FARMACOLOGIA DA DOR:OPIÓIDES

Lyvia Gomes

OPIÓIDES

• Opiáceo: qualquer agente derivado do ópio

• Opióide: toda substância endógena ou exógena, natural ou sintética que se liga aos receptores opióides

OPIÓIDES

A afinidade (atração do opióide pelo receptor) e eficácia (capacidade de provocar efeito ao se ligar com receptores) variam nos

diferentes opióides.

OPIÓIDES

• Três famílias de opióides endógenos

1 – Encefalinas

2 – Endorfinas

3 - Dinorfina

Os opióides endógenos participam dos mecanismos de modulação da dor

OPIÓIDES

• O quê fazem os opióides“não endógenos”?

Ocupam os mesmos sítios destinados aos peptídeos endógenos que produzem analgesia

Administramos fármacos que apresentam uma estrutura próxima a desses ligantes para obtermos alívio da dor

OPIÓIDES

• Morfina: opióide natural (protótipo)

• Semi-sintéticos: oriundos da modificação na estrutura molecular da morfina

• Sintéticos: são formulados pela redução progressiva no número de anéis fundidos

Classificação dos opióides

• Potência: - Fracos → codeína,tramadol, propoxifeno - Fortes → morfina,metadona,oxicodona

• Farmacocinética:- Curta duração: codeína, morfina, oxicodona,

fentanila, remifentanila- Duração longa: metadona

Classificação dos opióides

• Quanto a ligação ao receptor: A - Agonistas → efeito farmacológico

Codeína,morfina,fentanil,sufentanil,alfentanil,remifentanil,oxicodona,metadona,meperidina

B - Agonistas parciais → produzem menos que a resposta máxima, com atividade intrínseca baixa

Buprenorfina

Classificação dos opióides

• C – Antagonistas → ligação sem efeito farmacológico

Naloxona

• D - Agonista-antagonista → ação antagonista em receptores mu e agonista em kappa e sigma

Nalbufina

Classificação dos opióides

• Solubilidade

Hidrossolúvel: morfina

Lipossolúvel: fentanil

• Afinidade

mu ( µ )

delta (δ)

kappa (κ)

Farmacocinética dos opióides

Fatores que determinam velocidade e extensão de acesso aos receptores

- Lipossolubilidade

- Peso molecular

- Ligação a proteínas

- Grau de ionização

Farmacocinética dos opióides

• Morfina – ↓lipossolubilidade passagem lenta pelas membranas → início de ação lento comparado aos outros agonistas

• pH fisiológico – 23-36% morfina ligada proteínas

(principalmente albumina)

• Outros agonistas opióides ligam-se a glicoproteína ácida-alfa em taxas acima de 80%

Farmacodinâmica dos opióides

Sistema Nervoso Central

• Efeitos excitatórios: miose, náusea e vômito

• Ação depressora: analgesia, alteração do padrão respiratório e da consciência

Miose: ligação em recep.µ e κ,no núcleo Edinger-Westphal e em segmentos autonômicos do nervo oculomotor

Idoso é mais sensível ao efeito depressor dos opióides

Receptores opióides

Localização:

- Em todo SNC ( encéfalo e medula espinhal)

- Sistema Nervoso Periférico

- Maior concentração em algumas áreas associadas com a transmissão da dor

Substância cinzenta periaquedutal

Núcleo magno da rafe

Tálamo medial

Receptores opióides

Efeitos dos agonistas opióides

Mecanismo de ação dos opióides

1 - Redução da liberação de neurotransmissores de fibras aferentes C

2 - Inibição de neurônios pós-sinápticos que transmitem informações da medula espinhal para o encéfalo

3 - Alterações das vias descendentes envolvendo noradrenalina e serotonina

4 - Ligação entre emoção e dor

Mecanismo de ação dos opióides

Mecanismo de ação dos opióides

Ligação de opióides à proteína G

↓

Inibição da adenilciclase

↓

Redução do AMPc

↓

Inibe liberação da substância P

Principal ação pré-sináptica

Mecanismo de ação dos opióides

Ativação de receptores opióides

↓

causa abertura de canais e ↑↑ condutância ao K

↓

hiperpolarização da membrana

↓

↓↓ transmissão neuronal

Indicação dos opióides

• Dor Aguda

• Dor Crônica

Doses dos opióides

Efeitos colaterais dos opióides

Morfina

Características gerais

• Molécula natural

• Com propriedades analgésicas

• Obtida da cápsula da semente da papoula

• É o principal fenantreno derivado do ópio

Morfina

Características gerais• Opióide hidrofílico

• Exceção entre os opióides

• Agonista puro

• Volume de distribuição inicial pequeno, mas a distribuição total é grande

• Sugerindo extensa captação tissular

Morfina

• Administração venosa:

• Rapidamente distribuída aos tecidos

• Retirada do plasma em 10min

• No líquor: concentração máxima após 15/30min

• Caracterizando dificuldade na passagem da barreira hemato-encefálica

Morfina

• Administração oral: Concentração plasmática máxima em 30/60min

Duração de ação:

Cerca de 4 a 5 horas

• Metabolismo:

- Hepático: morfina-3-glicuronídeo

morfina 6-glicuronédeo(ativo)

Morfina

• Eliminação:

Após injeção venosa meia-vida de 2-4hs

Eliminada principalmente pela urina

Exreção biliar entre 7 e 10%

Morfina 6-glicuronídeo pode acumular-se em pacientes com IR

Morfina

• Vias de administração:

- oral

- venosa

- subcutânea

- muscular

- retal

- espinhal

- intraarticular

Morfina

• Uso clínico da morfina - Morfina liberação imediata(LI):utilizada via oral

Dose → 10 – 60mg (0,3mg/kg) a cada 4/6hs

- Morfina liberação controlada(LC)

Dose → 30 – 60 mg (0,6mg/kg) a cada 12hs

• LC permite liberação gradual no trato gastrintestinal

• Aumenta a duração

• Mais independência para o paciente

Morfina

MORFINA LI MORFINA LC

< 60mg 15 a 30mg

60 a 120mg 30 a 60mg

120 a 300mg 60 a 100mg

CONVERSÃO DE MORFINA LI PARA LC

Morfina

• Uso clínico da morfina - Morfina via venosa

Dose → 2 a 5mg (0,1mg/kg)

- Morfina via subcutânea

Dose → 5 a 10mg (0,1mg/kg)

- Infusão contínua → 0,02 a 0,03mg/kg/hora

Conversão morfina venosa para oral: mulltiplica-se por 3 a 5.

Fentanil

• Considerações gerais - Opióide sintético do grupo das fenilpeperidinas

- Agonista pleno em receptores opióides (µ,δ,κ)

- Potência analgésica: 75 a 100 vezes superior a morfina

- Altamente lipofílico

- Início rápido e curta duração

- Extensivamente distribuído aos tecidos

Fentanil

Opióide sintético do grupo das fenilpeperidinas

Fentanil

• Farmacocinética Coeficiente de partição octanol/água..........816

pKa...............................................................8,4

Ligação protéica..........................................84%

Volume de distribuição.............................. 3-5l/kg

Depuração(ml/kg/min)................................10-20

Meia-vida eliminação(t1/2β)......................... 3-4h

Fentanil

• Farmacocinética - Após injeção venosa única: rápido início e

curta duração

- Liberação lenta do tecido gorduroso: meia vida de eliminação prolongada

- Doses repetidas ou IC: acúmulo

- Não favorável á infusão contínua

Fentanil

• Metabolismo - Hepático

- Apenas 6% eliminado pela urina

- N-dealquilação: Norfentanil

- Hidroxilação: hidroxi-propionilfentanil

hidroxi-proprionilnorfentanil

Fentanil

• Farmacodinâmica - Estabilidade hemodinâmica

- Bradicardia

- Rigidez torácica

- Prurido

- Tosse

- Não libera histamina

Fentanil

• Vias de administração - Parenteral: IV, IM, SC

- Espinhal: epidural e subaracnóidea

- Bloqueio venoso regional

- Transmucosa: oral, nasal e retal

- Transdérmica (dor crônica oncológica)

Fentanil

• Vias de administração - Fentanil transdérmico: Durogesic

- Liberação fentanil: 25,50,75,100 µg/h

- Nível plasmático máximo: 18/24hs após

- Dose média inicial: 50µg/h

- Curativos trocados a cada três dias

- Dor crônica oncológica, em pacientes

não usam morfina VO

Meperidina

Classificação farmacológica e estrutura química

- Primeiro opióide sintético aprovado para utilização em humanos

- Estrutura química semelhante a atropina

- Opióide sintético relacionado às fenilpiperidinas

- Lipossolubilidade intermediária entre a morfina e o fentanil

Meperidina

Classificação farmacológica e estrutura química

- Analgésico opióide agonista µ e κappa

- Potência analgésica: 10 vezes menos potente que a morfina

- Utilizada em altas doses revela atividade de anestésico local

- Estrutura molecular semelhante atropina

Meperidina

Meperidina

Características farmacocinéticas

- Pka .......................................... 8,5

- Ligação protéica ..................... 60 a 80%

- Volume de distribuição ............ 3 a 5l.kg

- Clearance plasmático ............ 10 a 17ml.kg.min

- T1/2β ....................................... 3 a 5h

- Coef.partição óleo/água .......... 38,8

Meperidina

Metabolismo

Hidrólise → Ácido meperidínico

↑

Meperidina ↓

N-desmetilação → Normeperidina→Ácido

Normeperidínico

↓T1/2β=8-12hs

Meperidina

Metabolismo- Insuficiência renal e hepática → acúmulo dos

metabólitos

- Uso com IMAO → hipertermia, delírio e convulsão

- Fármacos que bloqueiam a recaptação seletiva de serotonina

- Crianças e idosos são mais sensíveis

Meperidina

Farmacodinâmica- Taquicardia,redução da contratilidade miocárdica e

↓DC de 20%

- Deprime volume corrente

- Causa midríase , outros opióides miose

- Desenvolvimento de tolerância muito rápido

- Drogadição

Meperidina

Dependência- Estudo de Rasor e col, sobre drogadição mostrou:457

dos pacientes internados usavam meperidina,e 288 se tornaram dependentes após contato com meperidina sem qualquer uso prévio de outra substância

- Elevado número entre os profissionais de saúde (64%)

- Wallot e Lambert também observaram que a dolantina era o opióide preferido entre os drogadictos canadenses

Meperidina

Uso Clínico- Tratamento do tremor pós-anestésico

- Mais eficaz dos opióides

- Estudos sugerem que os receptores κappa exercem importante papel na modulação do tremor

- Outros fármacos: clonidina,tramadol,propofol

Meperidina

Uso clínico - Não deve ser utilizada para tratamento de dor

aguda e muito menos dor crônica

- Marcador negativo

- Deve ser utilizada com cautela e de forma não rotineira

- Padrão ouro para dor intensa no POI: morfina

Sufentanil

Introdução - Derivado do fentanil

- ↑↑ estereoespecificidade pelo receptor µ

- 7,7 vezes superior ao fentanil

- ↑↑ lipossolubilidade

- Potência: 250 a 1000 vezes superior a morfina

Sufentanil

Introdução

- Rápido ínicio e curta duração - Alto grau de ligação protéica(mais elevada dos agonistas )

- Baixo volume de distribuição

- Explicação para t1/2β menor que o fentanil

Sufentanil

Características farmacocinéticas

- Pka .......................................... 8,01

- Ligação protéica ..................... 92,5%

- Volume de distribuição ............ 2,86l.kg

- Clearance plasmático ............ 13ml.kg.min

- T1/2β ....................................... 2,7h

Sufentanil

Metabolismo- Hepático

- N-dealquilação : metabólitos inativos

- O – demetilação:

- Desmetil sufentanil (10% atividade)

Sufentanil

EFEITOS N PACIENTES %Hipotensão 37 6,01Bradicardia 21 3,41Rigidez torácica 18 2,92Vômitos 13 2,11Náuseas 10 1,62Taquicardia 8 1,30Hipertensão 6 0,97Tosse 2 0,32Laringoespasmo 1 0,16

Sufentanil anaesthesia for major surgery:the multicentre Canadian clinical trial

Sufentanil

Efeitos sistêmicos - Picos hipertensivos são mais comuns na

extubação e pós CEC

- Risco de aumento de PIC

- Hipotensão é mais comum em bolus e em associação com β -bloqueadores

Alfentanil

Introdução- Derivado do fentanil, pertence a família dos

opióides sintéticos oriundos da fenilpiperidina

- Agonista receptor µ

- Dez vezes mais potente que a morfina

- 1/4 a 1/10 da potência do fentanil

Alfentanil

Características farmacocinéticas- Pka .......................................... 6,5

- Ligação protéica ..................... 92%

- Volume de distribuição ............ 0,5 a 1l.kg

- Clearance plasmático ............ 5 a 7ml.kg.min

- T1/2β ....................................... 1,2 a 1,7h

- Coef.partição óleo/água .......... 145

Alfentanil

Características farmacocinéticas- Mais rápido início de ação

- Base mais fraca que os demais opióides

- pH fisiológico 90% do fármaco livre no plasma está na sua forma não ionizada

- Menos lipossolúvel

Alfentanil

Metabolismo

- Hepático, similar ao sufentanil

- N - dealquilação e O-demetilação

- Noralfentanil

- Desmetilalfentanil e desmetinoralfentanil

Alfentanil

Efeitos e Uso Clínico- Discretas alterações na PA e FC

- Não interfere na PIC e FSC

- Utilizado em várias situações como agente único ou combinado

- Indução em seqência rápida

Remifentanil

Considerações gerais

- Liberado para uso pelo FDA em julho 1996

- Apresenta características farmacocinéticas diferente dos outros opióides

- Derivado do fentanil

- Ação ultracurta

- Início de ação rápido

Remifentanil

Considerações gerais - Agonista sintético do receptor opióide µ

- Apresenta todas as características dos derivados da fenilpiperidina:

Analgesia

Relativa estabilidade hemodinâmica

Depressão respiratória

Rigidez muscular

Náuseas, vômitos e prurido

Remifentanil

GRUPO ÁCIDO PROPANÓICO METIL-ÉSTER NA POSIÇÃO 1 DA ESTRUTURA DO ANEL DA

PIPERIDINA QUE É HIDROLISADO NO SANGUE E TECIDOS

Remifentanil

Considerações gerais- Potência analgésica oito vezes superior ao

alfentanil

- Início de ação semelhante

- Não tem efeito acumulativo

- Não sofre redistribuição

Remifentanil

Considerações gerais- Potência analgésica oito vezes superior ao

alfentanil

- Início de ação semelhante

- Não tem efeito acumulativo

- Não sofre redistribuição

- Vd significativamente menor quando comparado aos outros opióides

Remifentanil

Características farmacocinéticas

- Ligação protéica ..................... 70%

- Volume de distribuição ............ 0,25 a 0,39l.kg

- T1/2β ....................................... 5,3 a 14 min

Remifentanil

Metabolismo- Rapidamente metabolizado mediante hidrólise

por esterases inespecíficas plasmáticas e tissulares

- Tempo de ação do remifentanil seja curto e previsível

Remifentanil

Meia-vida contexto dependente- Definida como tempo necessário para que a

concentração de um fármaco no plasma ou no compartimento central ,diminua para 50% após interrupção da infusão programada

- Remifentanil: 3 a 5minutos

- T1/2β : 5,3 a 14 min

- Ausência de acúmulo em IC longas

Remifentanil

Fentanil Sufentanil Alfentanil Remifentanil

½ vida contexto

sensível(min)

260 30 60 4

½ vida contexto-sensível calculada a partir de um tempo de infusão de 4 horas

Remifentanil

Metadona

- Opióide sintético potente

- Antagonista de receptor NMDA

- Alternativa à morfina

- Dor resistente a outros opióides

- Opção valiosa para dor crônica oncológica e não oncológica

- Ampla variação na dose necessária

Oxicodona

- Opióide semi-sintético potente

- Agonista de receptor µ

- Mais potente do que a morfina

- Relação de sua dose para morfina 1:2 e 3:4

- Alívio da dor ocorre após 1hora e persiste por cerca de 12 horas

- Possui também efeito ansiolítico

- Alternativa à morfina

Tramadol

- Considerado opióide fraco

- Estruturalmente relacionado à morfina e codeína

- Potência analgésica é 1/6 a 1/10 da morfina

- Indicado para: dor pós-operatória,

- Trauma, cólica biliar ou renal

- Início tratamento dor crônica (neuropática)

Opióides no tratamento da dor:vias de administração

OPIÓIDES

VO IV SC PERI IM TD RETAL

MORFINA

x x x x x x

TRAMADOL

x x x x x

METADONA

x x x

OXICODONA

x

FENTANIL

x x x x

Naloxona

- Antagonista dos receptores µ, κ, δ

- Derivado da oximorfona

- Alta afinidade pelos receptores µ

- Metabolização hepática

- Uso endovenoso

- Reverte analgesia e depressão respiratória

- Duração de ação curta ( 30 – 45 min)

Naloxona

Efeitos Adversos

- Náuseas e vômitos

- Estimulação cardiovascular

- Taquicardia

- Ativação simpática

- Arritmias

- Hipertensão e edema pulmonar