Atividade dos derivados da 1,10-fenantrolina-5,6-diona em ......2019/11/29 · CIM da...
Transcript of Atividade dos derivados da 1,10-fenantrolina-5,6-diona em ......2019/11/29 · CIM da...
Atividade dos derivados da 1,10-fenantrolina-5,6-diona em combinação
com meropenem contra Acinetobacter baumannii: in vitro e em um
modelo de Galleria mellonella
Vitória, ES
2019
A. baumannii produtoras de carbapenemases
• Organização Mundial da Saúde (2015):
− Plano de Ação Global em Resistência Antimicrobiana –comprometimento financeiro no desenvolvimento de novosmedicamentos;
• Organização Mundial da Saúde (2017):
− Lista de patógenos de prioridade global, estabelecendo estratégias para apesquisa e o desenvolvimento de novos antimicrobianos.
1,10-fenantrolina e seus derivados
1,10-fenantrolina e seus derivados - Mais efetivos, Menos efeitos colaterais Grupo promissor
− Propriedades antibacterianas, antifúngicas e antitumorais descritas para diversas espécies;
− Apresentaram perfil de baixa toxidez para larvas e camundongos.
Fonte: Adaptado de Viganor et al .(2015)
CIM da 1,10-fenantrolina e seus derivados
CompostosP. Aeruginosa
(Viganor, 2016)
K. Pneumoniae
(Peregrino, 2018)A. baumannii
1,10-fenantrolina 579,28 μM ND 70,4 μM
Fendiona 31,15 μM 42,06 μM 9,44 μM
Ag-fendiona 14,05 μM 10,10 μM 2,48 μM
Cu-fendiona 7,76 μM 9,88 μM 1,63 μM
4 x
mais
baixo
8 x
mais
baixo
Avaliar o efeito da 1,10-fenantrolina-5,6-dione (fendiona); [Ag(fendiona)2]ClO4 (Ag-fendiona) e
[Cu(fendiona)3](ClO4)2.4H2O (Cu-fendiona) combinados a Meropenem em diferentes cepas de A.
baumannii produtoras de carbapenemases.
Objetivo Geral
11 cepas de A. baumannii MDR
blaOXA-51 blaOXA-23 blaOXA-24
CHECKERBOARD
CURVA TEMPO-MORTE
AVALIAÇÃO DO TRATAMENTO DE INFECÇÃO IN VIVO G. MELLONELA
Avaliação da ação cinética das combinações
• Método de Checkerboard
ICIF = FIC droga A (MPM ou IMP) + FIC droga B (fendiona, Cu-fendiona ou Ag-fendiona)
FIC droga A = FIC droga B =CMI droga A em combinação
CMI droga A sozinha
CMI droga B em combinação
CMI droga B sozinha
Indiferença Sinergismo Antagonismo
*
**
CIM droga A
CIM droga B
FIC (combinação)
**
*
*
*
*
**
*Fonte: Adaptado de Mahon, Lehman e Manuselis (2015)
Critérios de interpretação:
Sinergismo → ICIF ≤ 0,5;
Aditividade→ ICIF > 0,5 a < 2,0;
Indiferença → ICIF ≥ 2,0 a < 4
Antagonismo → ICIF ≥ 4,0
• 6 combinações
• 11 cepas
Avaliação da ação cinética das combinações
• Combinações testadas (nº de amostras com efeito sinérgico):
✓ Ausência de efeito indiferente ou antagônico em todas as combinações;
• Aditividade em todas as combinações dos compostos com MPM;
• Redução da concentração efetiva de até 4 x CIM do MPM, quando em associação aos compostos.
IMP x fendiona (2) IMP x Cu-fendiona (2) IMP x Ag-fendiona (2)
MPM x fendiona (0) MPM x Cu-fendiona (0) MPM x Ag-fendiona (0)
Avaliação da cinética da ação antimicrobiana dos compostos
Fonte: Peregrino (2018)
Avaliação da cinética da ação antimicrobiana dos compostos
• Teste com ½ CIM de cada substância:− MPM x Cu-fendiona → Redução superior a 4 log10
0 3 6 9 12 15 18 21 24100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
1011
Controle
MPM x Cu-fendiona
MPM
Cu-fendiona
Tempo (h)
UF
C/m
L
0 3 6 9 12 15 18 21 24100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
1011
Controle
MPM x Cu-fendiona
MPM
Cu-fendiona
Tempo (h)
UF
C/m
L0 3 6 9 12 15 18 21 24
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
1011
Controle
MPM x Cu-fendiona
MPM
Cu-fendiona
Tempo (h)
UF
C/m
L0 3 6 9 12 15 18 21 24
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
1011
Controle
MPM x Cu-fendiona
MPM
Cu-fendiona
Tempo (h)
UF
C/m
L
30B
101B98B
38B
Avaliação da cinética da ação antimicrobiana dos compostos
• Teste com ½ CIM de cada substância:− MPM x Ag-fendiona → Redução superior a 3 log10
0 3 6 9 12 15 18 21 24100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
1011
Controle
MPM x Ag-fendiona
MPM
Ag-fendiona
Tempo (h)
UF
C/m
L
0 3 6 9 12 15 18 21 24100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
1011
Controle
MPM x Ag-fendiona
MPM
Ag-fendiona
Tempo (h)
UF
C/m
L
0 3 6 9 12 15 18 21 24100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
1011
Controle
MPM x Ag-fendiona
MPM
Ag-fendiona
Tempo (h)
UF
C/m
L
0 3 6 9 12 15 18 21 24100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
1011
Controle
MPM x Ag-fendiona
MPM
Ag-fendiona
Tempo (h)
UF
C/m
L
30B38B
98B 101B
Infecção em G. mellonella
Fonte: Peregrino (2018)
Avaliação da ação antimicrobiana da combinação dos derivados da 1,10-fenatrolina e
Meropenem no modelo de infecção in vivo de Galleria mellonella
Incubação por 4h a 37 ± 2°C
Avaliação da infecção em G. mellonella
Avaliação da infecção em G. mellonella
Avaliação da infecção em G. mellonella
30B 98B
• O tratamento correspondente a ½ x CIM dos compostos Cu-fendiona e Ag-fendiona sozinhos nãoforam efetivos para eliminar a infecção provocada pelas amostras 30B e 98B.
CONCLUSÕES
• Os compostos apresentaram sinergismo e aditividade quando combinados ao antimicrobiano IMP eefeito aditivo em todas as combinações dos compostos com o MPM;
• As combinações dos compostos Ag-fendiona e Cu-fendiona com o MPM, contendo ½ x CIM de cadaagente, demonstraram efeito aditivo por 6 horas, contra cepas de A. baumannii, destacando-semaior eficiência da combinação Ag-fendiona com MPM em erradicar a bactéria;
• A combinação do composto Ag-fendiona com o MPM aumentou a sobrevivência de larvas de G.mellonella infectadas com A. baumannii, quando comparada aos agentes sozinhos;
• Assim, os resultados obtidos demonstram o potencial de 1,10-fenantrolina, fendiona, Cu-fendiona eAg-fendiona como candidatos a fármacos sozinhos ou combinados a antimicrobianoscarbapenêmicos.