Teorica galénica 2-4

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INTRODUÇÃO À

FARMÁCIA GALÉNICA

FARMÁCIA GALÉNICA Definições Fundamentais (Dec.-Lei nº. 176/2006)

Medicamento Toda a substância ou associação de substâncias apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenças em seres humanos ou dos seus sintomas ou que possa ser utilizada ou administrada no ser humano com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou, exercendo uma acção farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas.

Especialidade Farmacêutica Todo o medicamento preparado antecipadamente e introduzido no mercado com denominação e acondicionamento próprios.

Preparado Oficinal Qualquer medicamento preparado segundo as indicações compendiais de uma farmacopeia ou de um formulário oficial, numa farmácia de oficina ou em serviços farmacêuticos hospitalares, destinado a ser dispensado directamente aos doentes assistidos por essa farmácia ou serviço.

Fórmula Magistral Qualquer medicamento preparado numa farmácia de oficina ou serviço farmacêutico hospitalar, segundo uma receita médica e destinado a um doente determinado.

Definições Fundamentais

Especialidade Farmacêutica

Fórmula Magistral Preparado Oficinal

FP 9

RECEITA MÉDICA

Documento através do qual são prescritos, por um médico, por um médico dentista ou por um odontologista, ou ainda por um médico veterinário, um ou mais medicamentos determinados.

Constituição

1.  Nome do doente

2.  Fármacos utilizados e suas quantidades (geralmente precedido por Rx, R., Re ou Rpe)

3.  Forma(s) farmacêutica(s) pretendida(s)(seguido de F.S.A.; M)

4.   Indicações quanto à administração do medicamento

5.  Nome, identificação e assinatura do médico

DEFINIÇÕES FUNDAMENTAIS (Dec.-Lei nº. 176/2006)

Matéria-Prima Qualquer substância, activa ou não, e qualquer que seja a sua origem, empregue na produção de um medicamento, quer permaneça inalterável quer se modifique ou desapareça no decurso do processo.

Substância Activa Toda a matéria de origem humana, animal, vegetal ou química, à qual se atribui uma actividade apropriada para constituir um medicamento.

Excipiente Qualquer matéria-prima que, incluída nas formas farmacêuticas, se junte às substâncias activas ou suas associações para servir-lhes de veículo, possibilitar a sua preparação ou estabilidade, modificar as suas propriedades organolépticas ou determinar as propriedades físico-químicas do medicamento e a sua biodisponibilidade.

Nome do medicamento Designação do medicamento, a qual pode ser constituída por uma marca insusceptível de confusão com a denominação comum, pela denominação comum acompanhada de uma marca ou pelo nome do requerente ou do titular da autorização, contanto que não estabeleça qualquer equívoco com as propriedades terapêuticas e a natureza do medicamento.


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Denominação comum Designação comum internacional recomendada pela OMS para substâncias activas de medicamentos (DCI), de acordo com regras definidas e que não pode ser objecto de registo de marca ou de nome, ou na falta desta, a designação comum habitual ou nome genérico de uma substância activa de um medicamento, nos termos adaptados a Portugal ou definidos periodicamente pela autoridade nacional reguladora do sector do medicamento, o INFARMED.


Forma Farmacêutica Estado final que as substâncias activas apresentam depois de submetidas às operações farmacêuticas necessárias, a fim de facilitar a sua administração e obter o maior efeito terapêutico desejado.

Apresentação Dimensão da embalagem tendo em conta o número de unidades.

Medicamento experimental A forma farmacêutica de uma substância activa ou placebo, testada ou utilizada como referência num ensaio clínico, incluindo os medicamentos cuja introdução no mercado haja sido autorizada mas que sejam utilizados ou preparados, quanto à forma farmacêutica ou acondicionamento, de modo diverso da forma autorizada, ou sejam utilizados para uma indicação não autorizada ou destinados a obter mais informações sobre a forma autorizada.


Medicamento derivado do sangue ou do plasma humanos Medicamento preparado à base de componentes de sangue, nomeadamente a albumina, os concentrados de factores de coagulação e as imunoglobulinas de origem humana.

Medicamento imunológico Vacinas, toxinas e soros, incluindo, nomeadamente, qualquer produto administrado para produzir uma imunidade activa ou passiva específica, bem como qualquer produto destinado a diagnosticar, induzir ou reduzir uma hipersensibilidade específica na resposta imunológica a um agente alergeno.

Medicamento radiofarmacêutico Qualquer medicamento que, quando pronto para ser utilizado, contenha um ou vários radionuclidos ou isótopos radioactivos destinados a diagnóstico ou a utilização terapêutica.


Medicamento genérico Medicamento com a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas, a mesma forma farmacêutica e cuja bioequivalência com o medicamento de referência haja sido demonstrada por estudos de biodisponibilidade apropriados.

Medicamento de referência Medicamento que foi autorizado com base em documentação completa, incluindo resultados de ensaios farmacêuticos, pré-clínicos e clínicos. Medicamento à base de plantas Qualquer medicamento que tenha exclusivamente como substâncias activas uma ou mais substâncias derivadas de plantas, uma ou mais preparações à base de plantas ou uma ou mais substâncias derivadas de plantas em associação com uma ou mais preparações à base de plantas. Medicamento órfão Qualquer medicamento que, ao abrigo do Regulamento (CE) n.º 141/2000, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 16 de Dezembro de 1999, seja designado como tal.


DEFINIÇÕES FUNDAMENTAIS

Droga Matéria-prima de uso farmacêutico.

Fármaco Droga com acção farmacológica.

Remédio Qualquer meio utilizado com o fim de curar ou prevenir doenças.

Medicamento ?

Alimento ?

Veneno ?


0 6 12 18 Tempo (horas)

Con

cent

raçã

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a do

fárm

aco

Concentração mínima eficaz

Concentração mínima tóxica

τ

Dose

Dose terapêutica

Dose máxima

Dose média

Dose mínima

Dose tóxica

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Posologia Quantidade (dose) total de um medicamento, estimada de acordo com a idade e o peso do doente, que deve administrar-se de uma vez em doses parciais, para tratamento de uma doença.

Dosagem Teor de substância activa, expresso em quantidade por unidade de administração ou por unidade de volume ou de peso, segundo a sua apresentação.

CLASSIFICAÇÃO DE MEDICAMENTOS

CRITÉRIOS Segundo o número de substâncias activas

•  Simples

•  Compostos

Segundo o tipo de utilização

•  Uso interno

•  Uso externo

Segundo o modo de obtenção

•  Preparações Oficinais

•  Preparações Magistrais

•  Especialidades Farmacêuticas

Segundo o sistema terapêutico subjacente

•  alopáticos

•  homeopáticos


•  Relação forma farmacêutica - via de administração

•  Critérios fármaco-terapêuticos (Farmacoterapêutica e ATC)

•  Critérios galénicos (Prista et al.)

•  Classificação adoptada pela Ph Eur 7ª Ed. (via de administração)


Forma Farmacêutica / Via de Administração

CLASSIFICAÇÃO DE MEDICAMENTOS (substâncias activas)

Classificação ATC (Anatomical Therapeutic Chemical)

Os medicamentos são divididos em grupos segundo o órgão ou sistema a que se destinam e as suas propriedades químicas, farmacológicas e terapêuticas.

A classificação é feita em 5 níveis diferentes:

Exemplo:

Classificação completa da metformina

5th level, chemical substance

Metformin A10B A02

4th level, chemical subgroup

Biguanides A10B A

3rd level, pharmacological subgroup

Oral blood glucose lowering drugs

A10B

2nd level, therapeutic subgroup Drugs used in diabetes A10 1st level, anatomical main group Alimentary tract and metabolism A

Então, a classificação ATC dos medicamentos contendo metformina é:

A10B A02

http://www.whocc.no/

Classificação Farmacoterapêutica (Desp nº. 21844/04 - DR 2ª série)

1. Medicamentos anti-infecciosos

2. Sistema nervoso central

3. Aparelho cardiovascular

4. Sangue

5. Aparelho respiratório

6. Aparelho digestivo

7. Aparelho geniturinário

8. Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas

9. Aparelho locomotor

10. Medicação antialérgica

11. Nutrição

12. Correctivos da volémia e das alterações hidroelectrolíticas

13. Medicamentos usados em afecções cutâneas

14. Medicamentos usados em afecções otorrinilaringológicas

15. Medicamentos usados em afecções oculares

16. Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores

17. Medicamentos usados no tratamento de intoxicações

18. Vacinas e imunoglobulinas

19. Meios de diagnóstico

20. Material de penso, hemostáticos locais, gases medicinais e outros produtos


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1. MEDICAMENTOS ANTI-INFECCIOSOS

1.1. Antibacterianos

1.1.1. Penicilinas

1.1.1.1. Benzilpenicilinas e fenoximetilpenicilina

1.1.1.2. Aminopenicilinas

1.1.1.3. Isoxazolilpenicilinas

1.1.1.4. Penicilinas antipseudomonas

1.1.1.5. Amidinopenicilinas

1.1.2. Cefalosporinas

1.1.2.1. Cefalosporinas de 1.a geração




1.1.3. Monobactamos

1.1.4. Carbapenemes

1.1.5. Associações de penicilinas com inibidores das lactamases beta

1.1.6. Cloranfenicol e tetraciclinas 1.1.7. Aminoglicosídeos 1.1.8. Macrólidos 1.1.9. Sulfonamidas e suas associações 1.1.10. Quinolonas; 1.1.11. Outros antibacterianos 1.1.12. Antituberculosos 1.1.13. Antilepróticos 1.2. Antifúngicos 1.3. Antivíricos 1.3.1. Anti-retrovirais 1.3.1.1. Inibidores da protease 1.3.1.2. Análogos não nucleosídeos inibidores

da transcriptase inversa (reversa) 1.3.1.3. Análogos nucleosídeos inibidores da

transcriptase inversa (reversa) 1.3.2. Outros antivíricos 1.4. Antiparasitários 1.4.1. Anti-helmínticos 1.4.2. Antimaláricos 1.4.3. Outros antiparasitários

Classificação Farmacoterapêutica (Desp nº. 21844/04 – DR 2ª série)


Classificação Farmacoterapêutica (Desp nº. 21844/04 – DR 2ª série)



•  História da farmácia

•  Relação com as vias de administração

•  Relação com e efeito terapêutico

•  Estado físico

•  Operações unitárias aplicadas

Critérios Galénicos

Matérias-Primas

Formas Farmacêuticas ou Formas Galénicas

CLASSIFICAÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS

Classificação segundo o Estado Físico:

Formas Sólidas

pós; granulados, comprimidos, drageias, cápsulas.

Formas Líquidas

soluções; suspensões, emulsões, xaropes.

Formas Semi-sólidas

pomadas; supositórios.

Formas Estéreis

injectáveis; colírios, soluções de limpeza/desinfectantes.

OPERAÇÕES UNITÁRIAS Fenómeno Natureza das fases

envolvidas Operação Unitária

Transferência de massa Líquido-líquido Extracção líquido-líquido Separação por membrana líquida Cromatografia líquido-líquido Transferência através de uma membrana (diálise, osmose inversa, ultra-filtração)

Gás-líquido Absorção gasosa Adsorção gás-líquido Cromatografia gás-líquido

Líquido-sólido Adsorção Lixiviação Cromatografia sólido-líquido

Gás-sólido Adsorção Cromatografia gás-líquido

Transferência de calor Aquecimento Arrefecimento

Transferência de massa e calor

Líquido-sólido Precipitação Fusão de zona

Líquido-gás Destilação Secagem

Sólido-gás Sublimação

Transferência de quantidade de movimento

Filtração Centrifugação Agitação

OPERAÇÕES UNITÁRIAS

Classificação Farmacêutica

•  Operações Farmacêuticas de Uso Geral

Incaracterísticas (medições de volumes; pesagens, etc.)

•  Operações Farmacêuticas Própriamente Ditas

Conduzem à obtenção das formas farmacêuticas (pulverização, emulsificação, etc.)

• Operações Preliminares

• Operações Principais

• Operações Acessórias

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Critérios Galénicos (Prista et al.)

Formas agrupadas segundo as operações unitárias utilizadas na sua obtenção:

I Grupo – Formas farmacêuticas obtidas por divisão mecânica das substâncias medicinais:

1.   Espécies e formas complementares: Cigarros

2.   Pós e formas complementares: Granulados, Comprimidos, Drageias, Pílulas, Grânulos

3.  Polpas e formas complementares: Conservas e Electuários.

II Grupo – Formas farmacêuticas obtidas por extracção mecânica:

1.  Sucos



III Grupo – Formas farmacêuticas obtidas por dispersão mecânica:

1.   Emulsões 2.   Dispersões Coloidais e Suspensões 3.   Aerossoles 4.   Espumas medicamentosas

IV Grupo – Formas farmacêuticas obtidas por dispersão molecular:

1.   Soluções

V Grupo – Formas farmacêuticas obtidas por dissolução e evaporação:

1.   Extractos

VI Grupo – Formas farmacêuticas obtidas por destilação:

1.   Hidrolatos

2.   Alcoolatos



VII Grupo – Formas farmacêuticas obtidas por operações complexas ou múltiplas:

1.   Para aplicação na pele – Pomadas, Cremes, Pastas dérmicas, cerotos, unguentos, glicerados, Linimentos, Loções, sabões, Champôs, Emplastros, sinapismos, Sistemas transdérmicos e Preparações para uso auricular.

2.   Para aplicação nas mucosas – Colírios, Nasoformas, Supositórios, Óvulos, Velas, Lápis e Irrigações.

3.   Para uso parenteral – Soluções, Suspensões e Emulsões injectáveis


Classificação Ph Eur 7ª Ed./FP 9

Algumas formas são mencionadas separadamente

ex.

•  Comprimidos

•  Cápsulas

outras são agrupadas segundo a via de administração a que se destinam

ex.

•  Preparações líquidas para uso oral

•  Preparações para inalação

•  Preparações semi-sólidas para aplicação local


Classificação Ph Eur 7ª Ed./FP 9 (cont.)

MONOGRAFIAS DE FORMAS FARMACÊUTICAS

•  Bólus de libertação pulsátil

•  Cápsulas

•  Comprimidos

•  Espumas medicamentosas

•  Gomas para mascar medicamentosas

•  Granulados

•  Lápis

•  Pós para aplicação cutânea

•  Pós para uso oral

•  Pré-misturas para alimentos medicamentosos para uso veterinário

•  Preparações farmacêuticas pressurizadas

•  Preparações intramamárias para uso veterinário

•  Preparações líquidas para aplicação cutânea



MONOGRAFIAS DE FORMAS FARMACÊUTICAS

•  Preparações líquidas para uso oral

•  Preparações para inalação

•  Preparações para irrigação

•  Preparações auriculares

•  Preparações nasais

•  Preparações oftálmicas

•  Preparações rectais

•  Preparações vaginais

•  Preparações parentéricas

•  Preparações semi-sólidas para aplicação cutânea

•  Preparações veterinárias líquidas para aplicação cutânea

•  Sistemas transdérmicos

•  Tampões medicamentosos

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MONOGRAFIAS GERAIS •  Extractos •  Fármacos vegetais •  Fármacos vegetais para tisanas •  Óleos gordos vegetais •  Preparações de fármacos vegetais •  Preparações radiofarmacêuticas •  Produtos alergénicos •  Produtos com risco de transmissão de agentes de encefalopatias

espongiformes animais •  Produtos de fermentação •  Produtos obtidos pela tecnologia do ADN recombinante •  Soros para uso humano •  Soros para uso veterinário •  Substâncias para uso farmacêutico •  Tinturas •  Vacinas para uso humano •  Vacinas para uso veterinário


Classificação segundo o Sistema Terapêutico

• Medicamentos Alopáticos (Contraria contrariis curantur)

• Medicamentos Homeopáticos (Similia similibus curantur)

Samuel Hahneman (1755-1843)

Homeopatia


Medicamento (Dec.-Lei nº. 176/2006) Toda a substância ou associação de substâncias apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenças em seres humanos ou dos seus sintomas ou que possa ser utilizada ou administrada no ser humano com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou, exercendo uma acção farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas.

Medicamento homeopático (Dec.-Lei nº. 176/2006)

Medicamento obtido a partir de substâncias denominadas stocks ou matérias-primas homeopáticas, de acordo com um processo de fabrico descrito na Farmacopeia Europeia ou, na sua falta, em farmacopeia utilizada de modo oficial num Estado membro, e que pode conter vários princípios.


Medicamentos Homeopáticos

ü  Princípio da similitude (Similia similibus curantur)

ü  Princípio da totalidade

ü  Princípio da infinitesimalidade

ü Diluições sucessivas

ü Doses medicamentosas mínimas

ü Maior diluição ⇒ maior potência do medicamento

ü Dinamização

PREPARAÇÕES HOMEOPÁTICAS (FP VIII)

•  As preparações homeopáticas são obtidas a partir de substâncias, produtos ou preparações chamadas substâncias elementares, segundo um processo de fabrico homeopático.

• Uma preparação homeopática é geralmente designada pelo nome latino da substância elementar seguido pela indicação do grau de diluição.

Matérias-primas • Origem vegetal, química, mineral ou animal.

•  Isentas de agentes patogénicos.

•  Satisfazem às exigências das monografias da FP

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PREPARAÇÕES HOMEOPÁTICAS (FP 9)

Substâncias Elementares •  Compostos, produtos ou preparações utilizadas como ponto de

partida do fabrico das preparações homeopáticas.

ü  Tinturas mães

ü  Macerados glicerinados

Veículos •  Excipientes utilizados para preparar certas substâncias elementares

ou para realizar desconcentrações (ex. água purificada, álcool de graduação apropriada, glicerina ou lactose).

•  Satisfazem às exigências das monografias da FP.

PREPARAÇÕES HOMEOPÁTICAS (FP 9)

Desconcentração •  As diluições e triturações são obtidas a partir das substâncias

elementares por desconcentração por diluições e/ou dinamizações sucessivas para as preparações líquidas e por triturações apropriadas sucessivas para as preparações sólidas.

Ø 1 parte de substância elementar e 9 partes de veículo (D, DH, X),

Ø 1 parte de substância elementar e 99 partes de veículo (C, CH).

• O número de operações de desconcentração efectuadas define o grau de diluição (ex: D3, 3X, C3).

DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO MEDICAMENTO

Processo moroso e caro (≥10 anos e ≥ 800 milhões euros)

Identificação de substâncias activas com potencial terapêutico;

•  Síntese de novas moléculas;

•  Síntese de análogos de fármacos já existentes;

•  Desenho de moléculas para preencherem determinados papéis biológicos;

•  Re-investigação de fármacos tradicionais;

•  Biotecnologia.


10 000 MOLÉCULAS PLANO ACTIVIDADES

Explorativa Fase 0 Química Microbiologia Farmacologia

Fase 1 Pré-Clínica

Tec. Farmacêutica Farmacologia Toxicologia Bioquímica etc.

Fase 2

Fármaco-Clínica Formulação Farmacologia Farmacocinética Farmac. Clínica

F. 3 F. 4

Fármaco- Terapêutica

Produção piloto Normas de qualidade Exp. Clínica Registo

Comercialização Produção Industrial Informação Médica Farmacovigilância

7 a

10 a

nos

1 MEDICAMENTO

DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO MEDICAMENTO DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO MEDICAMENTO

I.   ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS

I.a. Estudos Farmacológicos

I.a.1. Estudos farmacodinâmicos

I.a.2. Estudos farmacocinéticos (ADME)

I.b. Estudos Toxicológicos

I.b.1. Toxicidade aguda (1 a 14 dias)

I.b.2. Toxicidade sub-aguda (15-90 dias)

I.b.3. Toxicidade crónica (> 1 ano)

I.b.4. Estudos específicos

I.4b.a. Reprodução (fertilidade/teratologia/desenvolvimento peri e pos-natal)

I.4b.b. Carcinogénese

I.4b.c. Mutagéne

I.4b.d. Outros (dependência, interacção com outros fármacos, etc.)

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II.   ESTUDOS CLÍNICOS

II.a. FASE I (avaliação da segurança)

II.b. FASE II (avaliação da eficácia em doentes)

II.c. FASE III (dados adicionais de segurança e eficácia em

doentes com a doença alvo)

II.d. FASE IV (após comercialização)


DESENVOLVIMENTO GALÉNICO

•  Desenvolvimento da fórmula

•  Selecção da forma galénica

•  Selecção dos excipientes e adjuvantes

•  Estudos de compatibilidade

•  Selecção do material de acondicionamento primário e secundário

•  Estudos preliminares de estabilidade

o  Transposição de escala

o  Validação do método de produção industrial

o  Desenvolvimento analítico

o  Estabelecimento dos métodos de controlo de qualidade

Etc....

•  Necessidade de estudos de desenvolvimento galénico para:

•  Justificação da escolha da fórmula e da forma galénica

•  Identificação dos aspectos ou pontos críticos que influem na reprodutibilidade e que por isso devem ser verificados por rotina

•  Os estudos de desenvolvimento galénico constituem a base da qualidade do medicamento

•  Os estudos de desenvolvimento galénico devem ser conduzidos na observância das BPF

NOÇÃO DE DESENVOLVIMENTO GALÉNICO

Controlo das matérias-primas Substância activa Outros ingredientes Material de acondicionamento

Composição Formulação Acondicionamento

Desenvolvimento Galénico

Fabrico e Controlo em Processo

Estabilidade Controlo do produto acabado


•  INGREDIENTES

•  FORMULAÇÃO

•  MATERIAL DE EMBALAGEM

•  PROCESSO DE FABRICO


ü  SUBSTÂNCIAS ACTIVAS

•  Compatibilidade (suportam os estudos de estabilidade)

⇒ Estudos especiais para os produtos de biotecnologia

•  Características Físico-químicas

⇒ Relação com a forma galénica e a via de administração.

⇒ Identificação de características cujo controlo é crucial e fornecimento dos respectivos métodos de controlo (ex. solubilidade, granulometria, etc)

⇒ Caracterização biológica adicional para produtos de biotecnologia (ex. imunogenicidade)

INGREDIENTES

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EXCIPIENTES

•  Função: Justificação da escolha de todos os componentes da fórmula, e respectiva quantidade.

•  Compatibilidade (suportam os estudos de estabilidade)

•  Novos sistemas ou substâncias (ex. libertação modificada) ⇒ segurança

INGREDIENTES

INGREDIENTES

INGREDIENTES

ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO

•  A pré-formulação trata da aplicação dos princípios biogalénicos às características físico-químicas dos fármacos com a finalidade de conceber uma forma farmacêutica optimizada.

•  Os estudos de pré-formulação iniciam-se quando a molécula recém descoberta demonstra ter acção farmacológica e prova ser interessante para uso terapêutico no Homem ou animais.

•  A caracterização da substância activa é um passo importante na fase de desenvolvimento de um medicamento.

PRÉ-FORMULAÇÃO

OBJECTIVOS

ü  Estabelecimento dos parâmetros físico-químicos de uma nova substância

ü  Determinação do seu perfil de solubilidade em função do pH

ü  Estabelecimento das principais características físicas

ü  Avaliação da compatibilidade da substância activa com os excipientes mais comuns

PRÉ-FORMULAÇÃO

Calendarização

1.  Síntese do fármaco e triagem farmacológica

2.  O fármaco é considerado interessante para ser estudado

3.  Síntese de quantidade suficiente para:

a.  Primeiros estudos de pré-formulação

b.  Montagem de metodologias analíticas

c.  Estudos preliminares de toxicidade

4.  Fase I (farmacologia pré-clínica), sendo já necessário haver formulações simples

5.  Fases II e III (ensaios clínicos): finalização da fórmula.

6.  Submissão do pedido de AIM

7.  Aprovação do pedido de AIM: início da produção industrial.

PRÉ-FORMULAÇÃO PRÉ-FORMULAÇÃO

–  Cristalinidade e polimorfismo –  Ponto de fusão –  Solubilidade –  Propriedades de escoamento –  Estabilidade –  Compatibilidade

Características Físico-químicas e Farmacocinéticas

–  Biodisponibilidade –  Via de administração –  Características biofarmacêuticas da formulação

Considerações Biofarmacêuticas

Propriedades farmacodinâmicas –  Finalidade terapêutica –  Toxicidade –  Reacções adversas –  Dose –  Características farmacocinéticas –  Frequência de administração

Características dos doentes a que destina o medicamento –  Adesão e comodidade do tratamento –  Custo do medicamento

Considerações Prévias

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PRÉ-FORMULAÇÃO

Condicionantes

ü  Inexistência de dados disponíveis (novas moléculas)

ü  Escassez de dados disponíveis (moléculas conhecidas)

ü  Avanço cauteloso devido a

Diferentes propriedades físico-químicas

Diferentes vias de síntese

Diferentes perfis de impurezas

PRÉ-FORMULAÇÃO

Parâmetros Físico-Químicos

1.  Descrição do estado físico

2.  Granulometria

3.  Cristalinidade e polimorfismo

4.  Ponto de fusão

5.  Solubilidade

6.  Propriedades de escoamento

7.  Estabilidade

8.  Compatibilidade

DESCRIÇÃO DO ESTADO FÍSICO

Implicações na escolha da forma farmacêutica

ü  Líquidos (ex. nitroglicerina; nitrato de amilo)

ü  Sólidos

PRÉ-FORMULAÇÃO

FP 9

PRÉ-FORMULAÇÃO

GRANULOMETRIA

ü  Velocidade de dissolução

ü  Reactividade química

ü  Propriedades de escoamento

ü  Homogeneidade de conteúdo

Métodos

Ø  Microscopia óptica

Ø  Tamisação

Ø  Sedimentação Ø  Electric sensing zone

Ø  Difracção de laser

Ø  Espectroscopia de correlação fotónica (PCS)

PRÉ-FORMULAÇÃO

POLIMORFISMO

Capacidade de um composto no estado sólido se apresentar em várias formas cristalinas diferentes enquanto que a sua composição química não varia. O estado sólido de uma molécula pode apresentar-se igualmente numa forma não cristalina designada pelo termo amorfa.

ü Excipientes (ex. lípidos sólidos)

ü Substâncias activas (ex. esteróides, barbitúricos, sulfonamidas)

↑ Estabilidade do polimorfo

↓ Solubilidade

↓ Velocidade de dissolução

↑ Ponto de fusão

Pseudopolimorfismo

PRÉ-FORMULAÇÃO

CRISTALINIDADE E POLIMORFISMO

Parâmetros a investigar

ü  Número de polimorfos

ü  Estabilidade das formas metastáveis

ü  Existência de polimorfos vítreos

ü  Possibilidade de estabilização das formas metastáveis

ü  Solubilidade de cada polimorfo

Pontos críticos em Desenvolvimento Galénico

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Técnicas •  difracção de raios-X dos pós, •  difracção de raios-X de um só cristal, •  análise térmica (calorimetria diferencial, termogravimetria,

termomicroscopia), •  microcalorimetria, •  análise de absorção da água, •  microscopias óptica e electrónica, •  ressonância magnética nuclear no estado sólido, •  espectrofotometria de absorção no infravermelho, •  espectrometria de Raman, •  determinação da solubilidade e da velocidade intrínseca de

dissolução, •  determinação da massa volúmica.

Estas técnicas são muitas vezes complementares e é indispensável utilizar várias.

ESTUDO DO POLIMORFISMO PRÉ-FORMULAÇÃO

SOLUBILIDADE

“uma substância activa ou tem solubilidade ≥1% (10 mg/ml) no intervalo de pH de 1-7 a 37ºC, terá certamente problemas de absorção.”

“Há que preparar sais solúveis para as substâncias com solubilidade <1mg/ml, principalmente se a forma galénica pretendida for cápsulas ou comprimidos”

Kaplan, S.A. (1972). Drug Metab. Rev. 1: 15-32.

PRÉ-FORMULAÇÃO

SOLUBILIDADE

Importância

ü Absorção/biodisponibilidade

ü Desenvolvimento analítico

Determinação

•  Fármaco suficientemente puro

•  4 - 5ºC → assegurar estabilidade das soluções

•  37ºC → suportar avaliações biofarmacêuticas

PRÉ-FORMULAÇÃO

SOLUBILIDADE

Os ensaios de solubilidade devem incluir o conhecimento de:

ü  pKa

ü  Influencia da temperatura (solubilidade e velocidade de dissolução)

ü  Perfil de solubilidade em função do pH

ü  Coeficiente de partilha

ü  Mecanismo de solubilização

ü  Velocidade de dissolução

PRÉ-FORMULAÇÃO

PROPRIEDADES DE ESCOAMENTO

Substâncias de escoamento livre

Processo de Formulação

Substâncias coesivas

Densidade aparente

Ângulo de repouso

Compressibilidade

FORMA GALÉNICA

TECNOLOGIA INDUSTRIAL

TOXICOLOGIA

FARMACOLOGIA

FARMACOEPIDEMIOLOGIA FARMACOECONOMIA

MARKETING

SAÚDE PÚBLICA FARMÁCIA GALÉNICA

BIOFARMÁCIA

FORMA GALÉNICA

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FORMA GALÉNICA Critérios de Escolha

§  CRITÉRIOS FARMACOTERAPÊUTICOS

§  CRITÉRIOS FARMACOTOXICOLÓGICOS

§  CRITÉRIOS GALÉNICOS (OU FARMACÊUTICOS)

§  CRITÉRIOS ECONÓMICOS

FORMA GALÉNICA

ESTABILIDADE

Cumprimento integral dos requisitos de qualidade, conforme definido nas especificações do produto, até ao termo do prazo de validade atribuído pelo fabricante (e sancionado pelas autoridades competentes).

Todo o produtor de especialidades farmacêuticas deverá desenvolver um programa de estabilidade escrito e concebido de modo a determinar as características de estabilidade dos produtos comercializados.

NOÇÃO DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS

Prazo de Validade Período de tempo durante o qual a qualidade do medicamento correctamente armazenado está assegurada. É estabelecido pelos testes de estabilidade. Prazo de Utilização Período de tempo durante o qual o medicamento pode ser utilizado após abertura ou reconstituição do produto. Período de Re-análise (ou Reteste) Período de tempo durante o qual se prevê que uma substância activa se mantenha se acordo com as especificações aprovadas, podendo ser utilizada no fabrico do produto acabado desde que tenha sido correctamente armazenada. Ensaios de Estabilidade Base para, entre outros, a selecção dos materiais de acondicionamento e o estabelecimento do prazo de validade, do prazo de utilização e das instruções de armazenagem.

TERMINOLOGIA

MANIFESTAÇÕES DE INSTABILIDADE

Alteração do aspecto Alteração das prop. organolépticas

Diminuição da actividade Alteração da uniformidade da dose

Alteração da biodisponibilidade Formação de produtos tóxicos

Degradação Física Degradação Química

Degradação Microbiológica

Influência do material de embalagem

ESTABILIDADE DO PRODUTO ACABADO

Influência do pH, luz, humidade, solvente,

solubilidade,excipientes

INSTABILIDADE QUÍMICA


•  Aspecto

•  Diminuição da actividade

•  Formação de produtos tóxicos •  Diminuição da biodisponibilidade

Vias de Degradação Química

•  Solvólise (hidrólise) - (ex. ácido acetilsalicílico, penicilinas) •  Oxidação - (ex. vitaminas A, C e E)

•  Fotólise - (ex. esteróides, vitaminas, pindolol)

•  Desidratação (e perda de água de cristalização) - (ex. tetraciclinas)

•  Racemização - (ex. pilocarpina)

•  Incompatibilidades diversas

INSTABILIDADE FÍSICA


•  Aspecto

•  Alteração da dose

•  Alteração da biodisponibilidade

•  Polimorfismo - (ex. triglicéridos)

•  Adsorção - (ex. nitroglicerina, diazepan, insulina)

•  Instabilidade de sistemas heterogéneos - (ex. emulsões, suspensões) •  “Envelhecimento” - (ex. alterações em parâmetros farmacotécnicos)

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ESTUDOS DE ESTABILIDADE Objectivo

Fornecer prova de como a estabilidade do medicamento varia com o tempo, sob influência de factores tais como a luz, a temperatura, a humidade e de como ele deverá ser armazenado, re-analisado periodicamente, assim como do estabelecimento de prazos de validade.

Referências   Requisitos das BPF   Legislação Europeia   Normas ICH   Farmacopeias (Ph.Eur; FP)   Bibliografia científica diversa


Estudos em Tempo Real Permitem definir o prazo de validade e as condições de armazenagem descritas no rótulo/folheto informativo. Avaliam as propriedades do produto armazenado sob condições normais de temperatura e humidade para a zona climática pretendida. Estudos Acelerados sob Várias Condições Fornecem informação útil e adicional, quando os estudos em tempo real são limitados ou incipientes, ou seja:

  Suportam o prazo de validade inicialmente proposto, complementando os estudos em tempo real.

  Produzem informação útil nas primeiras fases de desenvolvimento galénico.

  Demonstram os efeitos de condições de armazenagem adversas.

  Contribuem para o estabelecimento das condições de armazenagem ideais.

  Suportam alterações ao prazo de validade inicialmente proposto.

  Suportam eventuais alterações da formulação, dos materiais de embalagem ou do método de produção.

ESTUDOS DE ESTABILIDADE

NOÇÃO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO (AIM)

O CONCEITO DE AUTORIDADE REGULAMENTAR

PROTECÇÃO DA SAÚDE PÚBLICA

MEDICAMENTO

QUALIDADE

EFICÁCIA SEGURANÇA

ü Medicamentos e Produtos de Saúde

ü O Medicamento:

ü segurança (pré-clínica e clínica) ü qualidade (formulação, GMP, controlo, estabilidade) ü eficácia (ensaios clínicos validados)

NOÇÃO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO (AIM)

Ministério da Saúde → INFARMED → CAM Comissão de Avaliação de Medicamentos Órgão consultivo em matérias que dizem respeito à concessão de AIM de medicamentos e é constituída por peritos em diversas áreas técnico-científicas. Compete à CAM ü Emitir pareceres sobre risco/benefício e qualidade dos medicamentos ü Emitir pareceres sobre suspensões, revogações e alterações de AIM ü Emitir pareceres sobre todas as questões julgadas pertinentes pelo INFARMED


CAM (Comissão de Avaliação de Medicamentos) Composição Cerca de 40 membros: ü 1 Presidente e 2 Vice-Presidentes (1 médico e 1 farmacêutico) ü Peritos farmacêuticos e médicos de diversas áreas:

ü Tecnologia Farmacêutica ü Farmacocinética ü Farmacotoxicologia ü Clínica ü Biotecnologia ü Radiofarmácia


CAM (Comissão de Avaliação de Medicamentos) Sub-Comissões As áreas de trabalho das sub-comissões correspondem aproximadamente às várias partes dos processos de registo.

ü Sub-comissão de Qualidade (ScQ) ü Sub-comissão de Qualidade (ScE) ü Sub-comissão de Biotecnologia (ScB) ü Sub-comissão de Biodisponibilidade e Bioequivalência (ScBD/BE)

Grupos de trabalho Para o tratamento de assuntos específicos.

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ICH - International Conference on Harmonisation ICH

International Conference on Harmonisation

Ø  6 membros: CE, FDA, MHW, EFPIA, PhARMA, JPMA.

Ø  As relações comerciais entre estes 3 grandes blocos funcionam como pano de fundo deste exercício.

Ø  Vários países e organizações internacionais com o estatuto de observadores (Austrália, Nova Zelândia, Noruega, Islândia, Suíça, Canadá, ASEAN, APEC, etc.)



TIPOS DE PROCEDIMENTO §  Nacional §  Reconhecimento Mútuo §  Descentralizado §  Centralizado

DOCUMENTAÇÃO •  Qualidade (desenvolvimento e produção)

•  Não Clínica (fármaco-toxicologia)

•  Clínica (médica)

Teorica galénica 2-4

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