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Fascículo 3

O Tratamento daEpilepsia na Mulhercom Valproato/Divalproato e outros Fármacos Antiepilépticos

Drª Elza Márcia Targas YacubianCRM/SP 27653

Professora Livre Docente em Neurologia,Departamento de Neurologia e NeurocirurgiaUniversidade Federal de São Paulo

Atualização no Tratamento das Crises Epilépticas e das Epilepsias

Yacubian, E.M.T. | 3

O Tratamento da Epilepsiana Mulher com Valproato/Divalproatoe outros Fármacos Antiepilépticos

Atualização no Tratamento das Crises Epilépticas e das Epilepsias

Elza Márcia Targas YacubianProfessora Livre Docente em Neurologia, Departamento de Neurologia e NeurocirurgiaUniversidade Federal de Sâo Paulo

Evidências da Eficácia dE valproato Em EpilEpsia

Após 52 anos da sua descoberta como fármaco antiepiléptico (FAE)1, valproato (VPA) é considerado o medica-mento mais apropriado como tratamento inicial para as oito epilepsias generalizadas idiopáticas (genéticas)2.

VPA é ainda considerado FAE de primeira escolha em outras espilepsias “generalizadas” como na Síndrome de Jeavons (epilepsia com mioclonias palpebrais e ausências), nas epilepsias mioclônicas pro-gressivas, na Síndrome de Lennox-Gastaut e, associado a clobazam e estiripentol, na Síndrome de Dravet além de síndromes consideradas “focais” como na epilepsia com pontas centro-temporais com evolução atípica e na encefalopatia epiléptica com ponta-onda contínua durante o sono lento3.

Epilepsia mioclônica em lactentes

Epilepsia com crises mioclono-atônicas

Epilepsia ausência

da infância

Epilepsia com ausên-cias mioclônicas

Crises febris plus

Epilepsia ausência juvenil

Epilepsia mioclônica juvenil

Epilepsia apenas com crises tônico-clônicas

generalizadas

Anos

Figura 1. Idades de ocorrência e expressão máxima das oito epilepsias generalizadas idiopáticas reconhecidas pela ILAE2. Enquanto cinco são epilepsias da infância, três síndromes têm início na puberdade.

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Em 2013, um estudo realizado pela Subcomissão de Guias de Tratamento da International League Against Epilepsia (ILAE)4, sobre a eficácia e efetividade dos FAEs como monoterapia inicial para o tratamento das crises e síndromes epilépticas, mostrou que atualmente, apenas a Epilepsia Ausência da Infância tem evidência classe I (efetividade comprovada em estudo prospectivo alea-torizado controlado com placebo) da eficácia de VPA e etosuximida para crises de ausência5.

Para tratamento das crises das epilepsias generali-zadas idiopáticas o número de FAEs é limitado e se res-tringe a etosuximida, a qual tem eficácia específica em crises de ausência; VPA; lamotrigina; topiramato; leveti-racetam e zonisamida como FAEs de espectro amplo e eficácia nos três tipos de crises que caracterizam estas síndromes (ausências, mioclonias e crises tônico-clôni-cas generalizadas). No entanto, sabe-se que lamotrigina agrava crises mioclônicas em 5 a 14% dos pacientes com estas síndromes epilépticas6. Benzodiazepínicos são usados como fármacos adjuntivos, principalmente pelo desenvolvimento de tolerância com o uso crônico.

Gradualmente, os efeitos adversos dos FAEs de nova geração passaram a ser reconhecidos7. Alguns destes efeitos são melhor tolerados do que outros. A compara-ção direta de FAEs de nova geração com os fármacos tradicionais é bastante desafiadora, mas necessária.

Dentro deste cenário, um estudo aleatorizado e controlado, mas não cego, o SANAD - Standard And New Antiepileptic Drugs, e foi conduzido no Reino Unido ao longo de seis anos em pacientes com epi-lepsia recém diagnosticada (Marson et al., 2007).

Nele foram comparados três FAEs (valproato, lamo-trigina, topiramato) em 716 pacientes com epilepsia ge-neralizada ou indeterminada8. A randomização ocorreu de janeiro de 1999 a agosto de 2004 e o acompanha-mento até janeiro de 2006. Portanto, alguns pacientes apresentaram até seis anos de seguimento.

O SANAD abordou comparativamente o con-trole das crises epilépticas (eficácia); a eficácia as-sociada a tolerabilidade (efetividade); o impacto da terapêutica na qualidade de vida e o custo.

O tempo de permanência com o FAE, mensurando a eficácia e a tolerabilidade, foi comparado entre três grupos de pacientes com epilepsia generalizada e in-determinada randomizados quanto ao FAE. O grupo de pacientes que permaneceu mais tempo com o mesmo FAE foi o que recebeu VPA em monoterapia. A eficácia do VPA foi superior a do topiramato e a da lamotrigina e, possivelmente, a maior causa para a manutenção

do tratamento. Considerando-se, ainda, o controle das crises epilépticas – eficácia – a lamotrigina foi o FAE que mais levou à descontinuidade devido ao controle inadequado das crises epilépticas8. Este resultado se manteve quando se considerou somente os pacientes que apresentavam somente epilepsia generalizada, sem a inclusão dos pacientes com epilepsia de difícil classifi-cação para os clínicos (epilepsias indeterminadas).

Tabela 1. Resultado da comparação da eficácia de valproato, topiramato e lamotrigina em crises generalizadas e indeterminadas8.

1o. ano 2o. ano 6o. ano

valproato

% crises controladas 90% 87% 84%

topiramato

Diferença % -6 -5 -9

lamotrigina

Diferença % -7 -10 -15

Uma das lacunas do estudo SANAD foi a ausência de novos FAEs atualmente utilizados e indicados pelos clínicos ingleses e europeus para o tratamento das epi-lepsias generalizadas, como o levetiracetam. Esta lacu-na foi parcialmente preenchida em 2013 pelo estudo KOMET - “Keppra versus Older Monotherapy in Epilepsy Trial”9. Este ensaio clínico se assemelhou ao SANAD em termos de desenho e objetivos e foi realizado para comparar a efetividade de levetiracetam com a de FAEs tradicionais em epilepsia recém diagnosticada. Neste estudo, realizado em 269 centros europeus e australia-nos, pacientes acima de 16 anos de idade com epilepsia recém diagnosticada para quem o clínico considerava VPA-ER como primeira opção terapêutica receberam aleatoriamente VPA-ER ou levetiracetam. O tempo para ocorrência da primeira crise foi significativamente mais longo para VPA-ER, 1,19 (0,93 a 1,54). As por-centagens de controle das crises em 12 meses desde a randomização foram de 64,5% para VPA-ER versus 58,7% para levetiracetam. Efeitos adversos ocorreram em proporções similares: 62,0% VPA-ER versus 66,1% levetiracetam. Em conclusão, a monoterapia com leve-tiracetam não foi superior à VPA-ER para o desfecho global, como tempo para retirada do tratamento em pa-cientes com crises generalizadas recém diagnosticadas.

Embora VPA seja considerado o FAE mais efi-caz no tratamento das epilepsias generalizadas e não classificadas, ao longo das últimas décadas

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recomendou-se cautela no seu uso para mulheres jovens em idade fértil em decorrência da publicação de dados advindos de bancos de gestação.

os Bancos dE GEstação

E a tEratoGEnicidadE

dos fármacos antiEpilépticos

Tradicionalmente, informações sobre malformações fe-tais eram advindas de relatos de casos e comunicações espontâneas aos laboratórios e agências reguladoras. Há cerca de 15 anos foram estabelecidos bancos de gestação de mulheres com epilepsia, o que permitiu estudos prospectivos observacionais de milhares de gestações com o uso de FAEs10. A taxa geral de malfor-mações congênitas maiores em filhos de mães tratadas de epilepsia é de 6,1% comparativamente a 2,8% em crianças de mães com epilepsia não tratadas e 2,2% na prole de mães sem epilepsia10. A Tabela 2 resume os resultados destes bancos de gestação.

Outros estudos, avaliando prospectivamente crianças expostas a VPA na vida intrauterina, repor-taram menor quociente de inteligência e de funções cognitivas verbais11. Haveria ainda maior risco de transtornos do espectro autista (4,15%) e autismo infantil (2,95%) entre 432 crianças expostas a VPA in utero na Dinamarca comparativamente 2,44% para transtornos do espectro autista e 1,02% para autismo infantil entre 6152 crianças não expostas a VPA12.

Tabela 2. Frequências (%) de malformações congênitas maiores (malformados/expostos) para diferentes monoterapias com FAEs.

Fonte valproato carbama-zepina

lamotri-gina

fenobar-bital

fenitoína levetira-cetam

oxcarba-zepina

topira-mato

EURAP 9,7%(98/1010)

5,6%(79/1402)

2,9%(37/1280)

7,4%(16/217)

5,8%(6/103)

1,6%(2/126)

3,3%(6/184)

6,8%(5/73)

NAAPR 9,3%(30/323)

3,0%(31/1033)

1,9%(31/1562)

5,5%(11/199)

2,9%(12/416)

2,4%(11/450)

2,2%(4/182)

4,2%(15/359)

UKIre 6,7%(82/1220)

2,6%(43/1657)

2,3%(49/2098) NA 3,7%

(3/82)0,7%

(2/304) NA 4,3%(3/70)

NMBR 6,3%(21/333)

2,9%(20/685)

3,4%(28/833)

7,4%(2/27) NA 1,7%

(2/118)1,8%(1/57)

4,2%(2/48)

SMBR 4,7%(29-619)

2,7%(38/1430)

2,9%(32/1100) NA 6,7%

(8/119) (0/61) 3,7%(1/27)

7,7%(4/52)

Dados de registros prospectivos diferentes. EURAP: International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry; NAAPR: North American Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry; UKIre: UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register; NMBR: Norwegian Medical Birth Register; SMBR: Swedish Medical Birth Register. Retirada de Tomson et al.3.

a polêmica - as autoridadEs rEGulatórias opinam soBrE a QuEstão

VPA é usado nos países da União Européia desde a dé-cada de 1960 para tratar epilepsia e transtorno bipolar e, em alguns destes países, também como tratamento profilático de migrânea. No dia 10 de outubro de 2014 o Comitê de Farmacovigilância e Avaliação de Risco (PRAC - Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee) da European Medicines Agency (EMA), ór-gão regulatório de saúde europeu, publicou um docu-mento visando o fortalecimento das restrições ao uso de VPA em meninas e mulheres, pelo risco de malfor-mações e problemas no desenvolvimento em crianças expostas a VPA na vida intrauterina12. Este documento contém as informações listadas abaixo:

1 VPA não deve ser usado no tratamento da epilepsia, prevenção de migrânea e do transtorno bipolar em meninas e em mulheres que estão grávidas ou que possam engravidar, a menos que outros medicamen-tos tenham se mostrado ineficazes ou não tolerados;

2 A prescrição de VPA a mulheres deve ser neces-sariamente acompanhada de contracepção efetiva;

3 O risco de malformações fetais (como defeitos do tubo neural e fenda palatina) em crianças expostas a VPA na vida intrauterina é de aproximadamente 11% compara-tivamente a 2 a 3% para crianças na população geral;

4 Estas recomendações são baseadas em resultados de estudos recentes que mostraram que há riscos de proble-mas no desenvolvimento (retardo na aquisição da marcha

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e fala, problemas de memória, dificuldades na linguagem e retardo intelectual) em até 30 a 40% em crianças pré--escolares expostas a VPA durante a gestação;

5 Estas crianças apresentam ainda risco aumenta-do para transtornos do espectro autístico e autismo infantil, cerca de três e cinco vezes maiores, res-pectivamente, do que na população geral;

6 Estas meninas e mulheres devem ter acompa-nhamento médico regular, inclusive na puberdade e por ocasião da gestação;

7 Mulheres não devem interromper o uso do VPA antes de consultar um médico;

8 Médicos que prescrevem VPA a mulheres devem fornecer-lhes informações completas em materiais educativos e ter certeza que compreenderam os ris-cos e serão capazes de suportar sua decisão.

a polêmica - a ILAEEntra na discussão

Este documento do PRAC mereceu considerações, da International League Against Epilepsy (ILAE), a associação internacional que reúne o maior número de profissionais interessados em epilepsia, no dia 16 de novembro de 2014 nas quais externou as preocupações com o teor de algumas das informa-ções nele contidas14. Estas incluem:

1 Há concordância quanto a necessidade de que todas as informações sobre os riscos do uso de VPA sejam transmitidas às mulheres;

2 Cada decisão terapêutica deve se basear na análi-se cuidadosa dos riscos e benefícios das alternativas disponíveis para determinado tratamento;

3 Não devem ser considerados apenas os riscos de malformações fetais, mas também aqueles decorrentes de ineficácia do tratamento, não só para mulheres em idade fértil como também para todas as pessoas com epilepsia; epilepsia é uma condição grave na qual cri-ses não controladas podem causar lesões e até mesmo morte prematura. Assim, no Reino Unido foi verificado um aumento de 10 vezes na mortalidade materna em mulheres com epilepsia comparativamente a mulheres sem epilepsia15. A maioria destas mortes é decorrente de Morte Súbita e Inexplicada em Epilepsia (SUDEP- Su-dden Unexpected Death in Epilepsy), o que demonstra a importância do controle completo das crises epilépticas;

4 Enquanto para epilepsias focais há várias alternativas terapêuticas com potencial teratogênico menor do que

VPA16, para mulheres com epilepsias generalizadas idio-páticas, as quais compreendem cerca de 25% de todas as epilepsias, as opções terapêuticas são mais limitadas;

5 O estudo SANAD mostrou que VPA é significativamen-te melhor no controle de crises na epilepsia generalizada idiopática do que os dois outros fármacos alternativos com os quais foi comparado, lamotrigina e topiramato8;

6 Observações nos bancos de gestações também su-gerem que as crises são melhor controladas durante a gestação com VPA do que com lamotrigina17;

7 Há dados insuficientes com relação à eficácia do levetiracetam em epilepsias generalizadas idiopá-ticas e este FAE não foi ainda aprovado pelo EMA como monoterapia inicial dos tipos de crises asso-ciados às este grupo de epilepsias.

a ILAE QuEstiona o PRAC

Os autores da resposta da ILAE ao documento do PRAC questionam algumas afirmativas nele contidas, como:

1 “Valproato não deve ser usado em meninas e mu-lheres grávidas ou que desejam engravidar”. ILAE: Várias mulheres jovens com epilepsia serão tratadas por apenas alguns anos e seu tratamento será re-tirado antes de atingirem a idade fértil. Deveríamos negar a administração de VPA como FAE de 1ª. linha mesmo que seja a escolha mais apropriada para o tratamento destas adolescentes?

2 Como interpretar a afirmação “a menos que outros tratamentos tenham se mostrado ineficazes ou não tolerados” ? ILAE: Quantos e quais outros tratamen-tos devem ser instituídos antes da decisão de instituir VPA? Ou a experiência da ineficácia de tratamentos alternativos em outras mulheres com o mesmo tipo de crise poderia ser considerada suficiente?

3 Deve-se trocar por tratamentos menos eficazes o tratamento de mulheres que tiveram suas crises controladas com VPA por desejarem engravidar? Isto deveria ser feito independentemente da dose de VPA utilizada? O estudo EURAP mostrou que o risco de malformações16 bem como os efeitos ad-versos cognitivos11 são dependentes da dose e VPA em doses diárias abaixo de 700 mg proporciona-ram resultados em termos de malformações simila-res aos das outras alternativas terapêuticas16. Dada a disparidade dos resultados de diferentes bancos de gestação quanto às doses, atualmente é impos-sível definir as doses seguras tanto do VPA como as dos outros FAEs alternativos;

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4 É difícil interpretar “problemas no desenvolvimento em até 30 a 40% em crianças pré-escolares expostas a VPA durante a gestação”. ILAE: Até o presente mo-mento, o melhor estudo prospectivo do desenvolvimento cognitivo em crianças expostas a VPA mostrou resulta-dos de QI em crianças expostas a baixas doses de VPA comparável ao das expostas a outros FAEs11.

a orGanização mundial dE saúdE acEita as rEcomEndaçõEs do PRAC

No dia 21 de novembro de 2014 a Organização Mundial de Saúde exige a inclusão do seguinte tex-to nas bulas de diferentes formulações de VPA16:

“VPA não deve ser utilizado em meninas, em adolescentes, em mulheres em idade fértil e grávidas a menos que os tratamentos alternativos tenham se mostrado ineficazes ou não tenham sido tolerados”.

uma força-tarEfa da comissão Européia da ILAE Entra Em ação

E suGErE dEz princípios para uso dE VPA Em mulhErEs3

1 Quando possível, VPA deve ser evitado em mulhe-res em idade fértil;

2 A escolha do tratamento em mulheres férteis deve ser baseada em uma decisão compartilhada entre o médico e a paciente ou seus representantes. As discussões de-vem incluir a avaliação cuidadosa dos riscos-benefícios das opções terapêuticas para as crises epilépticas e a epilepsia de cada paciente de forma individualizada;

3 Para os tipos de crises (ou epilepsias) nas quais VPA é o tratamento mais efetivo, os riscos e benefícios do VPA e outros tratamentos alternativos devem ser discutidos;

4 VPA não deve ser prescrito como tratamento de primeira linha para crises e epilepsias focais;

5 VPA pode ser oferecido para tratamento das sín-dromes epilépticas nas quais é o tratamento mais efetivo, incluindo as síndromes de epilepsias gene-ralizadas idiopáticas associadas a crises tônico-clô-nicas generalizadas;

6 Quando usado em mulheres em idade fértil, VPA deve ser prescrito na dose efetiva mais baixa pos-sível, ou seja, quando possível não excedendo 500-600 mg/dia, embora doses mais elevadas possam se fazer necessárias para o controle das crises;

7 VPA pode ser oferecido como tratamento de pri-meira-linha em situações nas quais o risco de gra-videz é baixo (como em mulheres com deficiência intelectual ou física importantes);

8 As mulheres que não planejam gestação e pre-cisam ou desejam continuar o tratamento com VPA devem usar métodos contraceptivos efetivos;

9 Não trocar VPA por outro FAE quando a mulher descobre estar grávida em uso de VPA;

10 Mulheres devem ser informadas sobre as possi-bilidades e limitações dos métodos diagnósticos pré natais que podem detectar malformações maiores mas não permitem a identificação de crianças com alterações no desenvolvimento neurológico.

considEraçõEs finais

Em conclusão, meninas e mulheres com epilepsia ne-cessitam ter fácil acesso a tratamento efetivo para suas epilepsias da mesma forma que meninos e homens. As recomendações do PRAC forçarão meninas e mulheres com epilepsias generalizadas idiopáticas a tentar trata-mentos que podem ser menos efetivos e expor as mes-mas aos riscos associados à ocorrência de crises epilép-ticas não controladas. Para algumas meninas e mulheres com epilepsia VPA deve ser encarado como tratamento de primeira linha e não como último recurso terapêutico.

rEfErências

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