Opióides e Antagonistas

Opióides e Antagonistas

Controlam a dorInibem os reflexos fisiológicos ao

estímulo doloroso

Opióides e Antagonistas• extrato de papoula:– composto opióide mais antigo utilizado em

medicina – Inicialmente foi empregado para controlar

diarréias– entretanto suas propriedades analgésicas logo

foram observadas

Opióides e Antagonistas• Nomenclatura deste grupo de fármacos tem se alterado no

decorrer dos anos

• Inicialmente designados como narcóticos (incluía não só as substâncias derivadas da morfina, mas também outras que produziam sonolência)

• Passou-se então a designar os derivados naturais de opiáceos e os derivados sintéticos de opióides

• A tendência atual é designar todo o grupo, de forma genérica, como agentes opióides

Opióides e Antagonistas

• A racionalização no uso de opióides derivou do conhecimento dos receptores, e portanto esclarecimento de seu principal mecanismo de ação

RECEPTORES E PEPTÍDEOS OPIÓIDES ENDÓGENOS

• O receptor é um conceito fundamental em farmacologia moderna

• Trata-se de uma macromolécula específica no tecido alvo (uma proteína que se liga à droga, resultando desta ligação sua atividade biológica)


• A macromolécula é um local de reconhecimento para a droga e um intermediário entre sua presença na biofase e o evento bioquímico ou biofísico, que corresponde a sua ação biológica

• Quando uma droga desencadeia esta reação é chamada de agonista

• Se a interação não desencadeia nenhum efeito, mas impede o acesso de qualquer agonista, a substância é chamada de antagonista


• O antagonista é um composto suficientemente semelhante em sua estrutura ao agonista para conseguir combinação com o sítio reconhecedor, mas sem capacidade para conseguir a mudança conformacional que produz o efeito biológico


• A estimulação contínua de um receptor por um agonista resulta em um estado de dessensibilização (também conhecido como refratariedade).

• Neste estado o efeito obtido por exposição subseqüente da mesma concentração de droga é menor. Diversos mecanismos podem ser responsáveis por este fenômeno, tais como, alteração do receptor, sua destruição, relocalização na célula


• De forma inversa, um estado de hiperreatividade, supersensibilidade do receptor ao agonista é freqüentemente observado após redução da estimulação crônica (administração prolongada de antagonista, por exemplo)


• A identificação de receptores opióides na década de 70 foi também acompanhada da identificação de substâncias endógenas que se ligavam a eles

• Estas substâncias são peptídeos, divididos em 3

famílias cada uma originada de um gene distinto.


• Pro-opiomelanocortina que dá origem ao hormônio melanocítico estimulante, ACTH e ß-endorfina.

• Segundo grupo de peptídeos opióides deriva do precursor pro-encefalina, que dá origem a metionina encefalina (met-encefalina) e à leucina encefalina (leu-encefalina).

• Terceiro precursor é a pro-dinorfina que origina as dinorfinas (com cadeias de aminoácidos de diferentes comprimentos)


• Os ligantes endógenos dos receptores opióides não são só diferentes em suas origens genéticas, mas aparecem em células e áreas diversas do sistema nervoso central.


• ß-endorfina : esta presente na hipófise anterior, lobo intermediário, em núcleos do hipotálamo basal e medial e células do núcleo do trato solitário (centro simpático primário para os arcos reflexos dos baro e quimiorreceptores).

• Encefalinas :encontradas no sistema nervoso central e na periferia, como medula adrenal, no trato gastrintestinal (especialmente no plexo mientérico), medula espinhal , diversas regiões supraespinhais do sistema nervoso central, em particular corpos celulares do globo pálido, núcleos supra-ópticos e paraventriculares do hipotálamo, amígdala e neocórtex. Por sua ampla distribuição supõe-se um grande número de funções para as encefalinas, mas suas projeções estão ainda incompletamente mapeadas.

• Dinorfinas : identificadas no intestino, hipotálamo, hipófise posterior, tronco encefálico e medula espinhal


• Antes que estes agonistas endógenos fossem completamente identificados, sugeria-se a existência de diferentes classes de receptores. Muitos receptores foram propostos. Entretanto, a maioria dos autores da área trabalha com 3 bem estabelecidos: mu dividido em 2 subclasses mu1 e mu2, delta e kapa

• os receptores epsilon e sigma não parecem ter papel relevante no mecanismo de analgesia


• As ligações com o receptor mu são feitas pela ß-endorfina, met-encefalina e dinorfina A1-13; o receptor delta liga-se com ß-endorfina, leu-encefalina e dinorfina A1-8; o receptor kappa é o alvo principal de ligação das dinorfinas.


• A analgesia dos opióides é mediada por uma interação complexa entre os receptores mu, delta e kappa. Em relação a ação supra-espinhal os receptores mu parecem ter a influência mais importante, enquanto que os receptores delta e kappa estão envolvidos com a analgesia espinhal

DISTRIBUIÇÃO DOS RECEPTORES NOSISTEMA NERVOSO CENTRAL

• Os receptores mu estão amplamente distribuídos em todo o encéfalo, e sua função relaciona-se com a integração motora-sensorial e percepção dolorosa.

• Os receptores delta são mais limitados em sua distribuição e encontram-se nas áreas relacionadas à olfação, neocórtex, caudado-putamen, núcleo acumbens e amígdala. Parecem ter papel na integração motora, olfação e função cognitiva.

• Os receptores kappa são observados nos núcleo caudado-putamen, acumbens, amígdala, hipotálamo, neurohipófise, eminência média e núcleo do trato solitário. Suas prováveis funções relacionam-se com balanço hídrico, ingesta alimentar, percepção dolorosa e atividade neuroendócrina

MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIÓIDES

• Os opióides ligam-se aos receptores, tanto no sistema nervoso central como em outros tecidos. Somente a forma levo-rotatória possue atividade agonista.A existência da forma ionizada é necessária para a interação com o ligante aniônico do receptor.

• A ligação de um opióide endógeno ou exógeno com o receptor promove a inibição do segundo mensageiro, altera o transporte do cálcio na membrana celular e atua pré-sinapticamente impedindo a liberação de neurotransmissor.

OPIÓIDES

OPIÓIDES NATURAIS: ALCALÓIDES DERIVADOS DO ÓPIO

DERIVADOS FENANTRÊNICOS: MORFINA E CODEINA

OPIÓIDES SEMI-SINTÉTICOS:

METILMORFINA E DIACETILMORFINA ( HEROÍNA )

OPIÓIDES SINTÉTICOS

DERIVADOS DA FENILPIRIDINA ( N. FENANTRÊNICO ) FENTANIL, ALFENTANIL, SUFENTANIL E REMIFENTANIL

CLASSIFICAÇÃO

CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES

FARMACOLOGIA DOS OPIÓIDES

• O índice terapêutico (DL50/DE50) é a relação entre a dose de uma droga que produz efeitos letais em 50% dos animais testados e a dose que produz os efeitos desejados em 50% dos animais. Os opióides possuem, em geral, uma ampla margem de segurança (índice terapêutico) quando testados em modelos animais.


• Para que um fármaco produza seu efeito, necessita atravessar membranas e alcançar o receptor

• A velocidade e extensão com as quais um fármaco penetra através de membranas são determinadas por: peso molecular, solubilidade lipídica, ligação a proteínas plasmáticas e grau de ionização


• Uma molécula pequena tende a passar mais rapidamente através das membranas celulares

• A maior solubilidade lipídica permite ao fármaco passar pelo conteúdo lipídico das membranas biológicas, inclusive a barreira hemato-encefálica, com maior facilidade

• A ligação às proteínas plasmáticas e membranas das hemácias deixa menos fármaco livre para penetrar e alcançar os receptores


• A ionização de um fármaco diminui sua habilidade de atravessar membranas;

• Moléculas carregadas serão repelidas por cargas iguais nas membranas ou atraídas por cargas oposta

• Em ambos os casos a efetividade de atravessá-las e ligar-se ao receptor diminui


• Os opióides têm, de forma geral, um pequeno tamanho molecular


• Solubilidade lipídica (coeficiente octanol/água) é de 1,4 para a morfina, 813 para o fentanil, 145 para o alfentanil e 1778 para o sufentanil. A morfina possui a menor lipossolubilidade o que resulta numa lenta penetração através das membranas; isto faz com que chegue ao sistema nervoso central lentamente, exibindo um início de ação mais demorado.

• O sufentanil, fentanil e em menor grau o alfentanil possuem uma alta lipossolubilidade e portanto um rápido início de ação após injeção venosa

FARMACOLOGIA DOS OPIÓIDES• A porcentagem de ligação protéica (incluindo albumina e a1-

glicoproteína ácida), em pH 7,4, é de 30 para a morfina, 84 para o fentanil, 92 para o alfentanil e 93 para o sufentanil.

• Fentanil, alfentanil e sufentanil ligam-se principalmente a a1- glicoproteína ácida, enquanto que a morfina liga-se, principalmente, à albumina

• Os opióides mais recentes possuem um alto grau de ligação protéica, conseqüentemente uma menor quantidade do fármaco está disponível na forma livre, estado no qual há a penetração no sistema nervoso central e produção do efeito

• A alta taxa de ligação protéica também contribui para um menor volume de distribuição e limita a quantidade de droga livre disponível para eliminação pelos sistemas hepático e renal, o que reduz a taxa de depuração


• A porcentagem de fármaco não ionizado (em pH 7,4) é de 23 para a morfina, 10 para o fentanil, 20 para o sufentanil e 90 para o alfentanil.

• O pequeno grau de ionização do alfentanil contribui para sua mobilização através das membranas e explica, parcialmente, seu rápido início de ação.


• A solubilidade lipídica também desempenha um papel na eliminação de uma substância. Um fármaco com alto grau de lipossolubilidade será facilmente estocado em tecidos que contenham lipídeos, sendo liberado lentamente destes tecidos para o plasma, resultando numa baixa velocidade de eliminação.

• Fármacos com altos graus de lipossolubilidade terão meia-vida de eliminação maiores do que aqueles com menor lipossolubilidade. A menor lipossolubilidade do alfentanil contribui para sua meia-vida menor


• Os opióides agonistas apresentam ações farmacodinâmicas semelhantes, que incluem analgesia, sedação, sonolência, inconsciência, supressão da resposta vegetativa e endócrina ao estresse


• Algumas variáveis interferem com o comportamento farmacocinético e farmacodinâmico dos opióides: a idade do paciente, função hepática, obesidade, função renal, consumo de drogas com atividade no sistema nervoso central (por exemplo álcool e tranqüilizantes)


• A meia-vida de eliminação dos opióides está aumentada nos pacientes idosos, provavelmente em decorrência do aumento no volume de distribuição e diminuição da depuração plasmática.

• O fentanil não mostrou alteração em relação ao volume de distribuição, quando foram comparados pacientes idosos e adultos jovens; portanto prolongamento de sua meia-vida de eliminação nos idosos, deve ser decorrente da diminuição da depuração


• Aumento da meia-vida de eliminação e diminuição da depuração também é observado com o uso de alguns opióides (fentanil, sufentanil) em recém-nascidos, quando comparados com crianças maiores. Esta modificação farmacocinéticas pode ser decorrente de redução enzimática ou de fluxo sanguíneo hepático no período neonatal

Morfina

• Opióide natural derivado do fenantreno

• Droga utilizada como medida central para comparação entre opióides.

Morfina

• Dose:• Intramuscular (IM): 0,1-0,2 mg/kg, com pico de ação em 30-

60 minutos e duração de 3-4 horas • Endovenosa (EV): titular pequenas doses em bolus de 1-

2mg, com dose total de 0,1-0,2mg/kg, com pico de ação rápido, visto que o maior determinante da latência da droga é sua baixa lipossolubilidade e lenta passagem pela barreira hematoencefálica.

• Intratecal: 1% da dose EV (1 -2 microgramas/kg)• Epidural : 10% da dose EV (10-20 microgramas/kg)• Outras vias: oral, subcutânea (SC) e retal.

Morfina

• Farmacocinética:• Extensamente metabolizada pela mucosa intestinal e fígado

em morfina-3-glucuronídeo (M3G, 70%), morfina-6-glucuronídeo (M6G, 10%) e em sulfatos conjugados. O metabólito M6G é 10 a 20 vezes mais potente que a morfina e possui excreção renal, assim a insuficiência renal pode determinar o acúmulo de M6G e aumento da sensibilidade à morfina.

• Os neonatos são mais sensíveis à morfina, pois apresentam capacidade de conjugação hepática reduzida.

• Os idosos alcançam maiores picos plasmáticos de morfina por apresentarem menor volume de distribuição

Morfina

• Efeitos:• A morfina é um potente analgésico com boa ação sedativa

e ansiolítica, efeitos mediados pelos receptores MOP. Outros possíveis efeitos são euforia, disforia e alucinações, além de depressão respiratória e supressão do reflexo da tosse. Apesar dos mínimos efeitos cardiovasculares, a morfina pode levar à bradicardia e hipotensão. Náuseas e vômitos são efeitos colaterais comuns, bem como miose. A liberação de histamina pela morfina pode causar rash, prurido e broncoespasmo em pacientes suscetíveis. Pode causar tolerância e dependência.

Papaveretum

• Composto que contém uma mistura de sais de hidrocloretos de alcalóides opióides: hidrocloreto de morfina, hidrocloreto de codeína e hidrocloreto de papaverina.

• Até 1993, a noscapina fazia parte da composição do papaveretum, sendo retirada após a comprovação de seus efeitos teratogênicos em animais

Papaveretum

• Dose:• Utilizado para tratamento da dor moderada a

intensa e como medicação sedativa pré-anestésica, pode ser administrado via subcutânea, intramuscular e endovenosa

• A dose de 15,4mg de papaveretum equivale a 10mg de morfina.

Papaveretum

• Efeitos:• Comparado à morfina, confere maior grau de

sedação e menos efeitos colaterais gastrointestinais. Doses mais elevadas estão associadas à cefaléia transitória intensa, sendo esse efeito provavelmente relacionado à papaverina. A maioria dos anestesiologistas acredita que gastos com essa medicação não são justificáveis, pois a morfina seria o único elemento em concentração efetiva.

Codeína

• Opióide natural• Um dos principais alcalóides derivados do

ópio.• Possui baixa afinidade com receptores

opióides

Codeína

• Dose:• Pode ser administrada via oral ou IM. • Dose terapêutica em adultos é de 30-60mg com

intervalos de 6 horas, independente da via de administração. Doses variáveis de codeína (8- 30mg) podem ser adicionadas a compostos contendo antiinflamatórios não hormonais para o tratamento de dor leve à moderada.

• Pode ser utilizada também em medicações antitussígenas e antidiarréicas.

Codeína

• Farmacocinética:• A biodisponibilidade oral da codeína é de 50%. • Aproximadamente 10% é metabolizada em morfina,

o restante em compostos conjugados inativos. • Essa metabolização em morfina é realizada por uma

isoforma do citocromo P450 que possui polimorfismo, por isso aproximadamente 10% da população não metaboliza adequadamente a codeína em morfina, resultando em tratamento ineficaz da dor

Codeína

• Efeitos:• Pode causar discreta euforia, desorientação e

ansiedade, mas possui baixo potencial como droga de abuso.

• Causa menos sedação e menos depressão respiratória que a morfina

• A constipação é um efeito colateral comum.

Diamorfina

• Opióide semi-sintético, sendo um análogo diacetilado da morfina com potência de 1,5 a 2 vezes a potência da mesma.

• É uma pró-droga, convertida pelas esterases hepáticas, plasmáticas e do SNC em compostos ativos, a acetilmorfina e a morfina

Diamorfina

• Dose:• Pode ser administrada através das mesmas vias que a

morfina, com dose reduzida pela metade• Possui maior lipossolubilidade, por isso apresenta menor

risco de depressão respiratória tardia quando administrada no espaço epidural ou subaracnóideo

• Pode ser diluída em uma solução de menor volume que a dose equivalente de morfina para ser administrada IM ou SC, fator relevante em pacientes com doenças terminais que exigem altas doses de opióide para alívio da dor.

Diamorfina

• Farmacocinética:• 200 vezes mais lipossolúvel que a morfina,

apresentando maior potência e mais rápido início de ação, pois atravessa mais rapidamente a barreira hematoencefálica e no SNC é convertida em morfina. Como há intenso metabolismo de primeira passagem, possui baixa biodisponibilidade.

Diamorfina

• Efeitos:• Compartilha dos mesmos efeitos opióides da

morfina, porém com maior tendência à euforia e dependência.

• Apresenta menor incidência de náuseas e vômitos que a morfina.

Petidina

• Derivado sintético da fenilpiperidina, desenvolvido inicialmente como agente antimuscarínico.

Petidina

• Dose:• Disponível via oral em comprimidos de 50mg

ou através de ampolas em diferentes concentrações (10 a 50mg/mL)

• Para a dor aguda, pode ser administrada via oral (50 a 150mg), SC (50 a 100mg), IM (50 a 100mg) e EV (25 a 100mg) com intervalo de 4 horas entre as doses.

Petidina

• Farmacocinética:• 30 vezes mais lipossolúvel que a morfina, com

biodisponibilidade oral de 50%. Ela sofre hidrólise hepática resultando em norpetidina e ácido petidínico, compostos excretados na urina que podem se acumular em caso de insuficiência renal. Em maiores concentrações, a norpetidina pode ocasionar alucinações e convulsões. O ácido petidínico é inativo.

• Utilizada para analgesia de parto, porém ultrapassa facilmente a barreira placentária e pode ser encontrada em altos níveis na circulação fetal.

Petidina• Efeitos:• A petidina causa taquicardia, xerostomia e discreta miose. • Em idosos e pacientes hipovolêmicos, pode causar hipotensão

importante• Menor incidência de espasmo do trato biliar em relação à morfina• Há contra indicação absoluta ao uso da petidina em pacientes que

utilizam os inibidores da monoamino oxidase (IMAO), pois a associação pode desencadear graves efeitos colaterais como hipotensão ou hipertensão, hiperpirexia, convulsão e coma. O mecanismo da interação entre esses medicamentos ainda não foi esclarecido, porém pode estar relacionado à redução do metabolismo da petidina pelos IMAO e consequente efeito da petidina no turnover da 5-hidroxitriptamina no cérebro.

Fentanil

• Derivado sintético da fenilpiperidina que é 100 vezes mais potente que a morfina

Fentanil• Dose:• Disponível em soluções incolores de 50 microgramas (mcg)/mL,

em ampolas de 2 e 10mL. Administrado em doses baixas (1-2mcg/kg) para o tratamento de dor associada à cirurgia de pequeno porte, possui rápido início de ação, curta duração (30minutos) e discreto efeito sedativo. Doses mais altas são utilizadas para inibir a resposta simpática a estímulos como a laringoscopia e intubação traqueal. Pode ser utilizado para amplificar os efeitos dos anestésicos locais na analgesia subaracnóide e epidural em doses de 10 a 25mcg e 25 a 100 mcg, respectivamente.

• Disponível como adesivos transdérmicos para uso na dor crônica e como pirulito para uso pediátrico como pré-medicação.

Fentanil

• Farmacocinética:• 500 vezes mais lipossolúvel que a morfina, por isso apresenta

rápida e extensa distribuição sistêmica. Em baixas doses, a concentração no plasma e no SNC cai rapidamente para níveis abaixo do nível efetivo na fase de redistribuição. Todavia, após a infusão contínua prolongada ou administração de altas doses seu tempo de ação aumenta significativamente. Nesses casos, ao final da fase de redistribuição os níveis plasmáticos ainda são elevados. O tempo de recuperação depende então da lenta eliminação sistêmica do fentanil (3,5 horas de meia vida). O fentanil sofre metabolização hepática em um composto inativo, o norfentanil, excretado por dias na urina

Fentanil

• Efeitos:• Muitas propriedades do fentanil são similares

às da morfina. • Produz depressão respiratória de intensidade

dose-dependente. • Altas doses pode causar profunda sedação,

inconsciência e rigidez muscular, que pode afetar a ventilação

Alfentanil

• Derivado sintético da fenilpiperidina que é estruturalmente similar ao fentanil, porém com 10 a 20% de sua potência

Alfentanil

• Dose:• Está disponível como solução incolor em

concentrações de 500mcg/mL ou 5mg/mL. Pode ser administrado em bolus ou infusão contínua. Bolus de 10mcg/kg são úteis para analgesia de curta duração e atenuação da resposta cardiovascular à intubação. Infusões contínuas (0,5 a 2mcg/kg/min) são utilizadas nas unidades de tratamento intensivo para sedar os pacientes sob ventilação mecânica.

Alfentanil• Farmacocinética:• Embora apresente lipossolubilidade muito mais baixa do que o

fentanil, mais alfentanil está presente sob a forma não-ionizada no plasma comparada com o fentanil (89% versus 9%). Consequentemente, seu início e ação é mais rápido. Da mesma forma, por causa de sua baixa lipossolubilidade, menos alfentanil se distribui para músculo e gordura. Assim, seu volume de distribuição é relativamente pequeno e maior proporção de uma dose administrada permanece no compartimento intravascular de onde pode ser eliminada através de metabolismo hepático. Assim, embora o alfentanil apresente menor taxa de depuração hepática, por possuir baixo volume de distribuição, sua vida-média de eliminação é relativamente curta.

Alfentanil

• Efeitos:• A maior parte dos efeitos é similar aos do

fentanil, porém com início mais rápido e duração mais curta

Remifentanil

• Fenilpiperidina sintética derivada do fentanil, com potência similar, porém duração ultracurta.

• Dose:• Disponível como pó branco cristalino, em frascos

contendo 1,2 a 5mg de hidrocloreto de remifentanil.

• A taxa de infusão utilizada para manutenção da analgesia em pacientes sob ventilação mecânica pode variar de 0,05 a 2mcg/kg/min

Remifentanil

• Farmacocinética:• Rapidamente degradado por esterases

plasmáticas e teciduais, o que determina uma curta meia vida de eliminação (3-10 minutos). Diferente dos demais opióides, o remifentanil não apresenta alterações farmacocinéticas relacionadas à meia vida contexto sensitiva. A meia vida, o clearence e a distribuição do remifentanil não dependem da duração e doses de infusão

Remifentanil

• Efeitos:• Determinadas propriedades, como a curta latência e tempo

de ação, a metabolização plasmática e tecidual e a ausência de acúmulo sistêmico da droga, fazem do remifentanil uma droga com ampla aplicabilidade em anestesiologia.

• Infusões em altas doses exigem maior cautela pela possibilidade de efeitos colaterais, como bradicardia, hipotensão, apnéia e rigidez muscular

• Como não há efeito analgésico residual, o planejamento da analgesia pós-operatória deve ser idealizado e iniciado antes do fim da infusão de remifentanil.

Tramadol

• Fenilpiperidina análoga da codeína classificado como agonista fraco dos receptores opióides

• Inibe a recaptação neuronal de norepinefrina, inibe as vias descendentes nociceptivas e potencializa a liberação de serotonina

Tramadol

• Dose:• As doses via oral e parenteral são similares,

50-100mg a cada 4 horas.

Tramadol

• Farmacocinética:• Apresenta alta biodisponibilidade oral (70%) que

pode ser aumentada (até 100%) pelo uso contínuo e redução do efeito de primeira passagem. Apresenta ligação protéica de 20%, volume de distribuição de 4L/kg e meia vida de eliminação de 4-6 horas.

• Metabolizado pelo fígado através da demetilação em diversos metabólitos, desses apenas o O-desmetiltramadol possui ação analgésica

Tramadol

• Efeitos:• A gravidade da depressão respiratória e

cardiovascular após o uso de tramadol é muito reduzida quando comparada a de doses equipotentes de morfina.

• A constipação é menos frequente. • Compartilha os mesmos efeitos colaterais que os

demais opióides (tontura, náuseas e vômitos) e deve ser contraindicado em pacientes em uso de IMAO ou história de epilepsia.

Metadona

• Opióide com alto potencial analgésico, boa absorção e biodisponibilidade oral (75%)

• Utilizado principalmente como substituto de opióides, como a diamorfina (heroína), nos casos de abuso, pois sua alta latência e duração prolongada reduzem a incidência dos sintomas de abstinência.

• Pode causar dependência.

ANTAGONISTAS OPIÓIDES

• O naloxone e seus derivados de ação prolongada, como o naltrexone, ocupam os receptores opióides sem exercer sobre eles qualquer atividade intrínseca. Doses moderadas administradas na ausência de opióides não produzem efeitos, porém altas doses podem desencadear efeitos colaterais pelo antagonismo de opióides endógenos (endorfinas).

Naloxone• Antagonista opióide puro • Droga de escolha no tratamento da depressão respiratória induzida por

opióides. A dose total usual é de 200-400mcg endovenoso, fracionado até obtenção do efeito desejado. Menores doses (0,5 a 1mcg/kg) podem ser utilizadas gradualmente para reverter efeitos colaterais dos opióides como prurido após a injeção intratecal ou epidural, sem alterar o nível de analgesia.

• A duração do antagonismo efetivo é de 30 minutos, por isso quando utilizado para reverter os efeitos de agonistas de ação prolongada, novos bolus ou infusão contínua devem ser administrados para manutenção do nível plasmático do antagonista.

• Em pacientes dependentes de opióides, faz-se necessária cautela ao administrar o naloxone pela possibilidade de desencadear estado de abstinência aguda com hipertensão, edema pulmonar, arritmias cardíacas.

• Efeitos antianalgésicos podem ser observados em pacientes que recebem naloxone sem estarem em uso de opióides.

Naltrexone

• O naltrexone apresenta mecanismo de ação similar, porém com algumas vantagens farmacocinéticas comparado ao naloxone. O naltrexone apresenta meia vida prolongada, próxima a 24 horas se administrado via oral. Foi utilizado para tratamento de dependência de opióides e compulsão alimentar em pacientes com obesidade mórbida.

DEFINIÇÕES

• Ópio: mistura alcalóide extraída da planta papoula – Papaver Somniferum

• Opióide: qualquer composto natural, semi-sintético ou sintético que se ligue especificamente aos receptores opióides e possua propriedades similares às dos opióides endógenos.

• Opiáceo: qualquer opióide natural derivado do ópio (ex. morfina).

• Narcótico: do grego “torpor”. Termo utilizado como sinônimo de opióides, porém pode referir-se a diversas outras drogas de abuso que não pertencem à classe opióide.

MECANISMO DE AÇÃO

• Os opióides atuam a nível celular ligando-se aos receptores opióides presentes em todo sistema nervoso central (SNC), especialmente no núcleo do trato solitário, área cinzenta periaquedutal, córtex cerebral, tálamo e substância gelatinosa da medula espinhal.

• Receptores opióides podem também estar presentes em terminações nervosas aferentes periféricas e em diversos outros órgãos

MECANISMO DE AÇÃO

• A eficácia de opióides administrados diretamente ao compartimento central é evidente, porém em caso de administração periférica em situações de pós-trauma ou estado inflamatório sua eficácia não é tão confiável.

• Os receptores opióides são ligados às proteínas G inibitórias. A ativação dessa proteína desencadeia uma cascata de eventos: fechamento de canais de cálcio voltagem dependentes, redução na produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPs) e estímulo ao efluxo de potássio resultando em hiperpolarização celular. Assim, o efeito final é a redução da excitabilidade neuronal, resultando em redução da neurotransmissão de impulsos nociceptivos.

MECANISMO DE AÇÃO

• Agonistas opióides puros (morfina, diamorfina, petidina, fentanil) apresentam alta afinidade com os receptores opióides e elevada atividade intrínseca a nível celular

• Agonistas parciais (buprenorfina, pentazocina) ao ligarem-se aos receptores opióides produzem efeito submáximo quando comparados aos agonistas puros.

• Antagonistas opióides (naloxone, naltrexone) possuem afinidade com os receptores, porém nenhuma atividade intrínseca.

RECEPTORES OPIÓIDE

• Desde sua identificação, diversas denominações foram utilizadas para os receptores opióides. A nomenclatura atual, aprovada pela “União Internacional de Farmacologia”, para a identificação dos receptores opióide é a seguinte:• MOP (receptor peptídico opióide um) • KOP (receptor peptídico opióide kappa) • DOP (receptor peptídico opióide delta) • NOP (receptor peptídico FQ de nociceptinas orfanina)

• O receptor sigma não preenche todos os critérios para ser considerado um receptor opióide, por isso atualmente não pertence a essa classe. Existem diversos subtipos de receptores opióides, sendo dois MOP, três KOP e dois DOP.

Opióides• Opióides naturais são encontrados em plantas (morfina) ou

produzidos pelo corpo humano (opióides endógenos), onde são amplamente distribuídos por todo SNC. Esses opióides endógenos são peptídeos que apresentam diferentes potências e afinidades com cada grupo de receptores opióides. Suas ações incluem a modulação da dor e controle do sistema cardiovascular, principalmente em situações críticas. Embora a compreensão de sua farmacologia seja importante, os opióides endógenos não possuem destaque clínico. Opióides sintéticos e semi-sintéticos são amplamente utilizados na prática clínica, especialmente pela sua ação analgésica. Os peptídeos opióides endógenos e drogas derivadas de opióides mais utilizadas e sua afinidade com os diferentes tipos de receptores opióides são mostradas na tabela 1.

AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AGONISTAS OPIÓIDES

• Sistema nervoso central• Analgesia: eficazes para alívio de dores leves,

contínuas e sem localização específica proveniente de órgãos internos, como intestinos. Menos eficaz para dores superficiais tipo pontada. As dores neuropáticas podem ser resistentes, porém os pacientes referem discreta redução na intensidade e melhora em relação ao desconforto gerado pela dor.

• Sedação: dificuldade de concentração e sonolência são efeitos comuns. O alívio da dor pode ocasionar o sono. Opióides não atuam como hipnóticos

• Euforia e disforia: morfina e os demais opióides geram uma sensação de bem estar (euforia). Caso não haja dor, a morfina pode causar agitação e inquietação (disforia).

• Alucinações: principalmente após o uso de opióides agonistas KOP, porém agonistas MOP, como a morfina, também podem desencadear alucinações

• Tolerância e dependência: tolerância é a redução do efeito gerado por uma mesma dose da droga, quando repetidas doses são administradas. O mecanismo ainda não foi totalmente esclarecido, porém é provável que o processo de down regulation de receptores opióides ou que a redução da produção de opióides endógenos estejam envolvidos. A dependência ocorre quando após o uso prolongado de opióides a droga é suspensa abruptamente desencadeando diversos sinais físicos e psicológicos, como a agitação, irritabilidade, salivação excessiva, lacrimejamento, sudorese, cãibras, vômitos e diarréia.

Sistema cardiovascular

• Discreta bradicardia pela redução do tônus simpático e efeito direto sobre o nó sinoatrial.

• Vasodilatação periférica causada pela liberação de histamina e redução do tônus simpático que pode levar à hipotensão, principalmente em caso de hipovolemia associada.

Sistema respiratório

• Depressão respiratória mediada pelos receptores MOP localizados no centro respiratório do tronco cerebral. Ocorre a diminuição na freqüência respiratória e a dessensibilização dos quimiorreceptores centrais às alterações de pressão parcial de dióxido de carbono. Os quimiorreceptores periféricos mantém sua sensibilidade à hipoxemia, porém com a administração de oxigênio suplementar pode haver piora do quadro ventilatório. O uso de opióides associados a drogas depressoras do SNC, como benzodiazepínicos e halogenados, pode agravar a depressão respiratória.

Sistema respiratório

• Supressão do reflexo da tosse. Morfina e diamorfina são utilizadas no tratamento da dispnéia paroxística noturna por causarem sedação, reduzirem a pré-carga e reduzirem o drive respiratório anormal. A codeína suprime a tosse tanto quanto a morfina, porém possui menor potência analgésica.

Sistema gastrointestinal

• A ativação de receptores opióides localizados na zona quimiorreceptora de gatilho do vômito pode desencadear náuseas e vômitos

• Aumento do tônus da musculatura lisa e redução da motilidade, resultando em retardo na absorção,aumento da pressão no sistema biliar (espasmo do esfíncter de Oddi) e constipação.

Sistema endócrino

• Inibição da secreção de ACTH, prolactina e hormônios gonadotróficos.

• Aumento na secreção de ADH.

Efeitos oftalmológicos

• A estimulação do núcleo do nervo oculomotor mediada pelos receptores MOP e KOP leva à miose.

Prurido

• Alguns opióides desencadeiam a liberação de histamina pelos mastócitos resultando em urticária, prurido, broncoespasmo e hipotensão. O prurido, que se manifesta principalmente em face, nariz e dorso, é um sintoma mediado pelo SNC e sua incidência aumenta quando opióides são administrados via intratecal. Pode-se reverter esse sintoma com a administração de antagonistas dos opióides, como o naloxone.

Rigidez muscular

• Altas doses de opióide podem ocasionar rigidez muscular generalizada, especialmente na musculatura da parede torácica o que pode interferir na ventilação.

Imunidade

• Depressão do sistema imunológico após uso prolongado de opióides

Efeitos na gestação e neonatos

• Todos os opióides atravessam a barreira placentária e, se usados durante o parto, podem causar depressão respiratória no neonato.

• O uso crônico pela gestante pode resultar em dependência física fetal, com síndrome de abstinência grave no pós-parto imediato

• Até o momento não foram descritos efeitos teratogênicos

FARMACOCINÉTICA DOS AGONISTAS OPIÓIDES

• Os opióides possuem diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, portanto a utilização dessas drogas deve ser individualizada.

OPIÓIDES

USO CLÍNICO

Potentes analgésicosInibem os reflexos fisiológicos aos estímulos dolorosos

INDICAÇÕES

Anestesia geralBloqueios espinhais

Bloqueios periféricosAnalgesia pós-operatóriaTratamento da dor aguda

Tratamento da dor crônica

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

IVIntratecal, Epidural

Oral, SL, RetalTransdérmica, SC

NasalIM

RECEPTORES OPIÓIDES

μ1 – analgesia supra-espinhal e miose

μ2 - analgesia espinhal, depressão respiratória, bradicardia, sedação, alterações GI, euforia (ocasionalmente), dependência.

κ - analgesia espinhal, miose, sedação.

δ - modulação da atividade dos receptores opióides.

MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIÓIDES

“Os opióides ligam-se a receptores específicos localizados ao longo do SNC e outros tecidos”.

SISTEMA OPIÓIDE ENDÓGENO

RECEPTORES + OPIÓIDES ENDÓGENOS

μ (mu)k (kappa)δ (delta)ς (sigma)ε (epsilon)

EndorfinasEncefalinasDinorfinas


Agonistas puros Morfina, petidina (meperidina), fentanil, alfentanil, sufentanil, metadona, cloridrato de tramadol e remifentanil

Agonista-antagonistas Nalbufina e nalorfina

Agonistas parciais Buprenorfina

Antagonistas Naloxona, naltrexona

FARMACODINÂMICA DOS OPIÓIDES

ANALGESIA POTENTE

SNC Analgesia, depressão respiratória, sedação, náuseas e vômitos, dependência química.

AR Diminuem a FR e o volume-minutoDiminuem a resposta ao CO2

Rigidez torácicaMorfina e petidina: broncoespasmo

ACV Pequena ou nenhuma depressão direta sobre o miocárdio. Estabilidade hemodinâmica, mas diminuem a atividade simpática, causando bradicardia e venodilatação

FARMACODINÂMICA DOS OPIÓIDES

AGI Aumenta o tônus da musculatura lisa GI e contração do esfíncter de Oddi – aumenta pressão do trato biliar, diminui motilidade GI, prolonga o esvaziamento gástrico. Constipação intestinal. Náuseas e vômitos

AGU Aumenta o tônus do esfíncter vesical – Retenção urinária

OUTROS EFEITOS

Bloqueiam a secreção de catecolaminas e cortisol, diminuindo a resposta ao estresse cirúrgicoRigidez da musculatura esquelética, principalmente abdominal e torácica

OPIÓIDES UTILIZADOS EM ANESTESIA

OPIÓIDE POTÊNCIA

Petidina (Meperidina)

0,1

Morfina 1

Alfentanil 10-20

Remifentanil 50-100

Fentanil 100

Sufentanil 500-1000

MORFINA

Protótipo dos agonistas opióidesMetabolização hepáticaLibera histamina – Hipotensão arterial

PETIDINA (MEPERIDINA)

Agonista sintéticoUm décimo da potência da morfinaRápida metabolização hepática – normeperidinaAção anestésica localApresenta semelhança estrutural com a atropina – atividade cronotrópica positivaLibera histamina – vasodilatação arteriolar transitória, venodilatação mais prolongada e hipotensão arterialUso clínico: analgesia no pré e pós-operatório, atenuação de tremores. Não deve ser utilizado cronicamente, pelo risco de dependência

FENTANIL

Potente agonista opióideElevada lipossolubilidade e grande VDRápido início de ação e duração mais prolongada, quando administrado por via IV

ALFENTANIL

Rápido início e curta duração de açãoSem efeito cumulativoPode ser usado em infusão contínua ou doses intermitentesMetabolização hepática

SUFENTANIL

Mais potente agonista opióide disponível clinicamenteEfeitos clínicos semelhantes ao fentanil e alfentanil

REMIFENTANIL

Rapidamente metabolizado no sangue e tecidos por esterases inespecíficasEliminação rápidaIdeal para infusão contínuaSem efeito residual


• Existem diversas classificações para os opióides• Tradicional: baseada na potência analgésica. O

grupo mais potente é composto por agonistas opióides puros, enquanto o grupo intermediário é composto por agonistas parciais.

• Origem da droga: quanto à etiologia natural ou sintética

• Funcional: quanto à ação no receptor opióide.

Opióides e Antagonistas

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