Sd de cushing

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HOSPITAL DOS SERVIDORES DO ESTADO ENDOCRINOPEDIATRIA LILIAN C. B. LICURGO Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for the Investigation of Cushing Syndrome

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HOSPITAL DOS SERVIDORES DO ESTADOENDOCRINOPEDIATRIA

LILIAN C. B. LICURGO

Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for the Investigation of Cushing

Syndrome

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Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for the Investigation of Cushing Syndrome

Síndrome de Cushing Endógeno (SC) é raro e é ainda mais raro em crianças.

Apesar de diferença fisiopatológica epidemiologia da hipercortisolemia entre os grupos etários, critérios derivados de estudos em pacientes adultos com CS têm sido utilizados para a confirmação e diferenciação do diagnóstico desta doença em crianças. Causas SC:

• Tumores hipofisários produtores de corticotropina (doença de Cushing),• Tumores adrenocorticais produtores de cortisol (corticotropina independente).• Hiperplasia Adrenocortical bilateral (+ comum em cça).

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Produção ectópica de corticotropina é raro e é relatado somente em: extremo de idade pediátrica, crianças com neuroblastoma ou outros tu neuroendócrinos, adolescentes com tu carcinóide esporádico ou no NEM (tu neuroendócrino múltiplo).

Causas de influência nos testes diagnósticos SD:

•Diferença de regulação do eixo HHA entre jovens e idosos,• Exposição a hormônios esteróides,• Medicamentos/substância com esteróides• Estresse• Dçs crôncas

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O diagnóstico de SC é facilitado em cça por:

Efeito do hipercortisolismo:Ganho de alturaVelocidade de crescimentoGanho de peso

Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for the Investigation of Cushing Syndrome

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MÉTODOEstudo retrospectivo - estudados no National Institutes

of Health Warren Magnuson Centro Clínico entre 1997 e 2005.

• 105 com SCAnalisados 125 prontuários

• 20 do grupo controleCritérios analisados: elevação do cortisol livre urinário

(UFC), níveis de 17-hidroxiesteróide (17-OHS) antes e depois do tto, confirmação histopatológica de lesão hipofisária e adrenocortical acarretando DC.Todos com dç de Cushing (DC) fizeram cirurgia

transfenoidal (adenomas adrenocorticais ou outros tu e/ou hiperpalsia bilateral corticotropina independente tratados por adrenolectomia uni e bilateral.Grupo controle: cças encaminhadas para investigação

de SC, mas que não se confirmou.

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ESTUDOS1.PARÂMETROS DE CRESCIMENTOIMC (baseado em Nacional Center for

Health Statistics) – excesso de peso IMC > 95.Altura (baseado em Nacional Center for

Health Statistics) .Fatores analisados:

Cortisol livre urinário 24h (µg/m²), sendo a tx média de 70µg/m² (193nmol/dia) e 17-OHS (mg/g de cr em 24h), sendo a tx média de 7mg/g cr (6,5mmol/mol 24h). A urina 24h foi colhido por 3 dias consecutivos.

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ESTUDOS

Variação diurna de cortisol plasmático, incluindo cortisol à meia-noite. Sangue foi colhido 2h antes do teste e as amostras foram colhidas: 23:30, 00:00 e às 7:30, 08:00.

7:55 corticotropina plasmática e níveis de cortisol seguido de estimulação por hormônio liberador de corticotropina de ovinos (às 8:00) na dose de 1µg/kg de peso. E 15, 30 e 45min após estímulo CRHo foram colhidos amostras para dosagem corticotropina e cortisol.

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ESTUDOS

Durante a noite foi feito teste de supressão com dexamentasona em alta dose. Para crianças a dosagem de 8mg foi ajustada 120µg/kg/dose (máx de 8mg). O nível de dexametasona foi checado juntamente com o cortisol pós teste.

Foi colhido cortisol às 8:00, depois foi administrado dexametasona às 23:00 e às 9:00 do dia seguinte, colhido cortisol.

Supressão pelo corticóide foi baseado na fórmula:100 – [(nível de cortisol pós dexametasona/ nível

de cortisol pré-dexametasona) X 100]

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ESTUDOS TC de adrenal sem e com contraste.

RNM hipofisário sem e com contraste gadolíneo.

Teste de Liddle – realizado em cças com suspeita de Hiperplasia Adrenal Micronodular. Foi feita comparação entre cortisol urinário antes e após dexa em alta dose.

Dexa na dose de 30 e 120µg/kg/dia.

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ESTUDOS2.ENSAIOS HORMONAISCorticotropina intraensaio e coeficiente de

variação interensaio foi 6,2% e 11% respectivamente.

Coeficiente de variação de cortisol livre urinário intraensaio e interensaio foi 5,4% e 9,3% para 11% respectivamente.

O coeficiente de variação de excreção urinária de 17-OHS (método colorimétrico) intra e interensaio foram 5,9% e 10,7% respectivamente.

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ESTUDOS

3.Análise estatísticaOs dados são expressos em mediana e

média.Comparações estatísticas com P< 0,5

foram consideradas significativas. O intervalo de confiança de 95% (CI) foram

determinados valores de sensibilidade e especificidade de todos os testes previamente.

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RESULTADOS

1. APRESENTAÇÃO CLÍNICA 125cças:

o80 tinham diagnóstico de DCo25 tinham dç primária da adrenal (4-

adenoma unilateral, 21-dç adrenal micronodular)

o20 normais (apesar de ter sobrepeso ou obesidade): grupo controle.

Não teve diferença significativa de idade entre cças com SC e o grupo controle.

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Alto índice de Tu adrenais em meninas.Mediana do IMC

o grupo controle: 2,5 (variando 0,33 – 5,00), sendo então 87% acima do peso (17/20 casos)o DC: 2,1 (variando de 0,12 – 3,50), correspondendo a 81% dos caso acima do peso com SD e/ou DC (85/107 casos)o cças com tu adrenal: 1,9 (variando 0,06 – 4,50), correspondendo

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RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEA. Sensibilidade

UFC e 17-OHS Estes testes não diferenciaram DC de Tu adrenal ou hipofisário. Todos com SC tinham 17-OHS ou UFC no intervalo de referência. 6% (5/80)Pcts com DC tinham pelo menos UFC no valor de referência. Sensibilidade de UFC em SC: 88% (92 de 105, IC95% : 79% -93%) Sensibilidade para o 17OHS foi de 81% (85 de 105, IC 95%: 72% -88%).

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Nível de corticotropina pela manhãoPcts com DC tiveram corticotropina

elevada pela manhã, com mediana de 18 pg / mL (4 pmol / L;intervalo: 8-164 pg / mL ou 2-36 pmol / L).

oTodas as crianças com DC tinha um nível de corticotropina > 5 pg/mL (1,1 pmol / L).

oA especificidade de 100% foi conseguida com um valor de corte de 29 pg / mL (6pmol / L). Este valor deu o teste uma sensibilidade de 70% (56de 80, 95% CI: 59% -79%).

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Nível de cortisol à meia-noiteo Os resultados deste teste distinguem

pacientes com hipercortisolemia daqueles do grupo controle com precisão (P=0,001).

oNão diferencia pct com SC dos pcts com Dc por TU de hipófise e adrenal.

o Um nível de cortisol única meia-noite de ≥ 4.4 µg / dL (121nmol / L) proporcionou a maior sensibilidade de 99% (104 de105, 95% IC: 94% -100%).

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Teste de estímulo com CRHoo Nenhum das cças tinham SC ectópica, o que pareceser uma forma extremamente rara de CS na infância.o Utilizando dados anteriormente publicados a partir de estudos com adultos, um aumento de corticotropina de 35% do valor basal após administração de oCRH deu ao teste uma sensibilidade de 81% (64 de 79, IC 95%: 70% -89%) na identificação de pacientes com tumores da hipófise (CD).o Um aumento de cortisol ≥ 20% após administração de oCRH deu ao teste sensibilidade de 74% (59 de 80, 95% CI: 63% -83%) para o mesmo propósito.

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Teste de Supressão com dexametasona em alta dose

o A diminuição do valor de cortisol pela manhã depois da administração de dexametasona em alta dose à noite de ≥ 20% da linha de base é altamente sensível para distinguir crianças com DC decrianças com distúrbios primários adrenal com uma sensibilidade de 97,5% (77 de 79, 95% CI: 90% -99%)

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Estudos de imagemo A lesão foi vista por ressonância magnética da hipófise em 63% das crianças com CD (50 de 80, 95% CI: 51% -73%).o TC da glândula adrenal mostrou massa nodular bilaterais ou unilateral em 72% (18 de 25 95%CI: 50% -87%) de crianças com diagnóstico pós-operatório dos tumores adrenocorticais.

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RESULTADOS2. PERFORMACE DO TESTEB. Epecificidade

UFC e 17-OHSo 10% (2/20) e 25% (5/20) das crianças do

grupo controle também apresentaram pelo menos um urina de 24 horas no intervalo de anormaliade para o UFC e 17OHS, respectivamente.o Especificidade da UFC foi de 90%

(18/20, IC 95%: 67% -98%) e para 17OHS foi de 75% (15/20, 95% CI: 51% -90%).

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Nível de corticotropina pela manhão Crianças com tumores adrenocorticais

tinha níveis de corticotropina significativamente menores do que aqueles em com DC (mas não indetectável). A mediana corticotropina para crianças com doença adrenal foi de 2 pg / mL (0,44 pmol / L; intervalo: 1-29 pg / mL ou 0,22-6 pmol / L). oUm valor de 29 pg / mL (6 pmol / L) deu a

um testeespecificidade de 100% (25 de / 25, 95% IC: 83% -100%).

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Cortisol à meia-noite e teste de supressão com dexa em alta doseo Estes dois testes deram uma maior especificidade: cortisol à meia-noite, a especificidade foi de 100% (20/ 20, 95% CI:80% -100%) para afastar SC.o Para diferenciar SC entre pacientes com DC e aqueles com tumores adrenais, a HDDST deu uma especificidade de 100% (23/23, 95% IC: 82% -100%).

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Estudo de imagemo Todas as crianças com DC foram submetidos a tomografia computadorizada adrenal:

- hiperplasia adrenal bilateral foi observada em 53% (42/80) das crianças com DC, mas nenhuma dessas crianças tiveram aadrenal nodular . Foram observados em crianças com adenomas adrenais ou hiperplasia micronodular ou macronodular, dando a especificidade do teste 100% (95% IC: 94% -100%). - Todas as crianças com dç adrenal fizeram RNM da pituitária; children with adrenal tumors had pituitary MRI findings, which gave the MRI a specificity of 92% (23 of 25; 95% CI: 73%–99%).

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RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEC. Resultados falso-negativo

Os testes com os mais baixos resultados falso-negativos foramo cortisol sérico à meia-noite e as HDDST: 5% e 8%, respectivamente.

Testes falso-negativos para o UFC e 17OHS foram relatados em 42% e 57% das crianças com SC, respectivamente, enquanto que para corticotropina manhã, foram observados em 49% das crianças.

Resultados falso-negativos foram observados em 57% da RNM de estudos em crianças com DC.

Entre as TCs das glândulas supra-renais, 1 resultado falso-negativo foi observado em 8% das crianças com tumores adrenais.

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RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTED. Resultados falso-positivo

Resultados falso-positivos foram observados em crianças deo grupo de controle: para o UFC (2%), e para o 17OHS (6%). Nenhuma criança com doença adrenal tinha corticotropina pela manhã elevada acima do valor de corte de 29 pg / mL (6 pmol / L) Não houve resultados falso-positivos para o teste de cortisol à meia-noite e HDDST. Nenhum resultado falso-positivo foram relatadas para as verificações daglândulas supra-renais, enquanto para os exames de ressonância magnética da hipófise, resultados falso-positivos foram obtidos em 4% docrianças. É interessante que 1 de 2 crianças com doença adrenal de fato tinham um adenoma da glândula pituitária que estava produzindo o hormônio do crescimento e prolactina (dados não mostrados).

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RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEE. Valor Preditivo Positivo (VPP)

Como discutido, a partir do total de 125 crianças que foramtestado para SC no nosso centro, 105 na verdade tinha esse diagnóstico. Cortisol à meia-noite e HDDST teve o maior VPP.VPP cortisol à meia-noite foi de 100% (95% IC: 96% -100%) e VPP para o HDDST foi de 100% (94% -100%). O VPP para a corticotropina pela manhã foi 100% (95% IC: 92% -100%). VPP para o UFC foi de 98% (95% IC: 92% -100%) VPP para 17OHS foi de 94% (95% IC: 87% -99%). TC das glândulas supra-renais teve um VPP de 100% (95% CI: 78% -100%). RNM da hipófise teve um VPP de 96% (86% -99%).

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RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEF. Valor Preditivo Negativo (VPN)

O VPN para o UFC foi de 58% (95% IC: 39% -75%), VPN 17OHS foi de 43% (95% IC: 27% -61%), VPN corticotropina pela manhã foi de 51% (95% CI: 37% -65%), VPN cortisol sérico à meia-noite foi de 95% (95% IC74% -100%), e para HDDST foi de 92% (95% CI: 73% -99%).

VPN de RNM da hipófise foi de 43% (95% IC: 30%-58%), VPN TC de glândulas supra-renais, foi de 92% (95% IC: 84% -96%).

Utilitário de diagnóstico de cada teste (Cálculos ROC):

Área sob a curva ROC mostra que o cortisol à meia-noite tinha uma área de ROC grande sob a curva (0,998) e foi o teste mais preciso no diagnóstico de SC.O poder diagnóstico do HDDST foi superior ao da estimulação com

oCRH em distinguir entre DC hipófise-dependentes e adrenal-dependente.

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RESULTADOS

2. PERFORMANCE DO TESTEF. Testes adicionais para cças com dça adrenal