ANALGÉSICOS OPIÓIDES

ANALGÉSICOS OPIÓIDES

• Terminologia : Opióide refere-se aos compostos relacionados ao Ópio (termo grego para suco) da Papaver somniferum, como a morfina, codeina e tebaina (todos naturais) além dos derivados semi-sintéticos.

PEPTÍDEOS ENDÓGENOS

• Compostos naturais que se ligam a receptores opióides : beta endorfinas.

• Narcóticos = estupor

• antigamente : tudo que leva ao sono

• hoje : associado ao têrmo opióide, e substancias que levam ao abuso

HISTÓRICO

• 300 A C -Árabes introduziram

• 1806 foi isolada a morfina (Morfeus)

• 1832/1848 isolaram codeina e papaverina

• 1972 naloxano reverte analgesia

• 1973 sítios de ligação no cérebro

• 1976 endorfinas foram isoladas

RECEPTORES OPIÓIDES

: tem sido estudados exaustivamente.

• maioria dos fármacos em baixas doses tem ação preferencial .

• estudos foram utilizados c/ antagonistas específicos: somatostatina ( ) ; natrindol

• ( ) ; binaltorfimina ( ).

CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES

• I Análogos da Morfina:

• Agonistas : Morfina, Heroina, Codeina.

• Agonistas Parciais: Nalorfina e Levalorfan

• Antagonistas : Naloxona

CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES

• II Derivados Sintéticos

• Fenilpiperidinas ( Meperidina e Fentanil)

• Metadona ( Metadona e Dextropropoxifeno)

• Benzomorfan ( Pentazocina )

• Tebaina ( Etorfina)

CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES

• III Antagonistas

• Nalorfina:

• Naloxona

• naltrexona

OPIÓIDES MECANISMO DE AÇÃO

• receptores opióides pertencem a família dos acoplados a proteína G.

• inibem adenilciclase e reduzem cAMP (?)

• provocam abertura dos canais de K e inibem os de Ca na membrana : diminuem assim atividade neuronal ou aumentam quando inibir sistemas inibitórios.

• diminuem liberação de neurotransmissores

AÇÕES FARMACOLÓGICAS(ex.: morfina)

• analgesia: dores agudas e crônicas,exceto as neuropaticas (ex: neuralgia do trigêmio)

• efeito antinoceptivo e no componente afetivo ( sistema limbico : euforia )

• nalorfina e pentazocina possuem efeito antinoceptivo porém pouco psicológico

AÇÕES FARMACOLÓGICAS(ex.: morfina)

• Euforia : poderosa sensação de bem-estar e contentamento, dependendo da situação do paciente, é mediada por receptores µ .

• Disforia: mediada por receptores K

• estes efeitos não ocorrem com codeina e pentazocina e com nalorfina ocorre disforia

AÇÕES FARMACOLÓGICAS(ex.: morfina)

• Depressão respiratória : receptor µ

• doses terapêuticas diminuem a sensibilidade do CR ao > pCO2

• não ocorre depressão concomitante da função cardiovascular.

AÇÕES FARMACOLÓGICAS(ex.: morfina)

• Depressão do reflexo da tosse

• substituição no grupo fenólico = codeina

• doses sub-terapêuticas para dor

• sem correlação com efeito analgésico ou depressor. Outro receptor?

AÇÕES FARMACOLÓGICAS(ex.: morfina)

• Náusea e vômito

• ocorre em 40% dos pacientes

• ação na área postrema (ZQR) na medula

• apomorfina agonista dopaminérgico

• naloxone bloqueia morfina e não bloqueia apomorfina

• inversamente antagonistas dopaminérgicos

AÇÕES FARMACOLÓGICAS(ex.: morfina)

• Constrição pupilar

• receptores µ e K estimulam nucleo óculo-motor.

• não ocorre tolerância

• importante sinal para diagnóstico

AÇÕES FARMACOLÓGICAS(ex.: morfina)

• Trato gastrintestinal :

• aumenta o tonus e diminue a motilidade

• constipação

• aumenta pressão sobre o trato biliar

• efeitos viscerais por ação sobre os plexos intramurais ( abolido pela atropina)

• ação sobre receptores :µ k .

AÇÕES FARMACOLÓGICAS(ex.: morfina)

• Outras ações:

• libera histamina nos mastócitos:

• efeito local = coceira

• efeito sistêmico = broncoconstrição e hipotensão......... asmáticos ?

• outros opióides não relacionados não liberam histamina

AÇÕES FARMACOLÓGICAS(ex.: morfina)

• Outras ações:

• hipotensão em altas doses por efeito na medula

• cauda Straub : espasmo da musculatura

• imunosupressão após uso crônico

TOLERÂNCIA

• desenvolvimento rápido ( 12 a 24hs )

• tolerância:analgesia, euforia, depressão respiratória-menor para miose e constipação

• efeito agudo = reduz AMPc

• efeito crônico= redução do AMPc= diminui fosforilação de fatores específicos = aumenta expressão gênica para AMPc (aumenta adenilatociclase ?)

DEPENDÊNCIA

• responsável : receptores µ.• efeitos reforçadores da euforia.

• raramente ocorre em pacientes

• fatores psicológicos, sócio-econômicos estão envolvidos.

• sistema mesolímbico dopaminérgico

SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA

• morfina aguda inibe atividade do LC.

• tolerância reverte inibição.

• retirada de morfina aumenta atividade.

• naloxona aumenta ainda mais.

• irritabilidade, perda de peso,febre,midríase náuseas, diarréia, insonia, convulsões...

• máximo em 2 dias ...desaparece 8 dias.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

• absorção oral é irregular, codeina melhor que a morfina.

• sofrem efeitos da primeira passagem

• meia-vida plasmática de 3 à 6 horas

• principais metabólitos: glicuronados ativos?

• neonato tem dificil metabolismo, o que aumenta depressão respiratória.

PRINCIPAIS OPIÓIDES

• Diacetilmorfina (heroina) :obtida à partir da morfina, mais lipossolúvel (rush), menor duraçào , > dependência.

• Codeina : obtida da morfina, bem absorvida por vo, antitussígeno, baixa potência analgésica + aspirina (dores de cabeça, costas, etc.), não induz euforia,constipação intensa.

PRINCIPAIS OPIÓIDES

• Dextropropoxifeno : similar a codeina ,com duração mais longa ,dependência discutivel.

• Meperidina :similar a morfina c/ agitação e não sedação , antimuscarínica, euforia e dependência,< duração efeito , dependencia, útil anestésico no parto, associada a iMAO: hipertermia e convulsões

PRINCIPAIS OPIÓIDES

• Fentanil : derivados da fenilpiperidina, ação similar a morfina de curta duraçào. Usos em anestesia

• Etorfina : análogo de grande potência (1000 vezes) ;utilizado para imobilizar grandes animais .

PRINCIPAIS OPIÓIDES

• Metadona : Semelhante a morfina com menor efeito sedativo; longa duração (1/2 vida >24hs) ; menor dependencia; síndrome de abstinência menos severa.

• Na presença de metadona injeções de morfina causam menos euforia e abstinência

PRINCIPAIS OPIÓIDES

• Pentazocina : misto agonista-antagonista. Em baixas doses potência similar a morfina, sem correspondente aumento com altas doses causando : depressão respiratória e disforia.

• Maior afinidade por receptores K do que µ

• Administrada junto com morfina reduz seus efeitos, com tendencia a causar dependencia

ANTAGONISTAS OPIÓIDES

• Nalorfina : estrutura semelhante a morfina

• antagonista µ ;agonista parcial ð, k(disforia)

• antagonisa analgesia,depressão respiratória.

• altas doses mimetisa morfina e produz dependencia, baixas doses síndrome de abstinência em dependendes.

• antídoto substituído pela naloxona.

ANTAGONISTAS OPIÓIDES

• Naloxona : antagonista puro µ, ¶ , k. para todos agonistas.

• Isoladamente efeito insignificante = hiperalgesia em condições de liberação de opióides endógenos.

• Antagonista da analgesia por acupuntura.• Reverte depressão respiratória por opióides• Efeito curto (i.v. 1-2hs.)

ANTAGONISTAS OPIÓIDES

• Naltrexona: similar ao Naloxona, porém com duração mais longa( 1/2 vida = 10hs ).

• Uso experimental , não clínico.

• Neutraliza os efeitos dos opiáceos

PRINCIPAIS USOS

• Dores agudas severas origem traumática (fentanil, morfina).

• Dores médias origem inflamatória (codeina, pentazocina, propoxifeno)

• Dores severas crônicas( morfina ).

• Dores crônicas neuropáticas não respondem ( amitriptilina).

OUTROS FÁRMACOS ANALGÉSICOS

• Principalmente para dores neuropáticas:

• Tramadol( metabólito da trazodona)

• Agonista fraco nos receptores mu.

• Inibidores da captura de NE .

• Triciclicos(imipramina e amitriptilina)

• Inibidores da captura de NE

• Carbamazepina e Gabapentina