Hepatite C – Uma Epidemia Silenciosa – Hepatite C – Uma Epidemia Silenciosa – Do Diagnóstico ao TratamentoDo Diagnóstico ao Tratamento

Dr. Carlos Eduardo Brandão-MelloDr. Carlos Eduardo Brandão-Mello

Professor Associado – Doutor e Livre Docente em Medicina Professor Associado – Doutor e Livre Docente em Medicina

Professor Regente da Disciplina de Clínica Médica - GastroenterologiaProfessor Regente da Disciplina de Clínica Médica - Gastroenterologia

Escola de Medicina e Cirurgia do Rio de Janeiro Escola de Medicina e Cirurgia do Rio de Janeiro

Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO). Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO).

Professor Adjunto da Faculdade de Medicina Professor Adjunto da Faculdade de Medicina

Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)

Academia Nacional de Medicina Academia Nacional de Medicina 26 de Setembro de 2013 - Rio de Janeiro26 de Setembro de 2013 - Rio de Janeiro

UFRJ

2

• 1975 reconhecimento da hepatite nãoA - nãoBFeinstone et al.

• 1989 sequência genética do HCV clonadaHoughton et al.

• 1991/1992 elaborados os primeiros testes

HCV - Identificação

3

• cerca de 3 milhões de brasileiros infectados

• 1/3 das causas de cirrose

• 1/4 das causas de CHC

• 1ª indicação de transplante hepático

• taxa anual de mortalidade:

• 15-30% em cirrose descompensada;

• 80-90% em CHC

Hepatite C – uma epidemia silenciosaHepatite C – uma epidemia silenciosa

4

Hepatite CHepatite C

Endêmica em quase todo o mundo

Prevalência média de 3 % = 170 milhões de pessoas contaminadas

Dados obtidos, em muitos países, a partir de estudos com doadores de sangue

EUA – 1990: 0,6% (doadores); 1,8% (pop. geral)

5

Estimativas das prevalências (%) de Hepatite C (Anti-HCV) para o conjunto das capitais de cada região e Distrito Federal

(faixa etária de 10 a 69 anos)

Baixa endemicidade (<2,5%)

Região Prevalência (IC(95%))

Norte 2,10% (1,409 – 2.796)

Nordeste 0,68% (0,399 – 0,960)

Centro-Oeste 1,32% (0,951 – 1,700)

Distrito Federal 0,85% (0,458 – 1,252)

Sudeste 1,27% (0,910 – 1,635)

Sul 1,19% (0,765 – 1,614)

Brasil * 1,38% (1,119 – 1,636)

Beltrão et al., 2013* 2.760.000 indivíduos

6

20%20%CURAMCURAM

80%80%CRONIFICAMCRONIFICAM

História Natural da Hepatite CHistória Natural da Hepatite C

HepatiteHepatiteagudaaguda

DoençaDoençaprogressivaprogressiva

(cirrose (cirrose CHC)CHC)

Doença nãoDoença nãoprogressivaprogressiva

(sem fibrose)(sem fibrose)

7

8

Aumento estimado até 2013 (%)

61%

68%

279%

223%

528%

0 100 200 300 400 500 600

Cirrose

Hepatocarcinoma

Descompensação

Mortalidade relacionada ao HCV

Necessidade de TXH

Adaptado de Davis et al. Hepatology. 1998.

Estimativa de “Impacto” Futuro da Hepatite C até 2013

9

DiagnósticoDiagnóstico

1. Testes sorológicos (triagem)

• Detectam anticorpos elaborados pelos pacientes contra algumas

proteínas virais:

- Anti-HCV (ELISA)

- RIBA

2. Testes moleculares (confirmação)

• Detectam partículas virais no soro dos pacientes contaminados:

- HCV RNA qualitativo (PCR)

- HCV RNA quantitativo (PCR e bDNA)

- Genótipo (PCR)

10

Avaliação Inicial do Grau de Fibrose Hepática

OU

Fontaine H et al. Gastroenterol Clin Biol 2007;31:504-9

11

FibroScan avalia dureza

Fibroscan

12

Fibroscan

2.5 cm

4 cm

1 cm

Explored volume

LB : 1/50,000 of the liver

FibroScan : 1/500 of the liver

The probe induces an elastic wave through the liver

The velocity of the wave is evaluated in a region located from 2.5 to 6.5 cm below the skin surface

13

Tratamento Atual: Tratamento Atual: Interferon Peguilado e RibavirinaInterferon Peguilado e Ribavirina

14

Evolução da Terapia do HCV P

acie

nte

s co

m R

VS

, %

100

80

60

40

20

0

24 48 78 PEG-IFN IFN + RBV PEG-IFN + RBV

SemanasIFN Monoterapia

Todos GenótiposGt 1Gt 2/3

6-19 11-1910-22

18-3935-43

61-79

33-36

76-82

42-46

Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-32; McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-92; Reichard O et al. Lancet. 1998;351:83-7; Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.; Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965.

Manns et al, Nat. Rev. Drug Discovery, 2007

15

Genótipo 1

Carga Viral Basal Alta

Biópsia Hepática: Fibrose Avançada e Cirrose

Esteatose

Resistência Insulínica

Idade : >40Idade : >40 Raça: NegraRaça: Negra Sexo: MasculinoSexo: Masculino Peso corporal elevadoPeso corporal elevado Adesão: Dose incompletaAdesão: Dose incompleta Genética: SNPsGenética: SNPs IL28bIL28b

Características Basais que influenciam na RVS Características Basais que influenciam na RVS

Características Relacionadas Características Relacionadas à Doença – Baixa RVSà Doença – Baixa RVS

Características Relacionadas Características Relacionadas ao Paciente – Baixa RVSao Paciente – Baixa RVS

Grau de Fibrose e RVS

McHutchison JG, et al. Semin Liver Dis. 1999;19:57; Heathcote EJ, et al. N Engl J Med.; 2000;343:1673; Manns MP, et al. Lancet. 2001

0

10

20

30

40

50

60Estágio 0-2

Estágio 3-4

SV

R (

%)

IFN a-2b24 Weeks

5 5

IFN a-2b48 Weeks

1812

PEG IFNa-2a

48 Weeks

30

IFN a-2b/RBV

48 Weeks

43

36

IFN a-2b/RBV

24 Weeks

36

23

5855

PEG IFNRBV

48 Weeks

FATORES PREDITIVOS DE RESPOSTAANTES DE INICIAR O TRATAMENTO

Esteatose e RVS

Gen 2F0-1

RV

S %

98%

59%

F 2,3,4

59%

carga viral

57% 51%39%

Gen 1,4.5.6

Gen 1,4,5,6 carga

viral

Gen 1,4,5,6 carga

viralF2,3,4Poynard et al. Hepatology 2003.

Sem esteatoseSem esteatose89%

41% 40%35%

24%21%

EsteatoseEsteatose

FATORES PREDITIVOS DE RESPOSTAANTES DE INICIAR O TRATAMENTO

0

20

40

60

80

100

HOMA <2 HOMA 2 - 4 HOMA >4

61%

40%

20%

Romero-Gómez, Gastroenterology 2005

Resistência à insulina vs resposta sustentada

(26/43) (18/45) (5/25)

% R

VS

19

20

DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009) doi:10.1038/nature08309

Taxa de RVS por genótipo da rs12979860.

21

RVR e RVP são preditoras de RVS em RVR e RVP são preditoras de RVS em pacientes com HCV-1pacientes com HCV-1

RVR16%(90/569)

RVPc42%(240/569)

RVPp22%(128/569)

Sem RVP20% (111/569)

RVS: 87%(78/90)

RVS: 5%(5/111)

RVS: 27%(34/128)

RVS: 68%(162/240)

Peg-IFN α-2a (40KD) 180 g/sem + ribavirina 1000/1200 mg/dia for 48 semanas n=569

Lee SS & Ferenci P. AVT 2008; 13 (Suppl 1): 9

22

Taxas de RVR em pacientes Taxas de RVR em pacientes genótipos 2 e 3genótipos 2 e 3

PEG-IFN alfa-2a 180 g/sem + RBV 800 mg/d por 24 semanas: ACCELERATE

RVS: 90% (370/410)

RVR, CV ↑**: 42%

Sem RVR:34%

RVR, CV ↓*:24%

RVS: 49% (105/215) RVS: 94%

(141/150)

RVS: 88% (229/260)

*CV baixa: ≤800.000 IU/mL

**CV alta: >800.000 IU/mL Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340

23

Futuro I: Interferons em Desenvolvimento

2424

Interferons em Desenvolvimento

Albinterferon (HGS, Novartis) Fase 3

– Meia vida mais longa

BLX883/Locteron (Biolex, Octoplus) Fase 2

– Novo sistema de liberação

Omega IFN (Biomedicines) Fase 2

– Bomba de Infusão Implantavel

Belerofon (Nautilus Biotech) Fase 1

– Administração Oral e administração subcutanea

IFN-ALPHA-2BXL, BIP 48, Peg-IFN …

25

Omega IFN + Omega IFN + DUROSDUROS®® Device Device

Semipermeable Membrane

Drug Product

Osmotic Engine

Piston

Drug Reservoir

Actual Size: 4 mm x 45 mm

• Implantable osmotic mini-pump• Steady-state delivery of biologics for up

to 12 months• Quarterly dosing (4 implants/year)• Insertion/removal in a 10- to 15-minute

in-office procedure

Intarcia Therapeutics, Inc., Hayward, California, US.

264

Futuro II: Futuro II: Novas Drogas anti-HCV- Novas Drogas anti-HCV- DAADAA

27

DAA / HTA em desenvolvimento clinico Direct antiviral agents and host targeted antivirals

C E1 E2 p7 2 3 5B5A4B3

capsidenvelope

metallo-/cysteine-protease

NTPase/helicase

NS3-proteasecofactor

RNA-dependentRNA-polymerase

serine-protease

4A

NS3/4A-protease-inhibitors

polymerase-inhibitors

NS5Ainhibitors

Hepatitis C Virus Structural and Non-structural Proteins

membraneanchor

regulation ofreplication

Cyclophilin inhibitors

28

Ciclo Biológico do HCV e Alvos dos Ciclo Biológico do HCV e Alvos dos Novos Agentes DAANovos Agentes DAA

Adaptado de Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Ligação ao Receptor e endocitose

Fusão eDesencapsulação

Transportee Liberação

(+) RNA

Tradução eprocessamento da poliproteina RNA replication

Produção Viral

Membranousweb

ER lumen

LD

LDLumen ER

LD

NS3/4 protease inibidores inibidores

NS5B polimerase Nucleosideos/nucleotideos

Não-nucleosideos

*Papel no Ciclo Biológico HCV pouco definido

NS5A* inibidores

29

29

Ação da protease

NS3/4A Protease NS4B

NS5A

NS5B

NS2P7

E2

E1

C

Quebra

Kwong A, et al. Beyond interferon and ribavirin: Antiviral therapies for hepatitis C virus. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies. 2006;3:211-220.

30

Taxas de RVS Com BOC e TPV em Pacientes Gen.1 Naive e Experimentados

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

Naive Experimentados

38-44[1-2]

17-21[3-4]

Standard of Care (SOC)

0

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

63-75[1-2]

59-66[3-4]

SOC + Inibidores Protease

1. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3. Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216. 4. Foster GR, et al. APASL 2011. Abstract 1529.

Naive Experimentados

31

Terapia Tripla : Taxas Elevadas de RVS (Naïve)

ADVANCERGT, TVR 12 vs. 8 sem.

SPRINT-2Lead-in(LI), RGT vs. não-RGT

Jacobson et al. NEJM 2011

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Res

post

a v

irol

[ógi

ca s

uste

ntad

a

Resposta guiada

TVR 12 sem + PEG2a

+ Riba

75%69%

44%

PEG2a + Riba

(48sem.)

Resposta guiada

TVR 8 sem + PEG2a

+ RibaPoordad et al. NEJM 2011

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Resposta guiadaLI BOC

+ PEG2b+ Riba

63%66%

38%

PEG2b+ Riba

(48sem.)

LI BOC + PEG2b

+ Riba(48 sem.)

TVR TVR SOC BOC BOC SOC

32

Terapia Tripla : Taxas Elevadas de RVS (Previamente Tratados)

REALIZE(+/- Lead-in) TVR 12 sem. + PEG2a + Riba

48 semanas

RESPOND-2/PROVIDE*Lead-in (+/-RGT) BOC + PEG2b + Riba

36 / 48 semanas

0

20

40

60

80

100

Res

post

a v

irol

ógic

a su

sten

tada

15%24%

REL

57%

31%

86%

TVR SOC

5%

P-Não R NULL

Relapser (REL): negativo ao final do tratamento mas recidiva apósParcial Não-Respondedor (P-NR): ≥2log sem.12 mas HCV RNA positivo sem. 24Null-Responder (NULL): <2log sem. 12

TVR SOC TVR SOC 0

20

40

60

80

100

7%

29%

REL

BOC SOC

P-NR NULL

BOC SOC

75%

52%

Bacon et al., NEJM 2011*PROVIDE study, Vierling et al., AASLD 2011Zeuzem et al., NEJM 2011

36%*

33

BOCEPREVIRTELAPREVIR

DISGEUSIA Limitar exposição ao solCorticóides Topicos Anti-histaminicos orais

Pausa no TelaprevirPausa RBV+IFNCorticoides orais

Hb <10 g/dLRedução da RBV

(200mg)

Hb <8.5 g/dLdescontinuar

RBV e Telaprevir

Hb <10 g/dLRedução da RBV

(200mg)

Hb <8.5 g/dLDescontinuar RBV

EPO ????????

NÁUSEAS DIARRÉIASINTOMAS ANORETAIS NEUTROPENIA

EVENTOS ADVERSOS

RASH CUTÂNEO

ANEMIA

34

Principais Manifestações Cutaneas

Rash Cutâneo (Grau 1- 4)

Rash Maculo-Papular - Tratamento com corticóide

Tópico e Anti-histamínicos.

SCAR (Severe Cutaneous Acute Reaction)

Síndrome Dress:

Exantema, Febre, Edema, Eosinofilia, Vasculite

Pustulose Exantematosa Aguda Generalizada

Necrolise Epidermica Tóxica (Sindrome de Lyell)

Síndrome de Stevens-Johnson

35

Tratamento da Hepatite C – Além de 2013

2011: Boceprevir/Telaprevir RVS para a maioriaRGT, 24-28 semanas (50-55%)

IFN-freeMenor

DuraçãoEficácia em pacs. Dificeis de tratar Dose única

↓ Resistencia ↑ Tolerabilidade

↑ Pangenotipica

36

Data correct as of March 2011

HTAsHTAs

DAA: Protease inhibitorsDAA: Protease inhibitors

DAA: NS5A inhibitorDAA: NS5A inhibitor

DAA: Non nuc-polymerase inhibitors

DAA: Non nuc-polymerase inhibitors

DAA: Nuc-polymerase inhibitors

DAA: Nuc-polymerase inhibitors

Phase IPhase I

Phase IIPhase II

Phase IIIPhase III

FiledFiled

GS9256 & GS9451(Gilead)

Tegobuvir(Gilead)

ITMN-191/RG7227(Roche/Interume)

RG7128 (Roche/ Pharmasset)

PSI-7977(Pharmasset)

IDX-184 (Idenix)

ABT-450(Abbott)

ABT-333 & ABT-072(Abbott)

IDX-375 (Idenix)

ACH-0141625(Achillion)

Telaprevir (J&J/Vertex)

Boceprevir (MSD)

BMS-791325(Nuc/non-nuc BMS)

VX-222(Vertex)

BI201335(BI)

BI207127(BI)

BMS650032(BSM)

MK7009 (MSD)

BMS790052(BMS)

TMC435(Tibotec/Medivir)

ANA598(Anadys)

Alisporivir(Novartis)

SCY635(Scynexis)

NS=non-structural; nuc=nucleoside;HTA=host-targeting antiviral; DAA=direct-acting antiviral

Vertex

Gilead

RG7128 (Genentech/Pharmasset)

(BI Pharma)

37

Novos Agentes DAANovos Agentes DAAEficácia em Pacientes Naïve Genótipo 1Eficácia em Pacientes Naïve Genótipo 1

Estudos Fase II, DAA + PegIFN/RBV Estudos Fase II, DAA + PegIFN/RBV

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

71-83 68-85 65-85 75-86 61-84

Fald

apre

vir[3

]

Danop

revir

[4]

Narla

prev

ir[5

]Sim

epre

vir[6

]Van

ipre

vir[7

]

BOC or TVR [1,2]

63-75

38-50

Filib

uvir

[8]

56

Tego

buvir

[9]

42-83

Dacla

tasv

ir[1

0]

53-76

Alispo

rivir

[11]

1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 3. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 60. 4. Terrault N, et al. AASLD 2011. Abstract 79. 5. Vierling JM, et al. AASLD 2011.

Abstract LB-17. 6. Fried M, et al. AASLD 2011. Abstract LB-5. 7. Manns MP, et al. AASLD 2010. Abstract 82. 8. Jacobson I, et al. EASL 2010. Abstract 2088. 9. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 445. 10. Pol S. ICAAC 2011.

Abstract HI-376. 11. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4.

Not head-to-head comparisons

38

Genótipo 2/3NUC PSI-7977 (Sofosbuvir)+ R +/-PEG

Gane et al., N Engl. J. Med 2013

0

20

40

60

80

100

PSI-7977mono

PSI-7977 + R PSI-7977 + R +PEG 4

PSI-7977 + R +PEG 8

PSI-7977 + R +PEG 12

Res

post

a V

iroló

gica

[%

] 100% 100% 100% 100%

RVR EOT SVR

RVR EOT SVR

RVR EOT SVR

RVR EOT SVR

60%

100%

RVR EOT SVR

39

EvoluEvolução ção Potencial do Tratamento da Potencial do Tratamento da Hepatite pelo HCVHepatite pelo HCV

2013: Terapia Tripla de acordo com a Terapia Guiada pela Resposta?

2014: Quadrupla vs Terapia tripla

2015/16: Regimes Livres de IFN?

TVR + PegIFN/RBV

TVR + PegIFN/RBV

Não-RVR: PegIFN/RBV

PegIFN + RBVNão-RVR: PegIFN/RBV

PegIFN + RBV

Parar

Parar

Se RVR, HCV RNA- Sem. 4-22

Se RVR, HCV RNA- Sem. 4-22

BOC + PegIFN/RBV Não-RVR: BOC + PegIFN/RBV

Parar Se RVR, HCV RNA- Sem. 4-22

0 8 12 24 48Semana:

PI + Nuc/Nonnuc + PegIFN/RBV Continar Tratamento

Parar Se HCV RNA- Sem. 2-8

PI + Nuc/Nonnuc/NS5a ± RBV

40

2020?

100% RVS

41

Homenagem aos Mestres do Homenagem aos Mestres do Passado e do PresentePassado e do Presente

Prof. T. Figueiredo MendesProf. T. Figueiredo Mendes Prof. Jorge de A. ToledoProf. Jorge de A. Toledo

Prof. Mário Barreto Corrêa LimaProf. Mário Barreto Corrêa Lima

42

OBRIGADO.OBRIGADO.....

cedubrandao@gmail.com