Aula Injetveis 2
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Tecnologia de Fabricação Tecnologia de Fabricação de Medicamentos de Medicamentos
InjetáveisInjetáveis
22
Principal característica: Principal característica: esterilidadeesterilidade
Esterilização: destruição ou eliminação total Esterilização: destruição ou eliminação total dos m.o. viáveis. Situação hipotética:dos m.o. viáveis. Situação hipotética:
Cinética de crescimento e morte de m.o. Cinética de crescimento e morte de m.o. exponencial;exponencial;
Amostragem para o teste de esterilidade;Amostragem para o teste de esterilidade;Teste não é absolutoTeste não é absoluto;;
Sanitização: procedimento que envolve Sanitização: procedimento que envolve diferentes processos, visando obter o diferentes processos, visando obter o grau de higiene e limpeza adequados, grau de higiene e limpeza adequados, (m.os presentes - compátivel ao produto;(m.os presentes - compátivel ao produto;
Desinfecção: processo para eliminar os Desinfecção: processo para eliminar os m.o. patogênicos, sem necessariamente m.o. patogênicos, sem necessariamente eliminar, todas as bactérias e esporos.eliminar, todas as bactérias e esporos.
Estão associados ao processo de Estão associados ao processo de fabricação, mas não é um atributo do fabricação, mas não é um atributo do
produto final. produto final.
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São formulações líquidas. O São formulações líquidas. O diferencial é o processo de diferencial é o processo de esterilização. Diferentes processos esterilização. Diferentes processos podem ser aplicados:podem ser aplicados: Processos físicos.Processos físicos.
Métodos térmicos.Métodos térmicos. Calor seco.Calor seco. Calor úmido.Calor úmido.
• Métodos não-térmicos.Métodos não-térmicos. Luz ultravioleta.Luz ultravioleta. Radiação ionizante.Radiação ionizante. Filtração.Filtração.
Utilizados na produção de Utilizados na produção de formulações estéreis. formulações estéreis.
Processos químicos.Processos químicos.
• Esterilização por gases. Esterilização por gases. Utilizado para cateter e Utilizado para cateter e outros dispositivos outros dispositivos médicosmédicos..
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Calor secoCalor seco
PPara substâncias que resistem à ara substâncias que resistem à degradação acima de 140degradação acima de 140°C.°C.
Recomendado para embalagens Recomendado para embalagens de vidrode vidro
180°C: esterilização180°C: esterilização 300°C: despirogenização300°C: despirogenização
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AutoclavaçãoAutoclavação
Calor úmido saturado sob pressãoCalor úmido saturado sob pressão Mais eficaz que o secoMais eficaz que o seco Temperaturas entre 121-135Temperaturas entre 121-135°C°C Validação específica para retirar Validação específica para retirar
pirogêniospirogênios Tempo de latênciaTempo de latência 1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a 1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a
121121°C°C Técnica de escolha do FDA e ANVISA.Técnica de escolha do FDA e ANVISA.
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Filtração esterilizanteFiltração esterilizante Remoção de partículas, m.o., de soluções/gases Remoção de partículas, m.o., de soluções/gases
sem aplicação de calor principalmente por sem aplicação de calor principalmente por impactação inercial.impactação inercial.
Não pode ser considerado método inicial de Não pode ser considerado método inicial de escolha de esterilização de uma solução. escolha de esterilização de uma solução.
filtros de 0,2filtros de 0,2μμm. Filtros guarda de 1:10.m. Filtros guarda de 1:10. filtro de 0,1filtro de 0,1μμm: ↓ velocidade de fluxo.m: ↓ velocidade de fluxo. Soluções com elevado conteúdo de sólidos Soluções com elevado conteúdo de sólidos
(macromoléculas deformáveis) - passagem por (macromoléculas deformáveis) - passagem por pré-filtros.pré-filtros.
Teste de ponto de bolha ou pressão difusiva.Teste de ponto de bolha ou pressão difusiva. Autoclavagem dos filtros e sistemas pós filtração. Autoclavagem dos filtros e sistemas pós filtração.
1010
Nome- Material
Extraíveis Fluxo mL/min/cm2
Bubble point Esterelizável/auto-clavavel
Versapor (Nylon) <3,0% 37 - N/EtOAcropor (Nylon) <3,0% 20 - N/EtO
MF Millipore Acetato/ nitrato
de celulose
<5,0% 15,6 55 N/EtO
MembrafilAcetato/ nitrato
de celulose
<2,0% 18 50 S
Nuclepore policarbonato
traços 15 60 S
Unipore policarbonato
traços 26 700mmHg - S
H5 Tuffrynpolissulfona
<3,5% 12 36 S
Durapore polivinilideno
cloreto
traços 15 45 S
Teflon hidrofóbica
Traços 15 45 S
Comparação de características de filtros de Comparação de características de filtros de membrana (0,2membrana (0,2μμm de porosoidade) usados m de porosoidade) usados
para esterilizaçãopara esterilização
Envase assépticoEnvase assépticoTodo o processo é conduzido em local específico Todo o processo é conduzido em local específico conhecido com sala limpa. Todos os itens e MPs conhecido com sala limpa. Todos os itens e MPs utilizadas devem ser previamente esterilizadas. utilizadas devem ser previamente esterilizadas. O teste de media fill se mostra de extrema relevância O teste de media fill se mostra de extrema relevância neste caso. Muito utilizado para pós liofilizados. neste caso. Muito utilizado para pós liofilizados.
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Limpeza e desinfecçãoLimpeza e desinfecção
Limpeza - Remover matéria orgânica e Limpeza - Remover matéria orgânica e arrastar m.o. das superfícies aplicadasarrastar m.o. das superfícies aplicadas
Deve prever a remoção de até 10Deve prever a remoção de até 1055
1o. Pré-lavagem - Água: potável + cloro1o. Pré-lavagem - Água: potável + cloro Aplicação em jatos ou com escovas ou Aplicação em jatos ou com escovas ou
escovõesescovões 2o. Aplicação do sanitizante2o. Aplicação do sanitizante 3o. novo enxágüe (água e detergente)3o. novo enxágüe (água e detergente) 4o. Aplicação de sanitizantes4o. Aplicação de sanitizantes
Controles e validaçãoControles e validação
Teste de envase asséptico ou media fill;Teste de envase asséptico ou media fill;Validação de sanitizantes e estudo da flora;Validação de sanitizantes e estudo da flora;Validação térmica;Validação térmica;Classificação ambiental;Classificação ambiental;Controle de integridade de embalagem e partículas em Controle de integridade de embalagem e partículas em suspensão;suspensão;Estudo da integridade e vida útil dos sistemas pós-Estudo da integridade e vida útil dos sistemas pós-filtração – ponto de bolha e pressão difusiva;filtração – ponto de bolha e pressão difusiva;Validação formal de 3 lotes.Validação formal de 3 lotes.
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Indicadores biológicosIndicadores biológicos
Método Indicador biológicoProcesso deesterilização
Valor D
Vapor B. stearothermophilusVapor saturado
121°C1,5 min
Aquecimentoseco
B. subtilis var. nigerCalor seco a
170°C1 min
ETOB. subtilis var.
globiggiETO (600mg/L),50% RH, 54°C
3 min
Radiaçãoionizante
B. pumilusGama úmidaGama seca
0,2 Mrad0,15 Mrad
Filtração P. diminuta
1616
DesinfetantesDesinfetantes
FenólicosFenólicosCresol, xilenol, fenol, Cresol, xilenol, fenol,
clorocresol, triclosanclorocresol, triclosan Quaternários de Quaternários de
amônioamônioÁcido peracéticoÁcido peracéticoÁcido peracético + Ácido peracético +
peróxido de peróxido de hidrogênio (vapor)hidrogênio (vapor)
Álcool (60 e 90%)Álcool (60 e 90%)Glutaraldeído- Glutaraldeído-
restrições da ANVISA.restrições da ANVISA.Hipoclorito de sódio Hipoclorito de sódio
700 ppm (biofilme)700 ppm (biofilme)HexaclorofenoHexaclorofenoPeróxido de hidrogênio Peróxido de hidrogênio
(vapor)(vapor)
1717
DesinfetantesDesinfetantes
1818
Água para Injeção (API)Água para Injeção (API)Processos AceitosProcessos Aceitos
Osmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa com ultrafiltraçãoOsmose Reversa com ultrafiltração UltrafiltraçãoUltrafiltração Destilação por termo-compressão (o Destilação por termo-compressão (o
mais indicado)mais indicado)
1919
EspecificaçõesEspecificações
WFI (USP27)WFI (USP27) Condutividade (menor que 1,3MS)Condutividade (menor que 1,3MS) TOC (menor que 0,5 PPB)TOC (menor que 0,5 PPB) Limite de ação 10 UFC/100 mLLimite de ação 10 UFC/100 mL Limite de alerta contagem maior que zero.Limite de alerta contagem maior que zero. Alimentados com PW. 1,3MS; TOC (menor que Alimentados com PW. 1,3MS; TOC (menor que
0,5 PPB; Limite de ação 100 UFC/ mL e de ação 0,5 PPB; Limite de ação 100 UFC/ mL e de ação 40 UFC/mL.40 UFC/mL.
2020
Produtos estéreisProdutos estéreis
Passa no teste de esterilidade;Passa no teste de esterilidade; Parenterais, oftálmicos e Parenterais, oftálmicos e
irrigações;irrigações; Isento de componentes tóxicosIsento de componentes tóxicos Isento de pirogênio (semi-Isento de pirogênio (semi-
quantitativo);quantitativo); Nível elevados de pureza dos Nível elevados de pureza dos
excipientes.excipientes.
Fontes de contaminação de Fontes de contaminação de um processoum processo
Fonte: MitsubishiFonte: Mitsubishi
Resíduos de pele/poeira/secreções humanas
46%
Partículas de silicone e quartzo 22% Resíduos de resina 12% Fibras de roupa 4% Poeiras de polimento 4% Diversos 8%
Microorganismos Microorganismos carregados pelo homemcarregados pelo homem
Pele da cabeça 1,5.104 UFC/cm2
Antebraço 1,0.103 UFC/cm2
Mãos e dedos 1,0.102 UFC/cm2
Secreção do nariz 107 UFC/gEspirro 108 UFCCerume dosouvidos
106 UFC/g
Saliva 107 UFC/mLFezes 1011 UFC/g
Salas limpas - Salas limpas - produto com esterilização finalproduto com esterilização final
OPERAÇÃO AMBIENTE
Preparação C D (se reatores
fechados) Envase
- par - parenterais A (em sala C)
- outros C
PRODUTO ESTERILIZADO POR FILTRAÇÃO E PRODUTO ESTERILIZADO POR FILTRAÇÃO E ENVASADO EM RECIPIENTES PREVIAMENTE ENVASADO EM RECIPIENTES PREVIAMENTE
ESTERILIZADOSESTERILIZADOSOPERAÇÃO AMBIENTE Preparação C
D (se reatores fechados) Envase A (em sala B)
B (em sala C)
Envase assepticoEnvase asseptico(PRODUTO NÃO PODENDO SER ESTERILIZADO)(PRODUTO NÃO PODENDO SER ESTERILIZADO)
OPERAÇÃO AMBIENTE
Todas A (em sala B)
B (em sala C)
CLASSIFICAÇÃO DAS CLASSIFICAÇÃO DAS SALASSALAS
SALA CLASSE
ÁREA DE MANIPULAÇÃO A (100)
SALA DE MANIPULAÇÃO C (10.000)
CAIXA DE PASSAGEM C (10.000)
VESTIÁRIO C (10.000)
SALA DE LIMPEZA D (100.000)
CLASSIFICAÇÃO GMPCLASSIFICAÇÃO GMP
CLASSE DA
SALA
Em repouso Em operação Número máximo permitido de partículas de tamanho
maior ou igual ao indicado, por m³ de ar
0,5 5 0,5 5 A 3.500 0 3.500 0
B 3.500 0 350.000 2.000
C 350.000 2.000 3.500.000 20.000
D 3.500.000 20.000 Não definido
CLASSIFICAÇÃO GMPCLASSIFICAÇÃO GMP
CLASSE DA
SALA
Limites recomendados para contaminação microbiana (valores médios)
Microrganismos em suspensão no ar
UFC / m³
Placas de sedimentação
90mm UFC / 4h
Placas de contato 55mm
UFC
Impressão na luva (5 dedos)
UFC/ luva
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO número máximo permitido de partículas de número máximo permitido de partículas de
tamanho maior ou igual ao indicado, por m³ de artamanho maior ou igual ao indicado, por m³ de ar
ISO14644-1
0,5 5,0 NBR13700
1 - - -
2 4 - -
3 35 - 1
4 352 - 10
5 3.520 29 100
6 35.200 293 1.000
7 352.000 2.930 10.000
8 3.520.000 29.300 100.000
9 35.200.000 293.000 -
PRESSURIZAÇÃO DAS PRESSURIZAÇÃO DAS SALASSALAS
PRESSÃO DIFERENCIALPRESSÃO DIFERENCIALENTRE ENTRE AMBIENTES AMBIENTES ADJACENTESADJACENTES Ambientes de classes diferentes :Ambientes de classes diferentes :–Mínimo de 10 a 15 Pa (GMP)Mínimo de 10 a 15 Pa (GMP)
Ambientes de mesma classe :Ambientes de mesma classe :–Mínimo de 5 a 10 PaMínimo de 5 a 10 Pa
FILTRAGEM DO ARFILTRAGEM DO ARESTÁGIOS DE FILTROSESTÁGIOS DE FILTROS
1º ESTÁGIO1º ESTÁGIO– PRE-FILTRO GROSSO (G3) EF. 85% GRAVIMÉTRICOPRE-FILTRO GROSSO (G3) EF. 85% GRAVIMÉTRICO
2º ESTÁGIO2º ESTÁGIO– FILTRO FINO (F3) EF. 95% COLORIMÉTRICOFILTRO FINO (F3) EF. 95% COLORIMÉTRICO
3º ESTÁGIO3º ESTÁGIO– FILTRO “ABSOLUTO “ (A3) EF. > 99,97% P/ PART.DE FILTRO “ABSOLUTO “ (A3) EF. > 99,97% P/ PART.DE
0,3µ0,3µ
FILTRAGEM DO ARFILTRAGEM DO ARSELEÇÃO DO FILTROSELEÇÃO DO FILTRO
CLASSE TIPO EFICIÊNCIA
1 ULPA 99,9995% / 0,12
10 ULPA 99,9995% / 0,12
100 HEPA 99,99% / 0,3
1.000 HEPA 99,99% / 0,3
10.000 HEPA 99,99% / 0,3
100.000 HEPA 99,97% / 0,3
TROCAS DE ARTROCAS DE ARVALORES MÍNIMOSVALORES MÍNIMOS
CLASSE CLASSE TROCA/HORATROCA/HORA– 100.000 20 100.000 20
(GMP)(GMP)– 10.000 3010.000 30– 1.000 501.000 50– 100 (B) 240 100 (B) 240 – 100 (A) 100 (A)
0,3<Velocidade<0,5m/s0,3<Velocidade<0,5m/s
DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DE FLUXO NÃO-DE FLUXO NÃO-UNIDIRECIONALUNIDIRECIONAL
DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DE FLUXO UNIDIRECIONALDE FLUXO UNIDIRECIONAL
DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DE FLUXO UNIDIRECIONALDE FLUXO UNIDIRECIONAL
REGIME DE FLUXO REGIME DE FLUXO MISTOMISTO
ENVASE
SALA DE ENVASE
C
ZONA DEENVASE
A
4242
ComponentesComponentes
Veículo – água para injetáveis;Veículo – água para injetáveis; dimetilacetamida, PEG 400 e 600, dimetilacetamida, PEG 400 e 600,
propilenoglicol, glicerina e álcool propilenoglicol, glicerina e álcool etílico. Imiscíveis – óleos fixos, etílico. Imiscíveis – óleos fixos, oleato de etila, miristato de oleato de etila, miristato de isopropilaisopropila
4343
AditivosAditivos
Aumentar Aumentar estabilidade do estabilidade do ativoativo
Atóxicos na Atóxicos na quantidade quantidade administradaadministrada
Não interferir Não interferir com eficácia com eficácia terapêutica e terapêutica e doseamentodoseamento
SolubilizantesSolubilizantes AntioxidantesAntioxidantes QuelantesQuelantes TampõesTampões isotonizantesisotonizantes Agentes antibacterianosAgentes antibacterianos Agentes antifúngicosAgentes antifúngicos Inibidores de hidróliseInibidores de hidrólise antiespumantesantiespumantes
4444
AditivosAditivos
Conservantes AntibacterianosConservantes Antibacterianos Álcool benzílico, cloreto de Álcool benzílico, cloreto de
benzalcônio, metil e propilparabeno, benzalcônio, metil e propilparabeno, fenol, timerosal (bacteriostáticas)fenol, timerosal (bacteriostáticas)
Solubilizante, Molhantes, ou Solubilizante, Molhantes, ou emulgentes emulgentes
Co-solventes, polisorbatos, Co-solventes, polisorbatos, monopalmitato de sorbitanomonopalmitato de sorbitano
4545
AditivosAditivos
Antioxidantes - Proteger ativo da Antioxidantes - Proteger ativo da oxidação, princ. na esterilizaçãooxidação, princ. na esterilização
Se oxidando (agentes redutores)Se oxidando (agentes redutores) Ác. Ascórbico, metabissulfito de Ác. Ascórbico, metabissulfito de
sódiosódio Bloqueio da cadeia oxidativaBloqueio da cadeia oxidativa BHT e tocoferóisBHT e tocoferóis
4646
AditivosAditivos
Quelantes Quelantes Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico
(EDTA)(EDTA) Complexam com catalisadores de reação Complexam com catalisadores de reação
oxidativaoxidativa TampõesTampões Ajuste de pH, afeta reações de Ajuste de pH, afeta reações de
degradaçãodegradação ác,. acético, lático, carbonato de sódio, ác,. acético, lático, carbonato de sódio,
citrato de sódio, fosf. de potássiocitrato de sódio, fosf. de potássio
4747
AditivosAditivos
IsotonizantesIsotonizantes
Minimiza dor de injeção em áreas Minimiza dor de injeção em áreas com terminações nervosascom terminações nervosas
4848
RecipientesRecipientes
+ usados - Recipientes de vidro + tampa + usados - Recipientes de vidro + tampa de borrachade borracha
Recipientes de plástico – polímeros Recipientes de plástico – polímeros termoplásticos + plastificantestermoplásticos + plastificantes
plastificantes podem migrar para o plastificantes podem migrar para o produtoproduto
Autoclavação ou outro método térmicoAutoclavação ou outro método térmico Menor quantidade de plastificanteMenor quantidade de plastificante Maior permeabilidade ao vapor e gasesMaior permeabilidade ao vapor e gases
4949
RecipientesRecipientes
Recipientes de vidroRecipientes de vidro Tipo I – Vidro borossilícico alt. Tipo I – Vidro borossilícico alt.
ResistenteResistente Tipo II – Vidro sódico-cálcico Tipo II – Vidro sódico-cálcico
tratadotratado Tipo III - Vidro sódico-cálcicoTipo III - Vidro sódico-cálcico Tipo IV – Vidro sódico-cálcico para Tipo IV – Vidro sódico-cálcico para
utilização geralutilização geral
5050
RecipientesRecipientes
Vidro Tipo I – soluções aquosas Vidro Tipo I – soluções aquosas autoclavagemautoclavagem
Tipo II e III – Produto com veículo não Tipo II e III – Produto com veículo não aquoso ou pósaquoso ou pós
Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido de Ferro) – cedido ao produtode Ferro) – cedido ao produto
5151
TampasTampas
Borrachas natural (látex) + Borrachas natural (látex) + agentes de vulcanização + cargaagentes de vulcanização + carga
Aderência, elasticidade, Aderência, elasticidade, porosidadeporosidade
Boa vedaçãoBoa vedação
5252
Preparações oftálmicasPreparações oftálmicas
+/- da mesma maneira que as +/- da mesma maneira que as parenteraisparenterais
Olhos – sensíveis à irritaçãoOlhos – sensíveis à irritação Geralmente veiculadas na forma Geralmente veiculadas na forma
de soluçõesde soluções
5353
Ampolas e Frascos ou Ampolas e Frascos ou “Vials”“Vials”
5454
Esterilização e Esterilização e despirogenaçãodespirogenação
Realizada em Realizada em estufa ou Túnelestufa ou Túnel
Temperatura Temperatura maior que 220oCmaior que 220oC
5555
EnchimentoEnchimento
Sob Fluxo Sob Fluxo laminarlaminar
Maior parte da Maior parte da peças – inox peças – inox (mais fácil (mais fácil limpeza)limpeza)
Sistema de Sistema de nitrogenaçãonitrogenação
5656
Sistema dosadorSistema dosador
Mais preciso – Mais preciso – evita geração de evita geração de partículaspartículas
5757
Ampolas e Frascos Ampolas e Frascos FechamentoFechamento
5858
Codificação Codificação
Envase e rotulagem (evitar misturas)Envase e rotulagem (evitar misturas)
AlternativasAlternativas Ampolas – Códigos de anéisAmpolas – Códigos de anéis Frascos – Tampas Flip-offFrascos – Tampas Flip-off
5959
CodificaçãoCodificaçãoCódigos de anéis e Tampas Flip-offCódigos de anéis e Tampas Flip-off
6060
Inspeção visualInspeção visual
Automática (câmeras) ou manualAutomática (câmeras) ou manual Detectar partículas provenientes Detectar partículas provenientes
de solda ou vidrode solda ou vidro Nível alto ou baixoNível alto ou baixo
6161
Automática X manualAutomática X manual
6262
Testes de VazamentoTestes de Vazamento
Leak-TestLeak-Test Solução de azul de metileno para Solução de azul de metileno para
verificar infiltraçãoverificar infiltração DemoradoDemorado Risco de contaminaçãoRisco de contaminação Baixo custoBaixo custo
6363
Testes de VazamentoTestes de Vazamento
Pinhole – Inspeção Pinhole – Inspeção eletrônicaeletrônica
Detectar fissuras Detectar fissuras nas paredes de nas paredes de vidrosvidros
Alta produtividadeAlta produtividade Alto custoAlto custo
6464
RotulagemRotulagem