Curva dose-resposta

Hormese

Expressão quantitativa da toxicidade: Dose-resposta

OBJECTIVOS

• Perceber a relação quantitativa entre a exposição a uma substância tóxica e o efeito induzido.

• Compreender quais os tipos de curvas dose-resposta

• Interpretar curvas dose-resposta

• Perceber o conceito de dose limiar

• Perceber o conceito de hormese

Pode a radioactividade ser benéfica?

http://www.hoteluso.com/c/hoteis/luso

Curvas dose-resposta

Modelo linear

Modelo com limiar

Modelo com hormese

Risco fantasma

Scott, B.R. et al. Dose-Response, 7:104–131, 2009

Forma da relação dose-resposta com limiar

Dosagem Resposta(mg/kg) (%)0,01 10,1 21 94 2911 5029 7150 84100 95200 981000 100

0

10

2030

40

50

60

7080

90

100

0 200 400 600 800 1000

Dosagem (mg/kg)

% R

espo

sta

0

1020

30

4050

60

70

8090

100

0,001 0,1 10 1000

Dosagem (mg/kg)

% R

espo

sta

Dosagem= dose em relação ao peso do animal

Premissas na obtenção da relação dose-resposta

1. A resposta está relacionada causalmente com o composto. 2. A magnitude da resposta está relacionada com a dose.

a) Existe um local alvo molecular com o qual o composto químico interage para produzir a resposta

b) A resposta e a sua magnitude é função da concentração do composto no local de actuação

c) A concentração no local de actuação está relacionada com a dose

3. Existe um método de medição que permite quantificar o efeito

0

10

2030

40

50

60

7080

90

100

0 200 400 600 800 1000

0

1020

30

4050

60

70

8090

100

0,001 0,1 10 1000

Dosagem (mg/kg)

% R

esp

ost

a

A resposta é função da concentração do composto no local de actuação

R + x (Rx)

R= receptor x = composto efector (fármaco, tóxico, nutriente, etc.)(Rx) = complexo receptor-composto efector; k1 e k2 são as constantes de velocidade para a formação e dissociação do complexo

Então temos que:

Kt = cte de dissociação do complexo

Se Rtotal=R + (Rx), então

T1

2 Kk

k

R

R

x

x

x

xx

tR

R

2k

1 k

A resposta é função da concentração do composto no local de actuação

Se a resposta ao efeito (y) é proporcional à concentração de (Rx), então:

y=k3(Rx)

A resposta máxima (Max) ocorre quando todos os receptores estão

ocupados:

Max= k3 Rtotal

Então:

totalR

RMax

xy

0

10

2030

40

50

60

7080

90

100

0 200 400 600 800 1000

Dosagem (mg/kg)

% R

esp

ost

a

0

1020

30

4050

60

70

8090

100

0,001 0,1 10 1000

1/

Max Max

xx

xy

Medição das relações dose-resposta

• a resposta de um indivíduo a diversas doses de um químico

– Esta resposta é gradual (graded) porque é medida numa escala contínua para um largo intervalo de doses.

• a distribuição de respostas a doses diferentes numa população de indivíduos.

– Este tipo de tratamento é necessário quando o ponto final medido é um efeito do tipo tudo ou nada (Quantal).

Curvas dose-resposta graduais (graded)

Os gráficos de curvas dose-resposta graduais:

• Mostram a relação dose-resposta para sujeitos testes individuais

• Descrevem a actividade toxicológica (ou farmacológica) básica de um dado composto: afinidade a receptores, potência, eficácia e variabilidade.

• Os gráficos de curvas dose-resposta quantitativas também ilustram a interacção entre diversos compostos.

Curvas dose-resposta graduais Potência, eficácia, declive e variabilidade

Utilidade das curvas dose-resposta graduais

Utilidade das curvas dose-resposta graduais

Interacções entre xenobióticos

Curvas dose-resposta quantais (“Tudo ou nada”)

Curvas de distribuição de frequência de resposta

(Hipersensíveis) (Resistentes)

Curvas dose-resposta quantais Curvas cumulativas de distribuição de frequência de resposta

Forma da curva dose-respostaDose limiar

• NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) = Nível de efeito adverso não observado. Dose mais alta experimental onde não se observa efeito adverso

• LOAEL (Lowest Adverse Observed Effect Level) = Nível mínimo de efeito adverso observado. Dose mais baixa experimental onde se observa efeito adverso

Forma da curva dose-respostaModelo com limiar ou modelo linear?

Modelo de Hill: Extensão do modelo de Michaelis-Menten

1/

Max Max

xx

xy

1/

Max

xy

Modelo de HillSe > 1 a resposta é positivaSe < 1 a resposta é negativa

1/

Min-MaxMin

x

y Se o efeito na ausência de dose for não nulo

Modelo de Michaelis-Menten

Hormese como a soma de duas curvas dose

respostaSe Max = 1 e Min=0

0e0com

1/

1

1/

1

negpos

negposnegpos

xxy

Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 1308–1314

Hormese: curva geral

0e0,

1/

1/

Min-MaxMax-Min

Max hormhorm

hormhorm

x

xy

Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 1308–1314

Hormese: ajustes

Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 1308–1314

Hormese: curva típica

E. J. Calabrese, Hormesis: Why it is Important to Toxicology and Toxicologists, Environ. Toxicol. Chem. 27 (2008) 1451-1474.

Tipos de Hormese

Hormese estimulada directamente

Hormese estimulada por sobrecompensação

E. J. Calabrese, L. A. Baldwin, Defining Hormesis, Hum. Exp. Toxicol. 21 (2002) 91-97.

Hormese estimulada por sobrecompensação

Efeitos citotóxicos da cloropromazina (anti-

psicótico)

Efeitos do H2O2 no tempo de vida pós-mitótico

Andres et al Vet Hum Toxicol. 1999 Oct;41(5):273-8.

Mesquita et al P Natl Acad Sci USA 107 (2010) 15123-15128.

Poluentes

Radiação

Radiação

Antibióticos

Miller WS, Green CA, Kitchen H. Nature. 1945;155:210-211

Anti-cancerígenos

Anti-cancerígenos

Anti-cancerígenos

Crescimento de células do cancro da próstata

Carcinogénicos

Cancro da próstata

Oxidantes

Comunicação de junções GAP em células BPNi

Proliferação em leveduras

Efeitos do H2O2 no tempo de vida pós-mitótico

Exposição à radioactividade

Radão

Hormese do radão

Thompson RE Dose-Response, 9:59–75, 2011

Amostra200 individuos com cancro do

pulmão 397 individuos sem cancro do pulmão

Hormese do radão

Thompson RE Dose-Response, 9:59–75, 2011

Amostra200 individuos com cancro do

pulmão 397 individuos sem cancro do pulmão