Estudos genéticos em doenças Mendelianas e complexas
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Genética de doenças complexas e estudos de associação
do genoma inteiro
Leandro LimaDoutorando em Bioinformática-USP
Orientadora: Helena BrentaniCo-orientador: Ronaldo Hashimoto
(28/11/2013)
Doenças Mendelianas (ou de herança Mendeliana)
- Raras
- Causadas por um só gene
- Variações com alta penetrância
Doenças multifatoriais
- São doenças poligênicas e com influência do meio. São mais comuns que as doenças Mendelianas.
- Como saber a composição genética de uma doença desse tipo?
Herdabilidade: é a porcentagem da variação fenotípica causada pela variação genotípica
Ex: altura (dado que a variação em uma população é de 50cm, quanto dessa variação é causado pelo ambiente e quanto é causado pela variação genética?)
Figura: Bush and Moore (2012)
Exemplo dos planetas
Planeta dos clones
Suponha a existência de um planeta em que todos os moradores tem o mesmo material genético. A variação fenotípica (ex: altura ou peso) é determinada só pela influência do ambiente
Planeta com ambiente totalmente constante
Agora suponha um planeta em que todos os seres tenham o material genético diferente, mas o ambiente seja igual em todos os lugares. A variação fenotípica é determinada somente pela componente genética (variação genotípica)
Estudos com gêmeos(irmãos gerados na mesma gestação)
Gêmeos monozigóticos (MZ)
- são gerados a partir do mesmo zigoto (óvulo+espermatozóide)
- tem o mesmo material genético ao nascerem
Gêmeos dizigóticos (DZ)
- podem ser gerados a partir de mais de um zigoto
- têm cerca de 50% do material genético igual (mesma porcentagem que dois irmãos nascidos em gestações diferentes)
Estudos com filhos adotivos
Dada a existência de filhos adotivos com uma doença...
- há na família original outros casos da doença (indicando influência genética)?
- e na família adotiva (indicando influência do ambiente)?
Ou ainda...
- verificar se filhos de pais afetados que foram adotados por outra família desenvolveram a doença (indicando influência genotípica) ou não (indicando influência do ambiente).
Concordância
- Dado que um dos gêmeos tem um traço/doença, a concordância é a porcentagem das vezes em que o outro irmão também terá o traço/doença
Ex: dados 100 pares de gêmeos MZ em que pelo menos um tinha esquizofrenia, em 60 pares o outro irmão também tinha.
Logo, cmz = 60%.
Cálculo da herdabilidade
h² = (Cmz - Cdz)/(1 – Cdz),
em que h² é a herdabilidade (que mede a
fração da variação em razão dos genes); Cmz é
a taxa de concordância entre co-gêmeos MZ e
Cdz entre co-gêmeos DZ (Otto et al., 2004).
Estudos de ligação
- São estudos que têm o objetivo de encontrar partes do DNA que são herdadas juntas
- São usados para relacionar regiões (loci) a um traço ou doença
Figura: http://www.phgfoundation.org/tutorials/variantsDisease/2.html
Estudos de ligação
Ehlers-Danlos disease Teare and Barrett (2005)
Figura: Bush and Moore (2012)
Figura: Bush and Moore (2012)
Problemas em estudos de ligação
- Muitas doenças não são causadas por um gene (variação) específico
- Dessa forma, identificar os marcadores fica bem mais difícil
Estudos de associação
- Relacionam variações a doenças
Resultados positivos de associação podem ser relacionados a:
1. associação ao acaso (falso positivo)
2. desequilíbrio de ligação (associação indireta)
3. viés amostral (ou estratificação populacional)
4. associação real
Fonte: http://www.phgfoundation.org/tutorials/variantsDisease/4.html
Associação indireta
Figura: Bush and Moore (2012)
Projeto HapMap e 1000 genomas
- Têm o objetivo de encontrar as principais variações comuns presentes em diferentes populações (ex: africana, européia e asiática)
- Usando amostras de mais de 1000 pessoas, foram reportadas cerca de 300.000 a 600.000 SNPs.
Processo do Projeto HapMap
Figura adaptada do site do HapMap (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/whatishapmap.html)
Desequilíbrio de ligação
Figura: http://www.molvis.org/molvis/v14/a205/images/mv-v14-1727-f2.jpg
Desequilíbrio de ligação
Figura: Bush and Moore (2012)
Estudos de associação em genoma inteiro (ou GWAS, genome-wide
association studies)
Figura: Wikipedia (GWAS)
- Nas plataformas padrão só há variantes comuns
- Como capturar interações gênicas?- Arquitetura de doenças complexas é diferente
Possíveis soluções: > Vias metabólicas > Levar em conta dados de região promotora,
fatores de transcrição, ilhas de metilação, (e/m)QTL, microRNA, interação proteína-proteína
Problemas do GWAS
Hipótese doença comum/variação comum (DCVC)
- Doenças mais comuns seriam causadas por variações mais comuns na população
Problema: GWASs têm conseguido explicar somente uma pequena parte da variação genética
- Possíveis causas:
1. Muitas variantes comuns de pequeno efeito
(solução: usar muito mais amostras)
2. Muitas variantes raras de grande efeito
(solução: incluir variantes raras nas plataformas)
3. Alguma combinação de fatores genotípicos, do meio e interações epigenéticas
(solução: estudar interações gênicas)
Uso de interações proteína-proteína
Referências
Bush WS, Moore JH (2012) Chapter 11: Genome-Wide Association Studies. PLoS Comput Biol 8(12): e1002822.
Otto PG, Otto PA, Frota-Pessoa O. Genética Humana e Clínica. Editora Roca, 2ª edição, 2004.
Teare MD, Barrett JH (2005). Genetic linkage studies. Genetic Epidemiology 2. Lancet 2005; 366: 1036–44
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