Analgsicos Opiides e Antiinflamatrios No Esteroidais (AINES)Daniel DamianiAcadmico de Iniciao Cientfica HCFMUSP UNISA. Monitor de Farmacologia 2003.

IntroduoFrmacos utilizados para o controle da dor.Divididos em 4 principais categorias:Analgsicos Opiides (Atuao no SNC).Analgsicos No Esteroidais (AINES) Atuao central e perifrica.Anestsicos Locais (Atuao perifrica).Diversos frmacos de ao central:Antidepressivos (Amitriptilina)Frmacos para dores especficas: Carbamazepina (Neuralgia do Trigmio)Ergotaminas (Enxaqueca)

Mecanismo da Dor - NocicepoNeurnios nociceptivos ativados por estmulos mecnicos, trmicos e qumicos. So ativados quando h probabilidade de leso tecidual.Neurnios aferentes em sua maioria so fibras C no-mielinizadas Nociceptores polimodais C. Dor Crnica. Fibras A mielinizadas Dor Aguda. Aferem para o corno dorsal da medula.Neurotransmissores envolvidos: diversos neuropeptdeos como Substncia P e CGRP.

Vias Nociceptivas Mecanismo da DorEstmulo NocivoAtividade Fibras nervosasPMN fibras lentasdo tipo CDespolarizaoNeuronal DORSdio VOCSdio ROCRepousoPotssioCloretoRepousoLiberao de Mediadores:BK, 5-HT, PGs, Histamina, Tromboxano,Substncia PAnalgsicosProduo deNGFAnestsicosLocaisLiberao de NeuropeptdeosEncefalinasGABAInflamao(-)Formao de NO(+)(-)(-)(+)Opiides (Morfina)(-)

Leso Tecidual Mediadores qumicos perifricos da dor e da hiperalgesiaTecidoLesoProduz EdemaMastcitoBradicininaPotssioProstaglandinasHistaminaSinal NocivoVasoMedula EspinhalSubstncia PSubstncia PSinalNocivo

Conceitos ImportantesHiperalgesia: maior resposta dolorosa ao estmulo nocivo. (Prostaglandinas, Histamina, Substncia P, Bradicinina). Correlao com a neuroplasticidade talmica. Inflamao Neurognica.Alodinia: dor evocada por estmulos no-nocivos. H um componente emocional (angstia da dor) envolvido na sensibilidade dolorosa h interaes com o giro do cngulo distinto do crtex somatossensorial. Dor Neuroptica: caracterizada por uma sensao dolorosa contnua, crnica e intensa sem qualquer relao com leses teciduais. Muito observada em AVC e Esclerose Mltipla.Analgesia: supresso da dor por mecanismos intrnsecos ou extrnsecos (farmacolgicos).

Analgsicos Sistema de Analgesia Intrnseca via OpiidesCrtex CerebralSubstncia Cinzenta PeriaquedutalHipotlamoTlamoNcleo da Rafe MagnaLocus ceruleusCorno DorsalPeriferiaNA5-HTEncefalinaNcleoReticularParagigantocelularOPIIDES(++)(-)(-)(-)OPIIDES(+)OPIIDES(-)OPIIDES(-)

Analgsicos OpiidesO termo opiide aplica-se a qualquer droga (intrnseca ou extrnseca) semelhante Morfina.Receptores Opiides:AnalgesiaSupramedular: Medular: , , Depresso Respiratria: Reduo da Motilidade Gastrointestinal: , , Aumento do Apetite: , , Moduladores da dopamina e ACh down regulation

Frmacos OpiidesAnlogos da Morfina:MorfinaHidromorfonaDiamorfina (Herona)CodenaDerivados Sintticos:Fentanil e Petidina (Dor intensa via IV).Metadona (Ao mais prolongada).Etorfina (Semelhante morfina Med. Veterinria).Antagonistas Opiides:NaloxonaNaltrexona

Frmacos OpiidesPeptdeos Endgenos:Pr-pio melanocortina (POMC)Pr-dinorfinaPr-encefalina-endorfina

SinalMelanocorticotrofinaACTH-lipotrofina-melanotrofina-melanotrofinaEncefalinaEndorfina

Frmacos OpiidesEfeitos da morfina:Analgesia muito potente com reduo do fator emocional da dor.Euforia e bem estar. Orgasmo abdominal se administrada via IV.Depresso respiratria.Supresso da tosse.Nuseas e Vmitos (rea postrema do assoalho do IV ventrculo). Constrio pupilar. (importante para o diagnstico de intoxicao por herona/morfina).Constipao. Outros: hipotenso, broncoconstrio, urticrias e prurido.

Frmacos OpiidesDependncia Fsica-Psicolgica e Tolerncia. Sndromes de Abstinncia muito graves.Antagonistas Opiides:Bloqueiam os receptores MOP, KOP e DOP.Aumentam a dor clnica. Naloxona reverte muito rapidamente a analgesia e depresso respiratria opiide.

Inibidores da encefalinase Tiorfan Inibem a degradao dos opiides endgenos. Somatostatina, calcitonina Via Intratecal. Antagonistas da Substncia P.Abordagens Diferenciadas Promissoras

Antiinflamatrios No Esteroidais(AINES)

Agentes AntiinflamatriosGlicocorticides (AIES).Antiinflamatrios No Esteroidais (AINES).Amplamente utilizados.Existem mais de 50 AINES diferentes.Nenhum deles atua na modificao dos sinais da inflamao.Praticamente todos estes possuem efeitos indesejveis. Efeito AAA: Antiinflamatrio, Antipirtico e Analgsico.

Metabolismo de Fosfolipdeos - SFAFosfolipdeosFosfolipase A2PAFcido AraqudnicoCiclooxigenasesCOX-1COX-2PGG2PGH2PGI2Tromboxano SintetaseTXA2PeroxidaseProstaciclinaSintetasePGF2PGE2PGD2LTA45-lipooxigenaseLTB4LTC4LTD4LTE4LipoxinasA e B12-HETE15-lipooxigenase12-lipooxigenaseEicosanides:ProstaglandinasTromboxanosLeucotrienos

cido Linolico

Ciclooxigenases COX-1 e COX-2COX-1 uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, envolvida na homeostasia tecidual. Seu bloqueio esta relacionado com reaes indesejveis por parte dos AINES. COX-2 uma enzima induzida nas reaes inflamatrias por IL-1 e -TNF. Mediador na formao de Prostaglandinas e Tromboxanos. So alvo dos AINES mais modernos.

AINESEfeito Antipirtico: Regulao trmica via hipotalmica.AINES reajustam o termostato hipotalmico.Inibio das Prostaglandinas de ao hipotalmica (PGE2).

AINESEfeito Analgsico:AINES so eficazes contra a dor. Diminuem a produo de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores. Eficazes: bursite, artrite, dor de dente, dor por metstases cancerosas, dores musculares e de origem vasculares. Utilizados nas cefalias como objetivo de diminuir a vasodilatao cerebral via prostaglandinas.

AINESEfeito Antiinflamatrio:Variam muito em potencial de ao: Indometacina, Piroxicans (fortes); Ibuprofeno (mdia); Paracetamol (pouca). Reduzem: Vasodilatao, Edema (vasognico) e Dor. Considerao: utilizao de AINES a longo prazo pode exacerbar a leso inflamatria por inibio das prostaciclinas e PGE2 que inibem a liberao de enzimas lisossomais, ativao linfoctica e formao de radicais livres.

AINESSilicilatos:Aspirina AAS - cido Acetilsaliclico Utilizadas em distrbios cerebro-cardiovasculares.Reduo do cncer de clon e retal.Reduo do risco e aparecimento da doena de Alzheimer.Diflunizal cidos Acticos:DiclofenacoIndometacinaTolmetinaSulindaco

AINEScidos Propinicos:IbuprofenoCetoprofenoFenoprofenoNaproxenoFenamatos:cido MefenmicoOxicans (Propriedades AAA):PiroxicamTenoxicam

AINESDerivado do Para-aminofenol:Acetaminofeno Paracetamol

Tempo (h) ps-ingestoHepatotoxicidade ProvvelNvel de Acetaminofenog/mL de plasmaNenhuma lesoheptica esperada500100501048122024

AINESDerivados dos Pirazolnicos:FenilbutazonaAntipirinaDipironaInibidores Seletivos da COX-2: Celecoxib CelebraEtoricoxib ArcoxiaRofecoxib VioxxAntagonista dos Leucotrienos: ZileutonInibem a 5-lipooxigenaseAtivam a enzima FLAP

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