Dose Resposta Hormese
-
Upload
catarina-santos -
Category
Documents
-
view
834 -
download
2
Transcript of Dose Resposta Hormese
![Page 1: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/1.jpg)
Curva dose-resposta
Hormese
![Page 2: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/2.jpg)
Expressão quantitativa da toxicidade: Dose-resposta
OBJECTIVOS
• Perceber a relação quantitativa entre a exposição a uma substância tóxica e o efeito induzido.
• Compreender quais os tipos de curvas dose-resposta
• Interpretar curvas dose-resposta
• Perceber o conceito de dose limiar
• Perceber o conceito de hormese
![Page 3: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/3.jpg)
Pode a radioactividade ser benéfica?
http://www.hoteluso.com/c/hoteis/luso
![Page 4: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/4.jpg)
Curvas dose-resposta
Modelo linear
Modelo com limiar
![Page 5: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/5.jpg)
Modelo com hormese
![Page 6: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/6.jpg)
Risco fantasma
Scott, B.R. et al. Dose-Response, 7:104–131, 2009
![Page 7: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/7.jpg)
Forma da relação dose-resposta com limiar
Dosagem Resposta(mg/kg) (%)0,01 10,1 21 94 2911 5029 7150 84100 95200 981000 100
0
10
2030
40
50
60
7080
90
100
0 200 400 600 800 1000
Dosagem (mg/kg)
% R
espo
sta
0
1020
30
4050
60
70
8090
100
0,001 0,1 10 1000
Dosagem (mg/kg)
% R
espo
sta
Dosagem= dose em relação ao peso do animal
![Page 8: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/8.jpg)
Premissas na obtenção da relação dose-resposta
1. A resposta está relacionada causalmente com o composto. 2. A magnitude da resposta está relacionada com a dose.
a) Existe um local alvo molecular com o qual o composto químico interage para produzir a resposta
b) A resposta e a sua magnitude é função da concentração do composto no local de actuação
c) A concentração no local de actuação está relacionada com a dose
3. Existe um método de medição que permite quantificar o efeito
0
10
2030
40
50
60
7080
90
100
0 200 400 600 800 1000
0
1020
30
4050
60
70
8090
100
0,001 0,1 10 1000
Dosagem (mg/kg)
% R
esp
ost
a
![Page 9: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/9.jpg)
A resposta é função da concentração do composto no local de actuação
R + x (Rx)
R= receptor x = composto efector (fármaco, tóxico, nutriente, etc.)(Rx) = complexo receptor-composto efector; k1 e k2 são as constantes de velocidade para a formação e dissociação do complexo
Então temos que:
Kt = cte de dissociação do complexo
Se Rtotal=R + (Rx), então
T1
2 Kk
k
R
R
x
x
x
xx
tR
R
2k
1 k
![Page 10: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/10.jpg)
A resposta é função da concentração do composto no local de actuação
Se a resposta ao efeito (y) é proporcional à concentração de (Rx), então:
y=k3(Rx)
A resposta máxima (Max) ocorre quando todos os receptores estão
ocupados:
Max= k3 Rtotal
Então:
totalR
RMax
xy
0
10
2030
40
50
60
7080
90
100
0 200 400 600 800 1000
Dosagem (mg/kg)
% R
esp
ost
a
0
1020
30
4050
60
70
8090
100
0,001 0,1 10 1000
1/
Max Max
xx
xy
![Page 11: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/11.jpg)
Medição das relações dose-resposta
• a resposta de um indivíduo a diversas doses de um químico
– Esta resposta é gradual (graded) porque é medida numa escala contínua para um largo intervalo de doses.
• a distribuição de respostas a doses diferentes numa população de indivíduos.
– Este tipo de tratamento é necessário quando o ponto final medido é um efeito do tipo tudo ou nada (Quantal).
![Page 12: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/12.jpg)
Curvas dose-resposta graduais (graded)
Os gráficos de curvas dose-resposta graduais:
• Mostram a relação dose-resposta para sujeitos testes individuais
• Descrevem a actividade toxicológica (ou farmacológica) básica de um dado composto: afinidade a receptores, potência, eficácia e variabilidade.
• Os gráficos de curvas dose-resposta quantitativas também ilustram a interacção entre diversos compostos.
![Page 13: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/13.jpg)
Curvas dose-resposta graduais Potência, eficácia, declive e variabilidade
![Page 14: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/14.jpg)
Utilidade das curvas dose-resposta graduais
![Page 15: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/15.jpg)
Utilidade das curvas dose-resposta graduais
Interacções entre xenobióticos
![Page 16: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/16.jpg)
Curvas dose-resposta quantais (“Tudo ou nada”)
Curvas de distribuição de frequência de resposta
(Hipersensíveis) (Resistentes)
![Page 17: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/17.jpg)
Curvas dose-resposta quantais Curvas cumulativas de distribuição de frequência de resposta
![Page 18: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/18.jpg)
Forma da curva dose-respostaDose limiar
• NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) = Nível de efeito adverso não observado. Dose mais alta experimental onde não se observa efeito adverso
• LOAEL (Lowest Adverse Observed Effect Level) = Nível mínimo de efeito adverso observado. Dose mais baixa experimental onde se observa efeito adverso
![Page 19: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/19.jpg)
Forma da curva dose-respostaModelo com limiar ou modelo linear?
![Page 20: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/20.jpg)
Modelo de Hill: Extensão do modelo de Michaelis-Menten
1/
Max Max
xx
xy
1/
Max
xy
Modelo de HillSe > 1 a resposta é positivaSe < 1 a resposta é negativa
1/
Min-MaxMin
x
y Se o efeito na ausência de dose for não nulo
Modelo de Michaelis-Menten
![Page 21: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/21.jpg)
Hormese como a soma de duas curvas dose
respostaSe Max = 1 e Min=0
0e0com
1/
1
1/
1
negpos
negposnegpos
xxy
Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 1308–1314
![Page 22: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/22.jpg)
Hormese: curva geral
0e0,
1/
1/
Min-MaxMax-Min
Max hormhorm
hormhorm
x
xy
Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 1308–1314
![Page 23: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/23.jpg)
Hormese: ajustes
Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 1308–1314
![Page 24: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/24.jpg)
Hormese: curva típica
E. J. Calabrese, Hormesis: Why it is Important to Toxicology and Toxicologists, Environ. Toxicol. Chem. 27 (2008) 1451-1474.
![Page 25: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/25.jpg)
Tipos de Hormese
Hormese estimulada directamente
Hormese estimulada por sobrecompensação
E. J. Calabrese, L. A. Baldwin, Defining Hormesis, Hum. Exp. Toxicol. 21 (2002) 91-97.
![Page 26: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/26.jpg)
Hormese estimulada por sobrecompensação
Efeitos citotóxicos da cloropromazina (anti-
psicótico)
Efeitos do H2O2 no tempo de vida pós-mitótico
Andres et al Vet Hum Toxicol. 1999 Oct;41(5):273-8.
Mesquita et al P Natl Acad Sci USA 107 (2010) 15123-15128.
![Page 27: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/27.jpg)
Poluentes
![Page 28: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/28.jpg)
Radiação
![Page 29: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/29.jpg)
Radiação
![Page 30: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/30.jpg)
Antibióticos
Miller WS, Green CA, Kitchen H. Nature. 1945;155:210-211
![Page 31: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/31.jpg)
Anti-cancerígenos
![Page 32: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/32.jpg)
Anti-cancerígenos
![Page 33: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/33.jpg)
Anti-cancerígenos
Crescimento de células do cancro da próstata
![Page 34: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/34.jpg)
Carcinogénicos
Cancro da próstata
![Page 35: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/35.jpg)
Oxidantes
Comunicação de junções GAP em células BPNi
Proliferação em leveduras
Efeitos do H2O2 no tempo de vida pós-mitótico
![Page 36: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/36.jpg)
Exposição à radioactividade
![Page 37: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/37.jpg)
Radão
![Page 38: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/38.jpg)
Hormese do radão
Thompson RE Dose-Response, 9:59–75, 2011
Amostra200 individuos com cancro do
pulmão 397 individuos sem cancro do pulmão
![Page 39: Dose Resposta Hormese](https://reader033.fdocumentos.tips/reader033/viewer/2022061412/557201e34979599169a28a40/html5/thumbnails/39.jpg)
Hormese do radão
Thompson RE Dose-Response, 9:59–75, 2011
Amostra200 individuos com cancro do
pulmão 397 individuos sem cancro do pulmão