Pesquisa multidisciplinar de novos fármacos

Centro Pluridisciplinar de PesquisasQuímicas, Biológicas e Agrícolas

CPQBA: estrutura organizacional

Divisões• Agrotecnologia (DAGRO)• Farmacologia e toxicologia (DFT)• Fitoquímica (DFITO)• Microbiologia (DMICRO)• Química orgânica e Farmacêutica (DQOF)• Recursos Microbianos (DRM)• Biotecnologia e Processos (DBT)• Resíduos (DR)

Vila Betel Paulínia• área construída: 8.000 m2

• campo experimental: 40 hectares

DFITODFITO

DQOFDQOF

DAGRODAGRO

DRMDRM

DBTDBTDMICRODMICRO

DFTDFT

DRDR

Objetivos

Projetos integrados:

Pesquisa e desenvolvimento de

produtos naturais

Interação com a Indústria:

Pesquisa & desenvolvimento, serviços

Assessoria científica nas área de

química, biologia, agricultura e

toxicologia:

Indústria e Agências Governamentais

Unicamp:

Graduação e pós-graduação

Produtos naturais?Produtos naturais?

Agentes anti-infecciosos: 70%

Agentes anticancerígenos: 63%

Cragg, GM and Newman, DJ. Phytochem. Rev. 8:313-331, Cragg, GM and Newman, DJ. Phytochem. Rev. 8:313-331, 20092009

Agentes anticâncer de origem vegetalCataranthus roseus (vinca rosea) – MadagascarAlcalóides: vinblastina, vincristina, vindesina

Ligação específica com a β-tubulina bloqueando sua polimerização com a α-tubulina em microtúbulos.

Leucemias, linfomas, câncer de testículo

Camptotheca acuminata – ChinaAlcalóides: Camptotecina → topotecan, irinotecanInibição da Topoisomerase IColorretal, ovário, pulmão pequenas células

Podophyllum peltatum – Améria e ÁsiaLignanas: Epipodofilotoxina → etoposida, teniposida

Estabilização do complexo topoisomeraII/DNALeucemias, linfomas, testículo, pulmão

Taxus baccata e Taxus brevifolia – América do NorteDiterpenos: paclitaxel, docetaxel

Ligação à β-tubulina inibindo a formação dos microtúbulos

Mama, ovário, bexiga, esôfago, pulmão

Estruturas químicas complexas e mecanismos de Estruturas químicas complexas e mecanismos de

ação inéditosação inéditos

Agentes de origem marinha: estudos em fase clínica

Dolabella auricularia: (molusco) – Dolastatinas (peptídios)– Inibição da polimerização da tubulina. Ligação ao sítio dos alcalóides da vinca.

Ecteinascidia turbinata (ascídia) - Ecteinascidina- 743: alcalóide – Ligação ao DNA

Hemiasterella minor (esponja) - Hemiasterlina e derivados– Ligação à tubulina semelhante aos alcalóides da vinca

Halichondria okadai (esponja marinha): Halichondrina B (cetona)– inibição da polimerização dos microtúbulos (lig. tubulina) semelhante aos

alcalóides da vinca.

Elysia rufescens (molusco): Kahalalido: depsipeptídeo (síntese)– alteração membrana dos lisossomos induzindo morte celular

Squalus acanthias: Esqualamina (aminoesterol)– Atividade antiangiogênica

Agentes anticâncer obtidos de microorganismos

Antraciclinas e bleomicinas: espécies de Streptomyces Antraciclinas: daunorrubicina, adriamicina (doxorrubicina)

– inibição da topoisomerase II, intercalação no DNA

Bleomicinas: antibióticos glicopeptídicos – quebra do DNA e inibição do t-RNA

Epotilonas (macrolideos): Sorangium cellulosum (myxobacterium)– mecanismo semelhante ao do plaquitaxel

– potencial atividade anticâncer

Agentes anticâncer obtidos de microorganismos

CPQBA: modelos experimentais

Antimicrobiana Câncer (in vitro, in vivo) Úlcera Gástrica Mucosite Inflamação e nocicepção Hipercolesterolemia Cicatrização (in vitro, in vivo) Antioxidante Toxicologia não clínica

– (pré-clínica)

Fungos e bactérias Células tumorais

humanas Tumor de Ehrlich

– Ascítico e sólido Melanoma B16 “Hollow fiber” Ratos Camundongos Cobaias Coelhos

Objetivos: estudos integrados

In vitro In vivo Toxicologia

Coleta e IdentificaçãoColeta e IdentificaçãoColeta e IdentificaçãoColeta e Identificação

Material vegetalMaterial vegetalMaterial vegetalMaterial vegetal

Extrato orgânicoExtrato orgânicoExtrato orgânicoExtrato orgânico Material vegetalMaterial vegetalMaterial vegetalMaterial vegetal

ExtratoExtratohidroalcoólicohidroalcoólico

ExtratoExtratohidroalcoólicohidroalcoólico

diclorometanodiclorometano

etanol 70%etanol 70%

Teste de atividadeTeste de atividadeTeste de atividadeTeste de atividade

segundasegundacoletacoleta

segundasegundacoletacoleta

FracionamentoFracionamentodos extratos ativosdos extratos ativos

FracionamentoFracionamentodos extratos ativosdos extratos ativos

FracionamentoFracionamentodos extratos ativosdos extratos ativos

FracionamentoFracionamentodos extratos ativosdos extratos ativos

Teste de atividadeTeste de atividadeTeste de atividadeTeste de atividade

IsolamentoIsolamentoprincípios ativosprincípios ativos

IsolamentoIsolamentoprincípios ativosprincípios ativos

Teste atividadeTeste atividadeantiproliferativaantiproliferativaTeste atividadeTeste atividadeantiproliferativaantiproliferativa

IdentificaçãoIdentificaçãoprincípios ativosprincípios ativos

IdentificaçãoIdentificaçãoprincípios ativosprincípios ativos

Estudos agronômicosEstudos agronômicose cultivoe cultivo

Estudos agronômicosEstudos agronômicose cultivoe cultivo

IdentificaçãoIdentificaçãoprincípios ativosprincípios ativos

IdentificaçãoIdentificaçãoprincípios ativosprincípios ativos

Extração e isolamentoExtração e isolamentoem escala pilotoem escala piloto

Extração e isolamentoExtração e isolamentoem escala pilotoem escala pilotosíntesesíntesesíntesesíntese

MecanismoMecanismode açãode ação

MecanismoMecanismode açãode ação

Testes emTestes emmodelos animaismodelos animais

Testes emTestes emmodelos animaismodelos animais

FormulaçãoFormulaçãofarmacêuticafarmacêuticaFormulaçãoFormulaçãofarmacêuticafarmacêutica

ToxicologiaToxicologiapré-clínicapré-clínica

ToxicologiaToxicologiapré-clínicapré-clínica

Estudos clínicosEstudos clínicosFases I, II, III e IVFases I, II, III e IVEstudos clínicosEstudos clínicosFases I, II, III e IVFases I, II, III e IV

Testes Testes in vivoin vivo

Resultados: atividade antimicrobiana

Coriandrum sativum, coentro: candida

Xanthium strumarium, carrapichão:

antimicrobiana Annona foetida,graviola do mato:

antimicrobiana, antileishmania

Bursera aloexylon: antimicrobiana

Trigonella foenum-graecum,feno-

grego:antimicrobiana

Pongamia pinnata: antimicrobiana

Resultados: úlcera gástrica,mucosite,cicatrização

- Rosmarinus offinalis, alecrim, citoproteção- grupos sulfidrila não protéicos da mucosa

- Mikania laevigata, guaco, ↓secreção HCl- bloqueio secreção pelo parassimpático

- Artemisia annua, artemísia, citoproteção- dihidro-epideoxiartenuína b, deoxiartemisinina

- Maytenus ilicifolia, espinheira santa, citoproteção- Proteínas do soro de leite, citoproteção, mucosite (FEA,

Madrid) produção de glutationa, produção de muco

- Arrabidaea chica, crajiru: anti-ulcerogênica,cicatrizante proliferação fibroblastos, colágeno

Anti-inflamatória e anticâncer Coriandrum sativum, coentro: anticâncer e anti-

inflamatória– Furano-isocumarinas

Viguiera arenaria: anticâncer in vitro– Mono e sesquiterpenos

Phyllanthus amarus, quebra-pedra: anticâncer in vitro– Lignanas (nirantina; filantina)

Mikania laevigata, guaco: anticâncer in vitro– Ácidos diterpênicos

Cymbopogon citratus, capim-limão: anticâncer in vitro– Neral e geranial

Própolis vermelha e verde: anticâncer (FOP, ESALQ)

Anti-inflamatória e anticâncer

Colaborações

UNICAMP: IQ, IB, FEQ, FEA, FCM, FOP

USP, UNESP, ITAL, IAC

UFMG, UFPR, UFPA, UFSM, UFRS, UFMS, UFRJ, UFF,

UFPB

UEL, UEM, UNIVALI, UNIBAN, UNIMEP

Argentina, Espanha, Portugal, USA, Colômbia

Metodologias em desenvolvimento e desafios

Modelos xenográficos

– Animais imunodeficientes

Mecanismo de ação

Estudos clínicos

Produção dos PAs em larga

escala

– Formulação farmacêutica

– Estudos de toxicidade não clínica

– Estudos clínicos

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CPQBA – UNICAMPhttp://www.cpqba.unicamp.brFone: 2139.2850carvalho@cpqba.unicamp.br