por treze membros, um representante de cada Secretaria do Ministrio da Sade sendo o indicado pela Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos (SCTIE) o presidente do Plenrio e um representante de cada uma das seguintes instituies: ANVISA, ANS, Conselho Nacional de Sade, CONASS, CONASEMS e Conselho Federal de Medicina. Cabe Secretaria-Executiva que ser exercida por uma das unidades da SCTIE a gesto administrativa e a coordenao das atividades da CONITEC, bem como a emisso de relatrio final sobre a tecnologia. Todos os pareceres conclusivos emitidos pelo Plenrio sero submetidos consulta pblica pelo prazo de 20 dias, exceto em casos de urgncia da matria, que ser de 10 dias. As contribuies e sugestes da consulta pblica sero organizadas e inseridas ao relatrio final da CONITEC, que ser encaminhado ao Secretrio de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos para a tomada de deciso. O Secretrio da SCTIE pode, ainda, solicitar a realizao de audincia pblica antes da sua deciso.

ExpedienteCoordenao Mrcia de Oliveira Fernandes Redao vila Teixeira Vidal Everton Nunes da Silva Flvia Helena Cosmo Vieira da Silva Gabriela Vilela de Brito Giselle Pereira Calais Jeane Regina de Oliveira Machado Mrcia de Oliveira Fernandes Mariama Gaspar Falco Symone Oliveira Lima Colaboradores Hillegonda Maria Dutilh Novaes Carlos Jos Coelho de Andrade Ncleo Editorial Gabrielle Cunha Barbosa Cavalcanti e Cysne Troncoso Clarice Alegre Petramale Martha Regina de Oliveira Flvia Tavares Silva Elias Conselho Consultivo Afrnio Lineu Kritsky Alexandre Lemgruber Portugal dOliveira Andres Pichon-Riviere Carlos Jos Coelho de Andrade Cid Manso de Mello Vianna Cludia Garcia Serpa Osrio Gicomo Balbinotto Neto Hillegonda Maria Dutilh Novaes Lenita Wannmacher Luis Guilherme Costa Lyra Margareth Crisstomo Portela Marisa da Silva Santos Maria Eduarda Puga Otvio Berwanger Ronir Raggio Luiz Rosimary Terezinha de Almeida Sebastio Loureiro Suzana Alves Thais Queluz Projeto grfico e diagramao Assessoria de Divulgao e Comunicao Institucional da Anvisa

Envie sugestes de temas, crticas e questionamentos sobre o Brats para o e-mal: brats@anvisa.gov.brSecretaria de Cincia,Tecnologia e Insumos Estratgicos

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