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HOSPITAL DOS SERVIDORES DO ESTADOENDOCRINOPEDIATRIA

LILIAN C. B. LICURGO

Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for the Investigation of Cushing

Syndrome

Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for the Investigation of Cushing Syndrome

Síndrome de Cushing Endógeno (SC) é raro e é ainda mais raro em crianças.

Apesar de diferença fisiopatológica epidemiologia da hipercortisolemia entre os grupos etários, critérios derivados de estudos em pacientes adultos com CS têm sido utilizados para a confirmação e diferenciação do diagnóstico desta doença em crianças. Causas SC:

• Tumores hipofisários produtores de corticotropina (doença de Cushing),• Tumores adrenocorticais produtores de cortisol (corticotropina independente).• Hiperplasia Adrenocortical bilateral (+ comum em cça).

Produção ectópica de corticotropina é raro e é relatado somente em: extremo de idade pediátrica, crianças com neuroblastoma ou outros tu neuroendócrinos, adolescentes com tu carcinóide esporádico ou no NEM (tu neuroendócrino múltiplo).

Causas de influência nos testes diagnósticos SD:

•Diferença de regulação do eixo HHA entre jovens e idosos,• Exposição a hormônios esteróides,• Medicamentos/substância com esteróides• Estresse• Dçs crôncas

O diagnóstico de SC é facilitado em cça por:

Efeito do hipercortisolismo:Ganho de alturaVelocidade de crescimentoGanho de peso

Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for the Investigation of Cushing Syndrome

MÉTODOEstudo retrospectivo - estudados no National Institutes

of Health Warren Magnuson Centro Clínico entre 1997 e 2005.

• 105 com SCAnalisados 125 prontuários

• 20 do grupo controleCritérios analisados: elevação do cortisol livre urinário

(UFC), níveis de 17-hidroxiesteróide (17-OHS) antes e depois do tto, confirmação histopatológica de lesão hipofisária e adrenocortical acarretando DC.Todos com dç de Cushing (DC) fizeram cirurgia

transfenoidal (adenomas adrenocorticais ou outros tu e/ou hiperpalsia bilateral corticotropina independente tratados por adrenolectomia uni e bilateral.Grupo controle: cças encaminhadas para investigação

de SC, mas que não se confirmou.

ESTUDOS1.PARÂMETROS DE CRESCIMENTOIMC (baseado em Nacional Center for

Health Statistics) – excesso de peso IMC > 95.Altura (baseado em Nacional Center for

Health Statistics) .Fatores analisados:

Cortisol livre urinário 24h (µg/m²), sendo a tx média de 70µg/m² (193nmol/dia) e 17-OHS (mg/g de cr em 24h), sendo a tx média de 7mg/g cr (6,5mmol/mol 24h). A urina 24h foi colhido por 3 dias consecutivos.

ESTUDOS

Variação diurna de cortisol plasmático, incluindo cortisol à meia-noite. Sangue foi colhido 2h antes do teste e as amostras foram colhidas: 23:30, 00:00 e às 7:30, 08:00.

7:55 corticotropina plasmática e níveis de cortisol seguido de estimulação por hormônio liberador de corticotropina de ovinos (às 8:00) na dose de 1µg/kg de peso. E 15, 30 e 45min após estímulo CRHo foram colhidos amostras para dosagem corticotropina e cortisol.

ESTUDOS

Durante a noite foi feito teste de supressão com dexamentasona em alta dose. Para crianças a dosagem de 8mg foi ajustada 120µg/kg/dose (máx de 8mg). O nível de dexametasona foi checado juntamente com o cortisol pós teste.

Foi colhido cortisol às 8:00, depois foi administrado dexametasona às 23:00 e às 9:00 do dia seguinte, colhido cortisol.

Supressão pelo corticóide foi baseado na fórmula:100 – [(nível de cortisol pós dexametasona/ nível

de cortisol pré-dexametasona) X 100]

ESTUDOS TC de adrenal sem e com contraste.

RNM hipofisário sem e com contraste gadolíneo.

Teste de Liddle – realizado em cças com suspeita de Hiperplasia Adrenal Micronodular. Foi feita comparação entre cortisol urinário antes e após dexa em alta dose.

Dexa na dose de 30 e 120µg/kg/dia.

ESTUDOS2.ENSAIOS HORMONAISCorticotropina intraensaio e coeficiente de

variação interensaio foi 6,2% e 11% respectivamente.

Coeficiente de variação de cortisol livre urinário intraensaio e interensaio foi 5,4% e 9,3% para 11% respectivamente.

O coeficiente de variação de excreção urinária de 17-OHS (método colorimétrico) intra e interensaio foram 5,9% e 10,7% respectivamente.

ESTUDOS

3.Análise estatísticaOs dados são expressos em mediana e

média.Comparações estatísticas com P< 0,5

foram consideradas significativas. O intervalo de confiança de 95% (CI) foram

determinados valores de sensibilidade e especificidade de todos os testes previamente.

RESULTADOS

1. APRESENTAÇÃO CLÍNICA 125cças:

o80 tinham diagnóstico de DCo25 tinham dç primária da adrenal (4-

adenoma unilateral, 21-dç adrenal micronodular)

o20 normais (apesar de ter sobrepeso ou obesidade): grupo controle.

Não teve diferença significativa de idade entre cças com SC e o grupo controle.

Alto índice de Tu adrenais em meninas.Mediana do IMC

o grupo controle: 2,5 (variando 0,33 – 5,00), sendo então 87% acima do peso (17/20 casos)o DC: 2,1 (variando de 0,12 – 3,50), correspondendo a 81% dos caso acima do peso com SD e/ou DC (85/107 casos)o cças com tu adrenal: 1,9 (variando 0,06 – 4,50), correspondendo

RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEA. Sensibilidade

UFC e 17-OHS Estes testes não diferenciaram DC de Tu adrenal ou hipofisário. Todos com SC tinham 17-OHS ou UFC no intervalo de referência. 6% (5/80)Pcts com DC tinham pelo menos UFC no valor de referência. Sensibilidade de UFC em SC: 88% (92 de 105, IC95% : 79% -93%) Sensibilidade para o 17OHS foi de 81% (85 de 105, IC 95%: 72% -88%).

Nível de corticotropina pela manhãoPcts com DC tiveram corticotropina

elevada pela manhã, com mediana de 18 pg / mL (4 pmol / L;intervalo: 8-164 pg / mL ou 2-36 pmol / L).

oTodas as crianças com DC tinha um nível de corticotropina > 5 pg/mL (1,1 pmol / L).

oA especificidade de 100% foi conseguida com um valor de corte de 29 pg / mL (6pmol / L). Este valor deu o teste uma sensibilidade de 70% (56de 80, 95% CI: 59% -79%).

Nível de cortisol à meia-noiteo Os resultados deste teste distinguem

pacientes com hipercortisolemia daqueles do grupo controle com precisão (P=0,001).

oNão diferencia pct com SC dos pcts com Dc por TU de hipófise e adrenal.

o Um nível de cortisol única meia-noite de ≥ 4.4 µg / dL (121nmol / L) proporcionou a maior sensibilidade de 99% (104 de105, 95% IC: 94% -100%).

Teste de estímulo com CRHoo Nenhum das cças tinham SC ectópica, o que pareceser uma forma extremamente rara de CS na infância.o Utilizando dados anteriormente publicados a partir de estudos com adultos, um aumento de corticotropina de 35% do valor basal após administração de oCRH deu ao teste uma sensibilidade de 81% (64 de 79, IC 95%: 70% -89%) na identificação de pacientes com tumores da hipófise (CD).o Um aumento de cortisol ≥ 20% após administração de oCRH deu ao teste sensibilidade de 74% (59 de 80, 95% CI: 63% -83%) para o mesmo propósito.

Teste de Supressão com dexametasona em alta dose

o A diminuição do valor de cortisol pela manhã depois da administração de dexametasona em alta dose à noite de ≥ 20% da linha de base é altamente sensível para distinguir crianças com DC decrianças com distúrbios primários adrenal com uma sensibilidade de 97,5% (77 de 79, 95% CI: 90% -99%)

Estudos de imagemo A lesão foi vista por ressonância magnética da hipófise em 63% das crianças com CD (50 de 80, 95% CI: 51% -73%).o TC da glândula adrenal mostrou massa nodular bilaterais ou unilateral em 72% (18 de 25 95%CI: 50% -87%) de crianças com diagnóstico pós-operatório dos tumores adrenocorticais.

RESULTADOS2. PERFORMACE DO TESTEB. Epecificidade

UFC e 17-OHSo 10% (2/20) e 25% (5/20) das crianças do

grupo controle também apresentaram pelo menos um urina de 24 horas no intervalo de anormaliade para o UFC e 17OHS, respectivamente.o Especificidade da UFC foi de 90%

(18/20, IC 95%: 67% -98%) e para 17OHS foi de 75% (15/20, 95% CI: 51% -90%).

Nível de corticotropina pela manhão Crianças com tumores adrenocorticais

tinha níveis de corticotropina significativamente menores do que aqueles em com DC (mas não indetectável). A mediana corticotropina para crianças com doença adrenal foi de 2 pg / mL (0,44 pmol / L; intervalo: 1-29 pg / mL ou 0,22-6 pmol / L). oUm valor de 29 pg / mL (6 pmol / L) deu a

um testeespecificidade de 100% (25 de / 25, 95% IC: 83% -100%).

Cortisol à meia-noite e teste de supressão com dexa em alta doseo Estes dois testes deram uma maior especificidade: cortisol à meia-noite, a especificidade foi de 100% (20/ 20, 95% CI:80% -100%) para afastar SC.o Para diferenciar SC entre pacientes com DC e aqueles com tumores adrenais, a HDDST deu uma especificidade de 100% (23/23, 95% IC: 82% -100%).

Estudo de imagemo Todas as crianças com DC foram submetidos a tomografia computadorizada adrenal:

- hiperplasia adrenal bilateral foi observada em 53% (42/80) das crianças com DC, mas nenhuma dessas crianças tiveram aadrenal nodular . Foram observados em crianças com adenomas adrenais ou hiperplasia micronodular ou macronodular, dando a especificidade do teste 100% (95% IC: 94% -100%). - Todas as crianças com dç adrenal fizeram RNM da pituitária; children with adrenal tumors had pituitary MRI findings, which gave the MRI a specificity of 92% (23 of 25; 95% CI: 73%–99%).

RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEC. Resultados falso-negativo

Os testes com os mais baixos resultados falso-negativos foramo cortisol sérico à meia-noite e as HDDST: 5% e 8%, respectivamente.

Testes falso-negativos para o UFC e 17OHS foram relatados em 42% e 57% das crianças com SC, respectivamente, enquanto que para corticotropina manhã, foram observados em 49% das crianças.

Resultados falso-negativos foram observados em 57% da RNM de estudos em crianças com DC.

Entre as TCs das glândulas supra-renais, 1 resultado falso-negativo foi observado em 8% das crianças com tumores adrenais.

RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTED. Resultados falso-positivo

Resultados falso-positivos foram observados em crianças deo grupo de controle: para o UFC (2%), e para o 17OHS (6%). Nenhuma criança com doença adrenal tinha corticotropina pela manhã elevada acima do valor de corte de 29 pg / mL (6 pmol / L) Não houve resultados falso-positivos para o teste de cortisol à meia-noite e HDDST. Nenhum resultado falso-positivo foram relatadas para as verificações daglândulas supra-renais, enquanto para os exames de ressonância magnética da hipófise, resultados falso-positivos foram obtidos em 4% docrianças. É interessante que 1 de 2 crianças com doença adrenal de fato tinham um adenoma da glândula pituitária que estava produzindo o hormônio do crescimento e prolactina (dados não mostrados).

RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEE. Valor Preditivo Positivo (VPP)

Como discutido, a partir do total de 125 crianças que foramtestado para SC no nosso centro, 105 na verdade tinha esse diagnóstico. Cortisol à meia-noite e HDDST teve o maior VPP.VPP cortisol à meia-noite foi de 100% (95% IC: 96% -100%) e VPP para o HDDST foi de 100% (94% -100%). O VPP para a corticotropina pela manhã foi 100% (95% IC: 92% -100%). VPP para o UFC foi de 98% (95% IC: 92% -100%) VPP para 17OHS foi de 94% (95% IC: 87% -99%). TC das glândulas supra-renais teve um VPP de 100% (95% CI: 78% -100%). RNM da hipófise teve um VPP de 96% (86% -99%).

RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEF. Valor Preditivo Negativo (VPN)

O VPN para o UFC foi de 58% (95% IC: 39% -75%), VPN 17OHS foi de 43% (95% IC: 27% -61%), VPN corticotropina pela manhã foi de 51% (95% CI: 37% -65%), VPN cortisol sérico à meia-noite foi de 95% (95% IC74% -100%), e para HDDST foi de 92% (95% CI: 73% -99%).

VPN de RNM da hipófise foi de 43% (95% IC: 30%-58%), VPN TC de glândulas supra-renais, foi de 92% (95% IC: 84% -96%).

Utilitário de diagnóstico de cada teste (Cálculos ROC):

Área sob a curva ROC mostra que o cortisol à meia-noite tinha uma área de ROC grande sob a curva (0,998) e foi o teste mais preciso no diagnóstico de SC.O poder diagnóstico do HDDST foi superior ao da estimulação com

oCRH em distinguir entre DC hipófise-dependentes e adrenal-dependente.