Prostaglandinas, Analgésicos e Anti-Inflamatórios
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27/11/2012 1 Prostaglandinas Analgésicos Anti-inflamatórios Prostaglandinas Analgésicos Anti-inflamatórios Prof. Herval de Lacerda Bonfante Departamento de Farmacologia Anti- inflamatórios AINES Esteroidais Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINES) Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINES) Anti-inflamatórios Analgésicos Antipiréticos Analgésicos – Anti-inflamatórios Não Esteroidais - AINES Analgésicos – Anti-inflamatórios Não Esteroidais - AINES Histórico Aspirina (AAS) – 1899 Indometacina – 1964 Ibuprofeno - 1969 1971 – descoberta do mecanismo de ação do AAS Diclofenaco - 1974
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Prostaglandinas
Analgésicos
Anti-inflamatórios
Prostaglandinas
Analgésicos
Anti-inflamatóriosProf. Herval de Lacerda Bonfante
Departamento de Farmacologia
Anti-inflamatórios
AINES
Esteroidais
Anti-inflamatórios Não Esteroidais(AINES)
Anti-inflamatórios Não Esteroidais(AINES)
Anti-inflamatórios
Analgésicos
Antipiréticos
Analgésicos – Anti-inflamatórios Não Esteroidais - AINES
Analgésicos – Anti-inflamatórios Não Esteroidais - AINES
Histórico
Aspirina (AAS) – 1899
Indometacina – 1964
Ibuprofeno - 1969
1971 – descoberta do mecanismo de ação do AAS
Diclofenaco - 1974
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AINES - HistóricoAINES - Histórico
� Década de 90 – COX1 e COX2
� 1999 e 2000 – Surgimento (EUA e Brasil) dos
AINES seletivos para COX2
� 2004 – Retirada do mercado rofecoxib (COX2
seletivo)
AINES e ProstaglandinasAINES e Prostaglandinas
PatológicoFebreDor Inflamação
ProstaglandinasFisiológico – gastrointestinal e renal
Prostaglandinas – Efeitos Fisiológicos
Prostaglandinas – Efeitos Fisiológicos
FisiologiaGastro – intestinal
Aumento da produção de muco
Redução da produção deácido clorídrico
Vasodilatação da mucosa
Prostaglandinas – Efeitos Fisiológicos
Prostaglandinas – Efeitos Fisiológicos
FisiologiaRenal
Aumento do fluxo sanguíneo
Aumento da eliminaçãode sódio
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Fosfolipídeos Fosfolipase
Ácido Araquidônico
Cicloxigenase PGG2
PGH2
Prostaglandina Sintase
PGE2PGF2αααα
PGD2
Prostaglandinas – Efeitos Patológicos
Prostaglandinas – Efeitos Patológicos
Prostaglandinas – Efeitos Patológicos
Prostaglandinas – Efeitos Patológicos
Dor
Inflamação
Febre
Prostaglandinas – Efeitos Patológicos
Prostaglandinas – Efeitos Patológicos
DorAumento da sensibilização
de nociceptores
Aumento da percepção de dor
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Prostaglandinas – Efeitos Patológicos
Prostaglandinas – Efeitos Patológicos
InflamaçãoPGE2 e PGI2
Aumento de fluxo sanguineo
Aumento da permeabilidade vascular
Aumento da infiltração leucocitária
Prostaglandinas – Efeitos Patológicos
Prostaglandinas – Efeitos Patológicos
FebreControle hipotalâmico : produção x perda de calor
Infecção, dano tecidual, inflamação, neoplasia maligna
Aumento de citocinas: IL-1β, IL-6 e TNFα
Indução de COX 2
Liberação de PGE 2
Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido Araquidônico
CicloxigenasePGG2
PGH2
Prostaglandina Sintase
PGE2PGF2αααα
PGD2
AspirinaAINES
Fosfolipídeos Fosfolipase
Ácido Araquidônico
CicloxigenasePGG2
PGH2
↑Lipoxigenase
LeucotrienosBroncoconstriçãoAsma
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Fosfolipídeos FosfolipaseÁcido Araquidônico
CicloxigenasePGG2
PGH2Prostaciclina Sintase
Prostaciclina (Endotélio)
PGI2
Tromboxano Sintase
Tromboxano A2 (Plaquetas) TXA2
Fosfolipídeos Fosfolipase
Ácido Araquidônico
COX 1 PGG2
PGH2
Prostaglandina Sintase
PGE2 PGF2αααα PGD2
COX 2
COX 1 e COX 2COX 1 e COX 2
COX 1 COX 2
AINES - COX-1 / COX-2
Não seletividade Bloqueio Cox 1 e Cox 2
SeletividadeBloqueio de Cox 2
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COX 1COX 1Proteção gastrica e intestinal
Inibição da COX 1
Eventos AdversosGastrites - Úlceras
Riscos AINES e TGIRiscos AINES e TGI
Dados EUAHospitalização/ano: 100.000Mortalidade/ano:7.000 a 10.000Hemorragia e perfuraçãoUsuarios crônicos: 25% desenvolvem úlceras
Usuarios crônicos: 2 a 4% sangramento ou perfuração
Am J Gastroenterol 2009; 104:728 – 738
COX 2COX 2Processo Inflamatório
Inibição da COX 2
Redução de efeitos adversos
Proposta
AINES - ImportânciaAINES - Importância
Aproximadamente 30 milhões pessoas/ ano (EUA)
Diclofenaco , ibuprofeno e naproxeno
Uso abusivo (sem prescrição)
Efeitos adversos (risco de óbitos)
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ClassificaçãoClassificação
Analgésicos e Antipiréticos
Anti-inflamatórios
Analgésicos e AntipiréticosAnalgésicos e Antipiréticos
Derivados do Ácido Salicílico: Ácido AcetilSalicílico
Derivados do para-aminofenol: Paracetamol (acetaminofen)sem propriedade antiinflamatória
Derivados da pirazolona: Dipirona
Ácido Acetil Salicílico – AASÁcido Acetil Salicílico – AAS
Aspirina ®
Via oral
500 mg – febre e dor 2 g/dia
100 a 200 mg/dia - antiagregante
Inflamação – doses superiores a 3g/dia
Ácido Acetil Salicílico – AASÁcido Acetil Salicílico – AAS
Efeitos Adversos
Gastrite
Úlcera
Perfuração gástrica e intestinal
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Acetaminofen - ParacetamolAcetaminofen - Paracetamol
Tylenol ®
Via oral
500mg e 750 mg
2 a 3 g - dia
Analgésico e antipirético
Acetaminofen - ParacetamolAcetaminofen - Paracetamol
Efeitos Adversos
Hepatotoxicidade – doses elevadas
Bem tolerado
Seguro inclusive na gravidez
DipironaDipirona
Novalgina ®
Via oral e parenteral
500 mg - dose diaria de 2 g
Proibido nos EUA
Risco de agranulocitose
DipironaDipirona
EUA – proibida
Comercializada no Brasil e alguns outros países
América do Sul, Asia e Europa
Agranulocitose - Risco muito baixo
Diferença entre paises
Reações Alérgicas
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Anti-inflamatóriosAnti-inflamatórios
Não seletivos – TradicionaisInibem Cox 1 e Cox 2
Seletivos – Cox 2
Inibidores não seletivos da coxAINES Tradicionais
Inibidores não seletivos da coxAINES Tradicionais
Ácido Acético: Indometacina, Diclofenaco e Etodolaco
Ácido Propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno e Cetoprofeno
Ácido Antranílico: Ácido Mefenâmico
Ácido Enólico: Piroxicam, Tenoxicam
Meloxicam
Inibidores não seletivos da coxAINES Tradicionais
Inibidores não seletivos da coxAINES Tradicionais
Diclofenaco – Cataflam®, voltaren ®
Etodolaco - Flancox ®
Ibuprofeno - Dalsy ®
Naproxeno – Naprosyn ®
Cetoprofeno - Profenid ®
Ácido Mefenâmico - Ponstan ®
Piroxicam – Feldene ®
Meloxicam - Movatec ®
AINES - Seletivos cox 2Coxibs
AINES - Seletivos cox 2Coxibs
Celecoxib
RofecoxibRetirado Set / 2004
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AINES - Seletivos cox 2Coxibs
AINES - Seletivos cox 2Coxibs
Etoricoxib – não aprovado EUA, retirada a apresentação de 120 mg no Brasil
60 e 90 mg
Valdecoxib - retirado
Lumiracoxib – 2005 - retirado Australia / 2007 –Brasil / 2008
casos de hepatopatias severas – óbitos
AINES - Seletivos COX 2Coxibs
AINES - Seletivos COX 2Coxibs
Celecoxib – Celebra ® - Via oral
Etoricoxib – Arcoxia ® - Via oral
Parecoxib – Bextra ® - Parenteral
AINES - Seletivos COX 2Coxibs
AINES - Seletivos COX 2Coxibs
Limitações
pacientes com doenças cardiovasculares
Infarto, acidente vascular
AINES - Usos clínicos AINES - Usos clínicos
Anti-inflamatórios
Analgésicos
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AINES – Efeitos Adversos AINES – Efeitos Adversos
Efeitos gastro intestinais Tradicionais
Gastrite
Úlceras
Sangramento
Perfuração
Riscos de úlcera e AINESRiscos de úlcera e AINES
Idade ≥60 anos
História prévia de úlcera
Uso de AAS
Riscos de úlcera e AINESRiscos de úlcera e AINES
Uso de anticoagulantes
Uso de glicocorticóides
Altas doses ou associação de AINES
Doenças sistêmicas graves
Efeitos AdversosEfeitos Adversos
Renais
Idosos
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AINES
IDOSOS
Efeitos Renais e Cardio vascularesEfeitos Renais e Cardio vasculares
AgudoRetenção de água e sal - edema
Elevação da pressão arterial
Resistência a antihipertensores e diuréticos
Insuficiência renal aguda – idosos
Efeitos Renais e Cardio vascularesEfeitos Renais e Cardio vasculares
CrônicoNefrite túbulo intersticial
AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs)AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs)
Questões para DiscussãoSegurança sistema digestivo –Seletivos superiores
Segurança renal – riscos 2 grupos
Segurança cardio vascular – Evitar seletivos
