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Propriedades físico-químicas de fármacos
Prof. Msc.: Inácio Lino [email protected]
Química Farmacêutica e Medicinal
Dispersão no meio biológico
Passagem por membranas biológicas
Difusão passiva
Importância da solubilidade
Solubilidade
• Conceito – coeficiente de partição (P)
[FO] = concentração da substância na fase orgânica [FA] = concentração da substância na fase aquosa
log (1/C)
log P
Lipofilicidade ótima para Ab máxima
Facilidade de passagem por membranas biológicas
Interação com alvo molecular
↓ Solubilidade no meio biológico Depósito em tecidos adiposos
Rápido metabolismo e subsequente eliminação
Correlação da atividade biológica com coeficiente de partição
FOYE, W.O.; LEMKE, T.L.; WILLIAMS, D.A. Foye's principles of medicinal chemistry. 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, c2013. xviii, 1500 p.
Glicosídeos cardiotônicos – Absorção gastrointestinal
O OO
O
O O
O O
H
HO
OH
HO
OH
H
H
OH
R
R Fármaco P Absorção gastrointestinal (%)
H Digitoxina 96,5 100
OH Digoxina 81,5 70-80
BARREIRO, E. J. L.; FRAGA, C. A. M. Quimíca medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. 536 p.
Solubilidade
Fármacos anti-hipertensivos (metoprolol versus atenolol)
• Antagonistas adrenérgicos β-1 seletivos; apresentam valores de
pKa similares e coeficiente de partição muito diferentes.
Coeficiente de partição (P)
Metoprolol Atenolol
Fármacos anti-hipertensivos (metoprolol versus atenolol)
• Apresentam propriedades farmacodinâmicas similares e
farmacocinéticas diferentes, o que implica no emprego clínico
diferente.
• Metoprolol: log P= 1,88, lipossolúvel, atravessa a barreira
hematoencefálica (BHE) e atinge o SNC contra indicado para
pacientes com distúrbios no SNC.
• Atenolol: log P= 0,16, hidrossolúvel, excreção renal da molécula
inalterada é predominante contra indicado para pacientes com
distúrbios renais (estresse provocado pela excreção renal).
Coeficiente de partição (P)
• A solubilidade dos fármacos é uma propriedade importante pra a sua
absorção e, consequentemente, para a sua atividade.
• Para serem absorvidos, os fármacos devem estar solúveis no meio
onde ocorrerá a absorção.
• Muitos fármacos são utilizados na forma de sal. POR QUÊ??
• Uma das finalidades é melhorar a solubilidade e consequentemente a
absorção, uma vez que sais são mais hidrossolúveis.
Solubilidade
• O sal tem propriedades físicas diferentes de sua forma livre e pode
ser usado para alterar a higroscopicidade, a estabilidade, a
solubilidade e a taxa de dissolução de um ingrediente farmacêutico
ativo.
• Ácido fraco com pKa de 3,8 muito pouco solúvel em água. Surgem o
diclofenaco de potássio,diclofenaco de sódio e diclofenaco de
colestiramina.
Fármacos na forma de sal
Diclofenaco
• Os fármacos que apresentam maior P tendem a ultrapassar com
maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas, apresentando
melhor perfil de biodisponibilidade que pode refletir em melhor perfil
farmacológico.
• P = fármaco + lipofílico maior absorção
• P = fármaco + hidrofílico menor absorção, mas maior
dissolução nos líquidos corporais.
• Cuidado!!! Se o P for muito alto, o fármaco pode não solubilizar
ou ficar retido no tecido adiposo dificultando sua ação.
pH – pKa = log [A-]/[HA]
pH – pKa = log [B]/[BH+]
Relação [NI]/[I]
HA + H2O A- + H3O+
BH+ + H2O B + H3O+
Equação de Henderson-Hasselbalch
pKa
pKa é o pH no qual metade do fármaco está na sua forma ionizada e metade na sua forma não ionizada.
Exemplo de fármaco ácido: ácido acetilsalicílico pKa = 3,5.
Em pH 3,5, metade está na FNI e metade na FI
FNI FI
Em pH < 3,5 predomínio da FNI
Em pH > 3,5 predomínio da FI
- H+
+ H+
Naproxeno pKa = 4,0
pH – pKa = log [A-]/[HA]
Estômago pH = 1,0
1,0 – 4,0 = log [A-]/[HA] log [A-]/[HA] = -3,0 [A-]/[HA] = 10-3,0 = 1/103 [HA] = 1000 [A-]
Duodeno pH = 6,0
6,0 – 4,0 = log [A-]/[HA] log [A-]/[HA] = 2,0 [A-]/[HA] = 102,0 [A-] = 100 [HA]
NI > I
NI < I
Propriedades físico-químicas dos fármacos
Algumas propriedades físico-químicas dos fármacos interferem na fase farmacocinética e farmacodinâmica.
As principais propriedades físico-químicas de uma molécula capazes de alterar seu perfil farmacocinético e farmacoterapêutico são:
Coeficiente de ionização – pKa
Coeficiente de partição óleo/água (P) – lipofilicidade
Solubilidade
Acidez e basicidade: ionização
Fármacos ácidos
HA + H2O A- + H3O+
HA
Meio intracelular
Meio extracelular
Membrana
biológica
:B + H2O BH + + OH -
:B
Meio intracelular
Meio extracelular
Membrana
biológica
Acidez e basicidade: ionização
Fármacos básicos
Acidez e basicidade: ionização
Tanto para fármacos ácidos quanto para fármacos básicos, a forma não ionizada atravessa mais facilmente as membranas biológicas.
Por que isso acontece?
A substância não ionizada é mais lipossolúvel e, assim, é capaz de atravessar as membranas biológicas por transporte passivo.
As membranas biológicas possuem proteínas com cargas que repelem as formas ionizadas.
Fármacos ionizados são hidratados o que aumenta seu tamanho e dificulta o processo de absorção passiva.
Acidez e basicidade: ionização
pH das diferentes partes do trato gastrointestinal
Sistema digestivo pH
Estômago 1 a 3,5
Intestino delgado (duodeno) 5 a 7
Intestino delgado ( jejuno e íleo) 7 a 8