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O produto das células exócrinas do pâncreas é um líquido alcalino rico em enzimasdigestivas, secretado no intestino delgado para ajudar no processo digestivo.Mergulhados no interior dos ácinos, encontram-se pequenos grupos altamentevascularizados de células endócrinas, denominados ilhotas de Langerhans, nas quaispredominam dois tipos de células endócrinas ( e ). As células representam cerca de73 a 75% da massa total de células endócrinas, e seu principal produto secretor é ainsulina. As células constituem cerca de 18 a 20% das células endócrinas e sãoresponsáveis pela secreção do glucagon. Um pequeno número de células(4 a 6%) secreta somatostatina, e um número ainda menor de células (1%) secreta opolipeptídio pancreático.

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O pâncreas é constituído por dois tipos principais de tecidos: (1) os ácinos, que secretam sucos digestivosno duodeno, e (2) as ilhotas de Langerhans, que secretam insulina, glucagon e somatostatina diretamenteno sangue.As ilhotas contêm três tipos principais de células – as células alfa ( ), beta ( ) e delta ( ) - que podem serdistinguidas umas das outras por suas características morfológicas e tintoriais. As células beta, constituemcerca de 60% de todas as células, situam-se principalmente no meio de cada ilhota e secretam insulina. Ascélulas alfa, que correspondem a cerca de 25% do total, secretam glucagon. Por fim, as células delta, queformam cerca de 10% do total, secretam somatostatina. Além disso, existe pelo menos outro tipo decélula, a célula PP, encontrada em pequeno número nas ilhotas, que secreta um hormônio de funçãoincerta, denominado polipeptídio pancreático. A localização desses tipos celulares no interior dasilhotas exibe um padrão particular, com localização central das células , circundadas pelascélulas e . Essa disposição desempenha um importante papel na regulação parácrina daliberação hormonal entre as células.

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No indivíduo adulto o pâncreas consiste em aproximadamente um milhão de ilhotas deLangerhans distribuídas por toda a glândula. No interior das ilhotas existem pelo menos quatrotipos de células produtoras de hormônios. Os produtos hormonais incluem a insulina, hormônioanabólico e de armazenamento do organismo; o polipeptídeo amiloide das ilhotas (IAPP, isletamyloyd polypeptide ou amilina), que modula o apetite, o esvaziamento gástrico e a secreçãode glucagon e insulina; o glucagon, fator hiperglicemiante que mobiliza as reservas deglicogênio; a somatostatina, um inibidor universal das células secretoras; e o polipeptídeopancreático, uma pequena proteína que facilita os processos digestivos por um mecanismoainda não esclarecido.

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O processo envolvido na síntese da liberação da insulina, um hormônio polipeptídico, pelas células dopâncreas assemelha-se ao dos outros hormônios peptídicos. A pré-pró-insulina sofre clivagem de seupeptídeo sinalizador durante a inserção no retículo endoplasmático, gerando pró-insulina (Figura), a qualconsiste em uma cadeia -aminoterminal, uma cadeia -carboxiterminal e um peptídeo de conexão naparte central, conhecido como peptídeo C, que desempenha uma função essencial na síntese de insulina,visto que liga as cadeias e , permitindo o dobramento apropriado da molécula e a formação de pontesdissuslfeto. A insulina é sintetizada nas células beta pelo mecanismo celular habitual da síntese proteica,começando pela tradução do mRNA da insulina por ribossomos fixados ao retículo endoplasmático para aformação de um pré-pró-hormônio insulínico. Esse pré-pró-hormônio é clivado no retículoendoplasmático para formar a pró-insulina. A maior parte da pró-insulina é então clivada no aparelho deGolgi, dando origem à insulina, que é armazenada em grânulos secretores.Figura: Estrutura e processamento da insulina. A insulina deriva da pró-insulina pela clivagem da estruturado peptídeo C nos dipeptídeos Arg-Arg e Lys-Arg. É constituída de duas cadeias: uma cadeia de 21aminoácidos e uma cadeia de 30 aminoácidos. As cadeias são unidas por duas pontes dissulfeto. Existeuma terceira ponte dissulfeto dentro da cadeia .

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A estimulação das células do pâncreas leva à exocitose do conteúdo dos grânulos secretorescom a consequente liberação de quantidades iguais de insulina e peptídeo C na circulaçãoportal.

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A liberação de insulina durante o dia é de natureza pulsátil e rítmica; ocorrem em dois ritmos identificáveis comperíodos de 5 a 10 e 60 a 120 min. A liberação pulsátil da insulina é importante para obter efeitos fisiológicosmáximos. Em particular, parece ser essencial à supressão da produção hepática de glicose e ao processamento daglicose mediado pela insulina no tecido adiposo. A liberação de insulina aumenta depois de uma refeição, emresposta a elevações nos níveis plasmáticos de glicose e de aminoácido. A secreção resulta de um aumento daquantidade total de insulina liberada em cada surto (cerca de 50%) e de um aumento da frequência dos pulsos demagnitude semelhante, acreditando-se que seja devida ao recrutamento das células . Ainda não está totalmenteesclarecida a maneira pela qual as células se comunicam entre si e sincronizam a liberação de insulina. Todavia,alguns mecanismos propostos incluem as junções comunicantes (junções gap) entre as células do pâncreas,permitindo a passagem de íons e de pequenas moléculas; despolarização da membrana, que ajuda na propagação dasincronização entre as células; e alterações induzidas da glicose na concentração de potássio extracelular e óxidonítrico. Além disto, foi constatado que diversos fatores neurais, hormonais e de substratos intrapancreáticosdesempenhamum importante papel no padrão pulsátil de liberação da insulina.Essa resposta bifásica à glicose constitui uma importante característica da secreção de insulina estimulada pelaglicose. A primeira fase ocorre dentro de um período de alguns minutos, enquanto a segunda estende-se por umahora ou mais. Foram aventadas várias hipóteses para explicar a natureza bifásica da secreção de insulina. Omecanismo pode envolver a liberação de insulina de dois reservatórios distintos de grânulos, representando, aprimeira fase, o reservatório de rápida liberação de grânulos já atracados na membrana plasmática da célula, quenão necessita de qualquer deslocamento adicional ao longo dos microtúbulos. A segunda fase exige a mobilização dosgrânulos de um reservatório de armazenamento para repor o reservatório de grânulos de rápida liberação antesda atracagem e exocitose desses grânulos.Figura: As concentrações de insulina no sangue portal são mostradas durante o estado basal (esquerda) e após aingestão de uma refeição mista (direita) em pacientes normais. A maior amplitude e maior frequência dos pulsos deliberação de insulina são evidentes após a refeição.

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Nas células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas, em repouso e com níveis normais(baixos) de ATP, o K+ sofre difusão a favor do seu gradiente de concentração através de canaisde K+ regulados por ATP, mantendo o potencial intracelular em um nível negativo totalmentepolarizado.

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Se houver elevação dos níveis de glicose, a produção de ATP aumenta, resultando em aumentodos níveis intracelulares de ATP, com consequente fechamento dos canais de K+ regulados porATP. Conforme observado nos músculos e nos nervos, a diminuição do efluxo de K+ resulta emdespolarização das células beta e abertura dos canais de Ca2+ regulados por voltagem. Oconsequente aumento de Ca2+ intracelular desencadeia a secreção do hormônio insulina porexocitose.

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Figura: Na célula em repouso e com níveis normais (baixos) de ATP, o potássio sofre difusão a favor do seugradiente de concentração, através dos canais de potássio regulados por ATP, mantendo um potencialintracelular negativo (polarizado). A liberação de insulina é mínima. Se houver elevação dos níveis deglicose, a produção de ATP aumenta, ocorre fechamento dos canais de potássio, e as células sofremdespolarização. Conforme observado no músculo e no nervo, os canais de cálcio regulados por voltagemabrem-se em resposta à despolarização, possibilitando a entrada de mais cálcio dentro da célula. Oaumento de cálcio intracelular resulta em secreção aumentada de insulina. As células ecretoras deinsulina (secretagogos) fecham os canais de potássio dependentes de ATP, com subsequentedespolarização da membrana e aumento da liberação de insulina por meio do mesmo mecanismo.

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Relembrando: O metabolismo de glicose gera ATP e a fração ATP/ADP aumenta no citoplasma. Essa relaçãoATP/ADP aumentada provoca o fechamento dos canais de potássio e a consequente despolarização damembrana celular que abre canais de cálcio, sensíveis à voltagem. O aumento do influxo de cálcio para a célulaB resulta em despolarização suplementar da membrana plasmática e desencadeamento do processoexocitótico da insulina.Ação da glicose nas células (slide): A estimulação das células B pela glicose leva à ativação de isoformas dafosfolipase C (PLC), promovendo a hidrólise de fosfolípides de membrana e gerando inositol trifosfato (IP3) ediacilglicerol (DAG). O IP3 ativa os canais de cálcio localizados na membrana do retículo endoplasmático (RE) coma saída de cálcio da organela e aumento da concentração desse íon no citosol. O DAG, por sua vez, também produz omesmo efeito sobre a concentração de cálcio intracelular, ao ativar os canais de cálcio sensíveis à voltagem[Ca2+

V] da membrana plasmática, permitindo a passagem do cátion do meio extracelular para o intracelular. O DAGtambém ativa a proteína quinase C (PKC) que, por sua vez, ativa proteínas dos grânulos secretórios de insulinaque, juntamente com o Ca2+, promoverão a ativação do sistema de microtúbulos e microfilamentos,responsável pela translocação desses grânulos para as proximidades da membrana plasmática e consequenteexocitose. Outra função proposta para a PKC é de ativação da adenilato ciclase (que também ocorre por outrosmecanismos, durante a glicólise) com o consequente aumento do conteúdo intracelular de AMPc .A indução daprodução de AMPc ativa a proteína quinase A (PKA), que parece agir nos processos de síntese protéica da célula. APKA pode, ainda, estimular a secreção de insulina por duas maneiras distintas: 1) pela fosforilação do canal de Ca2+,sensível à voltagem, permitindo a entrada do íon na célula; 2) pela fosforilação de alguns componentes não tãoespecíficos da maquinaria secretória, mas que garantem a sua eficiência.

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Outra função proposta para a PKC é de ativação da adenilato ciclase (que também ocorre poroutros mecanismos, durante a glicólise) com o consequente aumento do conteúdointracelular de AMPc .A indução da produção de AMPc ativa a proteína quinase A (PKA), queparece agir nos processos de síntese proteica da célula. A PKA pode, ainda, estimular a secreçãode insulina por duas maneiras distintas: 1) pela fosforilação do canal de Ca2+ sensível à voltagem[Ca2+

V], permitindo a entrada do íon na célula; 2) pela fosforilação de alguns componentes nãotão específicos da maquinaria secretória, mas que garantem a sua eficiência.

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O GLP-1 é produzido no intestino em resposta aos níveis elevados de glicose no lúmen intestinal. Além de estimular a secreção deinsulina, o GLP-1 suprime a liberação de glucagon, desacelera o esvaziamento gástrico, melhora a sensibilidade à insulina e reduz oconsumo de alimentos.Nas condições de jejum a concentração de in sulina no sangue é de 0,5 ng/mL. Após alimentação a secreção aumentarapidamente. A célula do pâncreas funciona como sensor de energia que responde a mudanças nos níveis plasmáticos dossubstratos energéticos (Figura). A célula libera insulina em respostas a sinais integrados dos nutrientes (glicose e aminoácidos),hormônios [insulina, peptídio semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), somatostatina e epinefrina] e neurotransmissores (norepinefrina eacerilcolina). Como a célula possui receptores de insulina, esta também pode regular a sua própria liberação através de ummecanismo de antealimentaçao (feed-forward) regulador autócrino de liberação da insulina induzida pela insulina. Além deconstituir o principal estímulo à liberação de insulina das células do pâncreas, a glicose exerce um efeito permissivo para os outrosmoduladores da secreção de insulina. Os efeitos da glicose sobre a liberação de insulina são mediados pelo metabolismo da glicosepela célula por meio da geração de intermediários metabólicos em uma elevação do Ca2+ intracelular induzida pela glicose. Aglicose penetra em uma célula através de um transportador de glicose ligado à membrana (GLUT-2). Uma vez no interior da célula

, a enzima glicoquinase fosforila a glicose na etapa inicial da glicólise, levando finalmente à geração de acetil-coenzima A (CoA) ede trifosfato de adenosina (ATP) no ciclo de Krebs. O consequente aumento nos níveis intracelulares de ATP inibe (fecha) os canaisde K+ sensíveis ao ATP (KATP) na célula , reduzindo o efluxo de K+. Esse processo resulta na despolarização da membrana, ativação(abertura) dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem e aumento do influxo de Ca2+. A elevação nas concentrações intracelularesde Ca2+ desencadeia a exocitose dos grânulos secretores de insulina, bem como a liberação de hormônio no espaço extracelular e nacirculação. É importante assinalar que a regulação dos canais de K+ pelo ATP é mediada pelo receptor de sulfoniluréia, o queconstitui a base para o uso terapêutico das sulfoniluréias no tratamento do diabetes. As concentrações de Ca2+ nas célulastambém são elevadas por aminoácidos através de seu metabolismo e geração de ATP ou por despolarização direta da membranaplasmática. Os outros fatores (mostrados na figura) que amplificam a liberação de insulina das células em resposta à glicoseincluem a acetilcolina, a colecistocinina, o peptídio gastrintestinal e o peptídio semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). Todas essassubstâncias ligam-se a receptores da superfície celular que ativam a adenilato ciclase e a fosfolipase C. A acetilcolina e acolecistocinina promovem a degradação do fosfatidil inositol difosfato (PIP2) em inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG), com aconsequente mobilização do Ca2+ a partir das reservas intracelulares, influxo de Ca2+ através da membrana celular e ativação daproteína quinase C. O GLP-1 eleva os níveis de AMPc e ativa a proteína quinase A (PKA) dependente de AMPc. A geraçãosubsequente de AMPc, de inositol trifosfato (IP3), de diacilglicerol (DAG) e de ácido araquidônico, bem como a ativação de proteínaquinase C (PKC), amplificam o sinal de Ca2+, diminuindo a captação de Ca2+ pelas reservas celulares e promovendo tanto afosforilação quanto a ativação das proteínas que desencadeiam a exocitose da insulina. As catecolaminas e a somatostatina inibema secreção de insulina através dos mecanismos dos receptores acoplados à proteína G, inibição da adenilato ciclase e modificaçãoda regulação dos canais de Ca2+ e K+.A regulação a curto prazo da liberação de insulina é mediada através de modificação da tradução do mRNA da pró-insulina. Aolongo de períodos mais extensos, a glicose também aumenta o conteúdo de mRNA da pró-insulina através da estimulação datranscrição do gene da pró-insulina e estabilização do mRNA. Em consequência, a liberação de insulina em resposta à glicose ébifásica com a rápida liberação inicial de insulina pré-formada, seguida de liberação mais sustentada de insulina recém-sinterizada.A elevação das concentrações plasmáticas de glicose é seguida da estimulação transitória da secreção e insulina, conhecida comosecreção de primeira fase, que consiste em um rápido surto de liberação para um valor máximo elevado e, em seguida, declínioacentuado para uma baixa taxa de secreção. Essa primeira fase é seguida da secreção de segunda fase, que consiste em uma taxagradualmente crescente de secreção, até atingir um nível de platô.Figura: PLC: fosfolipase C; AC: adenilato ciclase; CCK: colecistocinina; GLP-1: peptídeo semelhante ao glucagon-1Ver sobre ação da adrenalina na explicação do slide 46. 16

Figura: Regulação da Liberação de insulina. A glicose é transportada na célula por umaproteína transportadora específica de glicose (GLUT-2) na superfície celular. A enzimaglicoquinase fosforila a glicose, formando glicose-6-fosfato na primeira etapa da glicólise. Ageração de ATP pela glicólise e pelo ciclo de Krebs leva à inibição e fechamento dos canais depotássio sensíveis ao ATP, despolarização da membrana plasmática e abertura dos canais decálcio dependentes de voltagem. O influxo de cálcio extracelular e a mobilização do cálcio dereservas intracelulares levam à fusão dos grânulos secretores que contêm insulina com amembrana plasmática, com a consequente liberação de insulina na circulação.

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A insulina medeia cerca de 40% do processamento da glicose pelo corpo, cuja maior parte (80-90%) ocorre no músculo esquelético. O receptor de insulina está presente em todos os tecidosdos vertebrados, embora sua concentração varie de 40 receptores em eritrócitos circulantes a200 em adipócitos e hepatócitos. Quando liberada no plasma, a insulina pode interagir comdiversos tecidos como músculo esquelético, fígado, tecido adiposo, SNC (sistema nervosocentral), pâncreas, coração, entre outros. Esse hormônio liga-se a um receptor do tipotirosina-quinase localizado na superfície da membrana plasmática e provoca uma cascata dereações que vai culminar na translocação da proteína transportadora de glicose (GLUT) até asuperfície da membrana onde a glicose será internalizada.

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O receptor de insulina pertence a uma família de receptores de fatores de crescimento que têm atividadetirosina-quinase intrínseca. É uma proteína heterotetramérica presente na membrana plasmática dascélulas-alvo, sendo constituída de duas subunidades diferentes ( e ), que estão ligadas por pontesdissulfeto. A subunidade (alfa) é externa à célula, enquanto que a subunidade (beta) comporta-secomo uma proteína transmembrana. Atua como uma enzima alostérica, onde a subunidade inibe aatividade tirosina quinase da subunidade . A ligação da insulina à subunidade permite que asubunidade adquira atividade quinase levando a alteração conformacional e autofosforilação, queaumenta ainda mais a atividade quinase do receptor, sendo que o resultado final é uma cascata defosforilação de proteínas sinalizadoras. Esse evento de estimulação da atividade de proteína quinase,desencadeada pela ligação da insulina ao receptor, está relacionado com vários processos intracelulares,como: o metabolismo de carboidratos, lipídeo e proteínas, transporte de metabólitos, proliferação celular.Esse é um evento comum, a partir do qual varias vias de transdução de sinal podem ser ativadas,resultando em múltiplos efeitos da insulina sobre o metabolismo.

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Transportadores de glicose (GLUTs): Quando a insulina se liga ao seu receptor, é ativado ummecanismo de sinalização celular via tirosina-quinase e ocorre a migração para a membranacelular de vesículas intracelulares portadoras de GLUT, viabilizando assim o transporte de glicosepara o interior da célula. O transporte de glicose na maioria das células ocorre por difusãofacilitada, pelos transportadores de membrana conhecidos como GLUTs.

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Existem treze GLUTs identificados, dos quais os mais importantes são: GLUT-1, GLUT-2, GLUT-3 eGLUT-4. GLUT-1 está envolvido na captação de glicose basal e da glicose não mediada pelainsulina em muitas células; GLUT-2 é importante na célula beta da ilhota, onde é um pré-requisito com a glicoquinase, para a percepção da glicose; GLUT-3 está envolvido na captaçãonão mediada pela insulina da glicose no cérebro; GLUT-4 é responsável pela captação de glicoseestimulada pela insulina nos músculos e tecido adiposo.

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Após a ligação da insulina a seu receptor, o complexo insulina-receptor é internalizado atravésda invaginação pela membrana circulante para formar um “endossomo”. Os receptores sãotranslocados para a superfície celular, mas a insulina é degrada em lisossomos.

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A Figura mostra um esquema simplificado das etapas de sinalização intracelular desde a ligação da insulina a seureceptor até a ativação do transporte de glicose. Os eventos que ocorrem após a ligação da insulina a seu receptorsão altamente regulados e específicos. A ligação da insulina ao subunidade do receptor não só concentra insulinano seu local de ação, mas também induz alterações conformacionais no receptor, que por sua vez estimula aatividade de tirosina-quinase intrínseca à subunidade do receptor e desencadeia as cascatas de sinalização. Oreceptor de insulina fosforila diretamente inúmeras proteínas, incluindo a família dos substratos do receptor deinsulina (IRS), cuja fosforilação nos resíduos de tirosina cria sítios de reconhecimento para moléculas da família detirosina-quinase citoplasmáticas conhecidas como Src. Dentre estas se destaca a fosfatidilinositol 3–quinase (PI 3-quinase), importante na regulação da mitogênese, diferenciação celular e transporte de glicose estimulada pelainsulina. Outros substratos incluem: Shc (proteína homóloga ao colágeno com domínio SH2 (sítio de reconhecimentopara moléculas da família Src); Grb-2 (proteína ligante de fator de crescimento 2); Gab-1(ligante 1 associado à Grb-2;sua fosforilação ativa a cascata das MAPK - proteínas quinases ativadas por mitógenos - que, por sua vez, migram parao núcleo celular, onde fosforilam um conjunto de moléculas responsáveis pela transcrição, iniciando, assim, aproliferação celular); JAK2 (proteína Janus quinase 2, uma tirosina-quinase utilizada pelos receptores de célulahematopoiética); APS (proteína adaptadora contendo o domínio de homologia a plecstrina e o domínio de homologiaa Src); c-Cbl (proteína que ancora a alguns receptores de tirosina-quinase ativados – RTKs - e catalisa a suaubiquitinação pela adição de uma molécula de ubiquitina em um ou mais sítios no receptor, promovendo aendocitose e a degradação dos receptores nos lisossomos). Mutações que inativam a destruição dos RTKsdependentes de c-Cbl prolongam a sinalização dos receptores, promovendo o desenvolvimento de câncer.Domínio de homologia a plecstrina: é um domínio de proteína de aproximadamente 120 aminoácidos que ocorre emuma ampla gama de proteínas envolvidas na sinalização intracelular ou como componentes do citoesqueleto.

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A sensibilidade celular à insulina é determinada não apenas pelo número e afinidade dos receptores deinsulina, mas também pelo estado funcional das vias de sinalização intracelulares que transduzem aligação da insulina aos vários efetores (eg, transporte, fosforilação e oxidação de glicose, síntese deglicogênio, lipólise e troca de íons).

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Portanto, uma redução maciça no número de receptores de insulina ou a presença de altos títulos deauto-anticorpos circulantes anti-insulina ou anti-receptor de insulina, está associada com uma forma deresistência à insulina que é generalizada e extrema. O receptor de insulina, além de ser fosforilado emtirosina, também pode ser fosforilado em serina, o que atenua a transmissão do sinal pela diminuição dacapacidade do receptor em se fosforilar em tirosina após estímulo com insulina. Essas fosforilaçõesinibitórias causam feedback negativo na sinalização insulínica e podem provocar resistência à insulina. Aação da insulina também é atenuada por proteínas fosfatases de tirosina, que catalisam a rápidadesfosforilação do receptor de insulina e de seus substratos.

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O número de receptores de insulina é modulado pelo exercício, pela dieta, pela insulina e poroutros hormônios. A exposição crônica a níveis elevados de insulina, a obesidade e o excesso dehormônio de crescimento levam a um downregulation dos receptores de insulina. Por outrolado, o exercício e a inanição levam a uma upregulation do número de receptores, melhorando aresponsividade à insulina.

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Uma vez secretada no sangue, a insulina circula quase totalmente na forma não-ligada (forma livre), chegando aostecidos alvos de sua ação. Há um acúmulo principalmente no fígado e rim, pouco no cérebro e hemácias. A meia-vida plasmática média é de apenas cerca de 5 a 6 minutos, de modo que é depurada, em sua maior parte, dacirculação dentro de 10 a 15 minutos. Nos hepatócitos, 50% da degradação ocorre via internalização da insulina ereceptor por endocitose; mas, nas células endoteliais a insulina pode ser liberada intacta. À exceção da fração dainsulina que se combina com os receptores nas células-alvo, o restante é degradado principalmente pela enzimainsulinase no fígado e, em menor grau, nos rins e no meio intracelular de tecidos-alvo, após a endocitose dohormônio ligado ao receptor. Essa rápida remoção do plasma é importante, visto que, algumas vezes, é tãoimportante desligar rapidamente quanto ligar as funções de controle da insulina. A excreção é feita pela via urinária.Ao contrário da insulina, o peptídeo C não é prontamente degradado no fígado. Assim, a vida média do peptídeoatinge, em média, 35 minutos, e sua liberação pode ser utilizada como índice da capacidade secretora do pâncreasendócrino.

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A insulina exerce uma ampla variedade de efeitos, que incluem imediatos (em questão desegundos), como a modulação do transporte de íons e de glicose na célula; precoces (em poucosminutos), como a regulação da atividade enzimática metabólica; intermediários ou moderados(em vários minutos a horas), como a modulação da síntese das enzimas envolvidas na síntese eutilização da glicose e inibição da lipólise e cetogênese no tecido adiposo; e tardios (em váriashoras a dias), como os efeitos sobre o crescimento e a diferenciação celular. De modo global, asações da insulina nos órgãos-alvo são anabólicas, promovendo a síntese de carboidratos,lipídeos e proteínas, sendo esses efeitos mediados pela ligação ao receptor de insulina.

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Os efeitos intermediários da insulina são mediados pela modulação da fosforilação proteica das enzimas envolvidasnos processos metabólicos no músculo, no tecido adiposo e no fígado. No fígado, a insulina estimula a expressãogênica das enzimas envolvidas na utilização da glicose (p. ex., glicoquinase, piruvato-quinase) e das enzimaslipogênicas e inibe a expressão gênica das enzimas que atuam na produção da glicose (p. ex., fosfoenolpiruvato-arboxiquinase e glicose-6-fosfatase. A insulina estimula a síntese de glicogênio por um aumento na atividade dafbsfatase, levando à desfosforilação da glicogênio-fosforilase e da glicogênio-sintase. Além disso, a desfosforilaçãomediada pela insulina dos sítios inibitórios na acetil-CoA-carboxilase hepática aumenta a produção demalonilcoenzima A (malonil-CoA) e diminui, de modo simultâneo, a taxa de entrada dos ácidos graxos nasmitocôndrias hepáticas para oxidação e produção de corpos cetônicos. No tecido adiposo, a insulina inibe a lipólise ea cetogênese ao desencadear a desfosforilação da lipase sensível a hormônio e estimular a lipogênese pela ativaçãoda acetilcoenzima A (acetil-CoA) carboxilase. A desfosforilação da lipase sensível a hormônio inibe a degradação dostriglicerídeos em ácidos graxos e glicerol. Por conseguinte, esse processo diminui a quantidade de substratodisponível para a cetogênese. No músculo, a insulina estimula a captação de glicose e favorece a síntese de proteínapor meio da fosforilaçâo de uma serina/treonina proteína-quinase, conhecida como alvo de rapamicina de mamíferos(mTOR, de mammalian target ofrapamycin). Além disso, a insulina favorece o armazenamento de lipídeos nomúsculo, bem como no tecido adiposo.Gráfico: Aumento da insulina plasmática após um aumento na glicose sanguínea para duas a três vezes aconcentração normal. Pico inicial rápido e depois um aumento maior e atrasado, mas contínuo, na concentração, 15 a20 min depois.

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A estimulação sustentada da insulina aumenta a síntese de enzimas lipogênicas e a repressão deenzimas gliconeogênicas. Os efeitos da insulina na promoção do crescimento e os efeitosmitogênicos são respostas a longo prazo mediadas pela via da MAPK (proteínas quinasesativadas por mitógenos). A MAPK e, em particular, a ativação crônica da quinase receptoraextracelular pela ligação do receptor de insulina levam a um crescimento celular excessivo.

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Tanto o glucagon quanto o GLP-1 são produtos derivados do pré-pró-glucagon, um precursor de180 aminoácidos com cinco domínios processados separadamente. O processamento ésequencial e ocorre em tecidos específicos. As células do pâncreas clivam o pró-glucagon emglucagon e em um grande peptídeo C-terminal que inclui o peptídeo semelhante ao glucagon-1(GLP-1) e o peptídeo semelhante ao glucagon-2 (GLP-2). As células intestinais processam o pró-glucagon em um grande peptídeo N-terminal, que inclui o enteroglucagon, GLP-1 e o GLP-2 (aocontrário das células do pâncreas, as células intestinais carecem de enzimas necessárias paraconverter os precursores do glucagon em glucagon verdadeiro). O GLP-2 afeta a proliferação dascélulas epiteliais que revestem o trato gastrointestinal. O GLP-1 é produzido no intestino emresposta aos níveis elevados de glicose no lúmen intestinal. Além de estimular a secreção deinsulina, o GLP-1 suprime a liberação de glucagon, desacelera o esvaziamento gástrico, melhoraa sensibilidade à insulina e reduz o consumo de alimentos.

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O complexo glucagon-receptor sofre endocitose em vesículas intracelulares, onde é degradado.

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A liberação de glucagon é estimulada pela hipoglicemiae inibida pela hiperglicemia.Figura: Efeitos celulares mediados pelo receptor de glucagon. O glucagon liga-se ao receptor acoplado àproteína G (GPCR, de G protein-coupled receptor} nas células-alvo, levando a ativação da adenilato-ciclase,elevação do AMPc e aumento da atividade da proteína-quinase A (PKA), resultando em fosforilação dasenzimas responsáveis pelo controle do metabolismo da glicose.O resultado consiste em aumento da produção hepática de glicose por meio de aumento dagliconeogênese e glicogenólise.G-6-Pase= glicose-6-fosfatase; PEPCK= fosfoenolpiruvato-carboxiquinase; PGC-1= coativador do receptorativado por proliferador peroxissômico 1; PKA= proteína-quinase A.

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Uma refeição rica em carboidratos suprime a liberação de glucagon e estimula a liberação deinsulina pelas células através da liberação intestinal de GLP-1. A somatostatina também inibe aliberação do glucagon. Os níveis elevados de aminoácidos após uma refeição rica emaminoácidos estimulam a liberação de glucagon. A epidefrina também estimula a liberação deglucagon através do mecanismo 2-adrenérgico, enquanto suprime a liberação de insulina dascélulas através de um mecanismo 2-adrenérgico. A estimulação vagal (parassimpática)aumenta a liberação de glucagon.

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O principal efeito fisiológico do glucagon consiste em aumentar as concentrações plasmáticas deglicose, estimulando a produção hepática de novo de glicose pela gliconeogênese e peladegradação do glicogênio; de modo global, essas ações neutralizam os efeitos da insulina.

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Os principais efeitos fisiológicos do glucagon são mediados pelo fígado. O glucagon estimula adegradação do glicogênio e a gliconeogênese, e diminui a glicólise, com o consequente aumentodo débito hepático de glicose. Os efeitos do glucagon sobre o tecido adiposo são relevantesprimariamente durante os períodos de estresse ou de privação de alimento, particularmentequando a liberação de insulina está suprimida.No adipócito, o glucagon estimula a fosforilação da lipase sensível a hormônios pela ativação daproteína quinase A (PKA). Por sua vez, a lipase sensível a hormônios degrada os triglicerídeos(gordura armazenada) em diacilglicerol e ácidos graxos, liberando-os na circulação. O glicerolliberado na circulação pode ser utilizado no fígado para a gliconeogênese ou reesterificação. Osácidos graxos livres são utilizados como fonte de energia para a maioria dos tecidos,predominantemente pelo músculo esquelético. No fígado, os ácidos graxos livres são utilizadospara reesterificação ou podem sofrer -oxidação e conversão em corpos cetônicos. Assim, acetogênese é regulada pelo equilíbrio entre os efeitos do glucagon e da insulina em seus órgãos-alvo. A importância desse equilíbrio é evidente durante a deficiência de insulina e o excesso deglucagon, conforme observado no diabetes não-controlado.

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A somatostatina é um hormônio peptídico de 14 aminoácidos que é produzido pelas células dopâncreas. Sua liberação é estimulada por refeições ricas em gordura e carboidratos e particularmentericas em proteínas, sendo inibida pela insulina. A somatostatina exerce um efeito inibitório generalizadoem praticamente todas as funções gastrintestinais e do pâncreas exócrino e endócrino. A regulação desua liberação ainda não foi bem estudada, devido à dificuldade em se analisar o pequeno número decélulas das ilhotas que produzem esse hormônio. Além disso, ainda não foi estabelecida a importância dainibição parácrina endógena da liberação de insulina e de glucagon. Como as células estão localizadas naperiferia das células , e o sangue flui do centro das ilhotas de Langerhans para a periferia, asomatostatina pancreática pode ter uma contribuição limitada no controle fisiológico da liberação deinsulina e glucagon. Todavia, a administração excógena de somatostatina suprime de modo efetivo aliberação tanto da insulina quanto da glicose e é utilizada no contexto clínico para o tratamento detumores produtores de insulina e glucagon.

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O polipeptídeo pancreático é um hormônio peptídico de 36 aminoácidos que pertence a umafamília de peptídeos, incluindo o neuropeptídeo Y e o peptídeo YY. Ele é produzido nas células Fde tipo endócrino, localizadas na periferia das ilhotas pancreáticas, sendo liberado na circulaçãoapós ingestão de alimento, exercício e estimulação vagal. Seus efeitos consistem em inibição dasecreção pancreática exócrina, contração da vesícula biliar, modulação da secreção de ácidogástrico e motilidade gastrintestinal. O polipeptídeo pancreático atravessa a barreira hemato-encefálica, e foi postulado que ele desempenha um papel na regulação do comportamentoalimentar.

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A amilina, ou polipeptídeo amiloide das ilhotas, é um hormônio peptídico de 37 aminoácidos quepertence à família da calcitonina (calcitonina, peptídeo relacionado com o gene da calcitonina eadrenomedulina). Ela é sintetizada como pequeno precursor e sofre modificação pós-traduçâo(amidação), é armazenada em grânulos e é liberada com a insulina e o peptídeo C. As concentraçõesplasmáticas de amilina aumentam após uma refeição ou a infusão de glicose. Ela parece atuar com ainsulina na regulação das concentrações plasmáticas de glicose, na supressão da secreção pós-prandial deglucagon e na diminuição da velocidade de esvaziamento gástrico. No músculo, a amilina opõe-se àsíntese do glicogênio e ativa a glicogenólise e a glicólise, aumentando, assim, a produção de lactato. Aamilina circulante apresenta-se aumentada na obesidade, na hipertensão e no diabetes gestacional,mostrando-se baixa ou ausente no diabetes melito tipo l. A amilina constitui o principal componente doamiloide das ilhotas pancreáticas, encontrado na maioria dos pacientes com diabetes melito nãodependente de insulina (tipo 2), e acredita-se que possa contribuir para a destruição das células dopâncreas. Ela se liga a uma variante do receptor de calcitonina acoplado à proteína G. O receptor decalcitonina modificado possui maior afinidade pela amilina, um efeito mediado por proteínastransmembrana, conhecidas como proteínas modificadoras da atividade do receptor.

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Conversor de unidades de glicose: de mg/dL para mmol/L:http://www.endmemo.com/medical/unitconvert/Glucose.php

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Os ajustamentos “minuto a minuto”, que mantêm o nível da glicose sanguínea próximo a 4,5 mM (4,5mmol/L ou 80,5 mg/dL), envolvem as ações combinadas da insulina, glucagon e adrenalina nos processosmetabólicos de muitos tecidos do organismo, mas especialmente do fígado, músculo e tecido adiposo. Ainsulina sinaliza a esses tecidos quando a concentração de glicose sanguínea é maior que a necessária; istoresulta na captação do excesso de glicose no sangue pelas células e sua conversão em compostos dearmazenamento: glicogênio e triacilglicerois (triglicerídeos). O glucagon se encarrega da mensagemquando a glicose sanguínea está muito baixa e os tecidos respondem produzindo glicose por meio dadegradação do glicogênio, da gliconeogênese e pela oxidação de gorduras para reduzir o uso de glicose. Aadrenalina é liberada no sangue para preparar os músculos, os pulmões e o coração para um surto deatividade, agindo primeiramente no músculo, tecido adiposo e fígado. Ela ativa a glicogênio fosforilase einativa a glicogênio sintase pela fosforilação dependente de AMPc, estimulando, portanto, a degradaçãodo glicogênio hepático em glicose sanguínea, o combustível para o trabalho muscular anaeróbio. Aadrenalina também promove a degradação anaeróbia do glicogênio do músculo esquelético em lactatopela fermentação, estimulando a formação glicolítica do ATP, além de estimular a mobilização degorduras no tecido adiposo, ativando a lipase dos triacilglicerois. Também estimula a secreção doglucagon e inibe a secreção da insulina, reforçando o seu efeito na mobilização dos combustíveis einibindo o seu armazenamento.

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Figura: Regulação dos níveis de glucose no sangue pela insulina e glucagon. Quando os níveis deglicose no sangue estão elevados, o pâncreas libera o hormônio hipoglicemiante insulina, queestimula a absorção de glicose pelas células e a formação de glicogênio no fígado, de modo queos níveis de glicose no sangue são reduzidos. Quando os níveis de glicose no sangue estãobaixos, o pâncreas libera o hormônio hiperglicemiante glucagon, que estimula a degradação deglicogênio em glicose e, assim, aumenta a quantidade de glicose no sangue.

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Embora se cite que 70 mg/dL (3,9 mmol/L) seja o limite inferior da glicemia normal, podemdefinir-se diferentes valores como baixos em diferentes populações, propósitos e circunstâncias.O nível preciso de glicemia considerado baixo o bastante para se definir uma hipoglicemiadepende de: (1) método de medição; (2) idade da pessoa; (3) presença ou ausência de sintomas.As reações hipoglicêmicas constituem a complicação mais comum em insulinoterapia. Osportadores de diabetes melito tipo 1 (DM1) têm, com frequência, episódios dehipoglicemia durante a insulinoterapia, que, além do desconforto e de proporcionar situaçõesconstrangedoras no dia-a-dia, impedem a obtenção do controle glicêmico ideal. As hipoglicemiasiatrogênicas acometem até 90% das pessoas tratadas com insulina, sendo o fator limitantepara a adequação da terapêutica; pode-se dizer que são uma barreira bastante difícil detranspor para a obtenção de controle glicêmico adequado.A hipoglicemia também pode resultar de um atraso na refeição (jejum prolongado), do consumoinadequado de carboidratos, de bebidas alcoólicas e de esforço físico incomum.

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O rápido desenvolvimento de hipoglicemia em indivíduos com integridade no mecanismo dealerta da hipoglicemia provoca sinais de hiperatividade autônoma, tanto simpáticos (taquicardia,palpitações, sudorese, tremor) quanto parassimpáticos (náusea, fome), podendo progredir paraconvulsões e coma se o paciente não for tratado. Em indivíduos expostos a frequentes episódioshipoglicêmicos durante o controle rigoroso da glicemia, os sinais autônomos de alerta dahipoglicemia são menos frequentes ou até mesmo ausentes. Essa perigosa condição adquirida édenominada “inconsciência hipoglicêmica”. Quando o paciente carece dos sinais de alertaprecoces de baixos níveis de glicemia, pode não tomar as medidas corretivas no momentonecessário. Em pacientes com hipoglicemia não-tratada e persistente, podem surgir asmanifestações de excesso de insulina – confusão, fraquesa e comportamento bizarro,convulsões e coma, quando podem não ser mais capazes de procurar ou consumir comsegurança alimentos que contenham glicose.

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Todas as manifestações da hipoglicemia são aliviadas com a administração de glicose. Para uma absorçãoacelerada, deve-se administrar açúcar simples ou glicose, de preferência na forma líquida. Para tratar ahipoglicemia leve num paciente consciente e capaz de deglutir, pode-se fornecer suco de laranja, gel deglicose ou qualquer líquido ou alimento contendo açúcar. Se a ocorrência de hipoglicemia mais graveproduziu perda da consciência ou torpor, o tratamento de escolha consiste na administração de 20-50 mLde solução de glicose a 50% através de infusão intravenosa durante o período de 2-3 minutos. Nos casosem que a terapia intravenosa não é disponível, a injeção de 1 mg de glucagon por via subcutânea ouintramuscular, geralmente, restabelece a consciência dentro de 15 minutos, permitindo a ingestão deaçúcar. Se o paciente estiver num estado torporoso e não houver disponibilidade de glucagon, pequenasquantidades de mel ou de xarope podem ser introduzidas na cavidade bucal. Todavia, em geral, aalimentação oral está contra-indicada em pacientes inconscientes. Os serviços médicos de emergênciadevem ser procurados para todos os episódios de grave comprometimento da consciência.

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Nas pessoas com tolerância normal à glicose, os níveis de glicemia pós-prandiais raramentesobem acima dos 7,8 mmol/L (140 mg/dL) e, tipicamente, retornam aos seus valores basais 2 a 3horas após a ingestão alimentar. A Organização Mundial de Saúde define tolerância normal àglicose como uma glicemia <7,8 mmol/L (<140 mg/dL) duas horas após a inges-tão de umasobrecarga de 75 g de glicose no contexto de uma prova de tolerância à glicose oral (PTGO).Nestas recomendações define-se hiperglicemia pós-prandial como um nível plasmático deglucose >7,8 mmol/L (>140 mg/dL) duas horas após a ingestão de alimentos.

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O desenvolvimento de diabetes tipo 2 é caracterizado por um declínio progressivo da ação dainsulina e uma deterioração da função das células e, em consequência, da secreção deinsulina. Antes do diabetes clínico, estas anomalias metabólicas tornam-se inicialmenteevidentes através de subidas da glicose plasmática pós-prandial, devido à perda da primeira faseda secreção da insulina, sensibilidade diminuída à insulina nos tecidos periféricos e consequentesupressão diminuída do débito hepático de glicose após as refeições devido à deficiência deinsulina.

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Evidência emergente mostra que os níveis plasmáticos pós-prandiais de glicose estão elevados de-vido adeficiências das seguintes substâncias: (1) amilina, peptídeo glicorregulatório normalmente co-secretadopelas células do pâncreas juntamente com a insulina; (2) peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1),peptídeo inibitório gástrico dependente da glicose (GIP) que amplifica a liberação de insulina em respostaa uma carga de glicose; são incretinas, hormônios produzidos pelo trato gastrointestinal e liberadosquando da entrada de nutrientes no intestino que estimulam a secreção de insulina. Em roedores esistemas de modelo celular, demonstrou-se que o GLP-1 promove a regeneração e a concentração decélulas , além de estimular a redução de apoptose. Ter a estimulação e ação do receptor de GLP-1como alvo é essencial para as estratégias terapêuticas em pesquisa com o diabetes mellitus tipo2 e envolve a infusão crônica de GLP-1 e substâncias que mimetizam a incretina, inclusive opeptídeo tipo GLP-1 natural recém-aprovado, Exendina-4.

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As hiperglicemias ocasionais podem ser provocadas por:- ingestão excessiva em hidratos de carbono (carboidratos)- situações de estresse- alterações na ação da medicação, na absorção intestinal dos medicamentos ou problemas

técnicos na administração de insulina (diabéticos)- períodos de doença aguda (diabetes mellitus), infecções urinárias, respiratórias, intestinais…

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Quando a glicemia está muito elevada, podem existir sintomas com:- Urinar em grande quantidade e mais vezes- Ter sede constante e intensa- Sensação de boca seca- Fome constante e difícil de saciar- Cansaço- Comichão no corpo (sobretudo ao nível dos órgãos genitais)- Visão turva

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A categoria glicemia de jejum alterada refere-se às concentrações de glicemia de jejum que sãoinferiores ao critério diagnóstico para o DM, porém mais elevadas do que o valor de referêncianormal. A tolerância à glicose diminuída representa uma anormalidade na regulação da glicoseno estado pós-sobrecarga (pós-prandial), que é diagnosticada através do teste oral de tolerânciaà glicose (TOTG), que inclui a determinação da glicemia de jejum e de 2 horas após a sobrecargacom 75g de glicose.

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O diabetes mellitus é um estado de hipoinsulinismo absoluto ou relativo. O metabolismo celular funciona como se opaciente estivesse constantemente em estado de jejum, apesar de alimentado. As reações são basicamente as decatabolismo e gliconeogênese, sendo a utilização periférica dos ácidos graxos (beta-oxidação) predominante sobre ade glicose (glicólise).

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Hipoinsulinismo Absoluto (DM1): forma presente em 5%-10% dos casos, é o resultado de umadestruição das células beta pancreáticas com consequente deficiência de insulina. Na maioria dos casosessa destruição das células beta é mediada por auto-imunidade, porém existem casos em que não háevidências de processo auto-imune, sendo, portanto, referida como forma idiopática do DM1. Osmarcadores de auto-imunidade são os auto-anticorpos: antiinsulina, antidescarboxilase do ácidoglutâmico (GAD 65) e antitirosina-fosfatases (IA2 e IA2B). Esses anticorpos podem estar presentesmeses ou anos antes do diagnóstico clínico, ou seja, na fase pré-clínica da doença, e em até 90% dosindivíduos quando a hiperglicemia é detectada. Além do componente auto-imune, o DM1 apresentaforte associação com determinados genes do sistema antígeno leucocitário humano (HLA), alelos essesque podem ser predisponentes ou protetores para o desenvolvimento da doença. A taxa de destruiçãodas células beta é variável, sendo em geral mais rápida entre as crianças. A forma lentamente progressivaocorre geralmente em adultos e é referida como latent autoimmune diabetes in adults (LADA). O DM1idiopático corresponde a uma minoria dos casos. Caracteriza-se pela ausência de marcadores de auto-imunidade contra as células beta e não-associação com haplótiposdo sistema HLA.Os indivíduos com essa forma de DM podem desenvolver cetoacidose e apresentam graus variáveis dedeficiência de insulina. No DM1 o metabolismo modifica-se para um estado catabólico excessivo,exacerbando sobremaneira as reações típicas do estado de jejum. A gliconeogênese exacerba-se, bemcomo a lipólise e, consequentemente, a cetogênese. O resultado é a ocorrência de um distúrbiometabólico grave e potencialmente fatal, denominado cetoacidose diabética, caracterizado porhiperglicemia acentuada e acidose metabólica grave, devido ao acúmulo de corpos cetônicos emgrande quantidade no plasma. O início geralmente é abrupto, com sintomas indicando de maneira sólida apresença da enfermidade.

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Hipoinsulinismo Relativo (DM2): O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é a forma presente em 90%-95% doscasos e caracteriza-se por defeitos na ação e na secreção da insulina; ou seja, não há destruição dascélulas das ilhotas de Langhans, porém ocorre uma hipossensibilidade dessas células à glicose (disfunçãode células ), bem como uma resistência periférica à ação da insulina. A evolução para o diabetes mellitustipo 2 (DM2) ocorre ao longo de um período de tempo variável, passando por estágios intermediários querecebem a denominação de glicemia de jejum alterada e tolerância à glicose diminuída. Tais estágiosseriam decorrentes de uma combinação de resistência à ação insulínica e disfunção de célula beta. O picoprecoce pós-prandial de insulina costuma ser inibido (ou abolido) antes da fase sustentada. Neste caso,existe uma pequena ou moderada ação insulínica, porém, com predomínio do efeito dos hormônioscontrarreguladores, especialmente o glucagon (hipoinsulinismo relativo).

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Hipoinsulinismo Relativo (DM2): A gliconeogênese está exacerbada e a captação de glicose periférica estáreduzida, efeitos que levam, respectivamente, à hiperglicemia de jejum e à hiperglicemia pós-prandialacentuada. Contudo, a lipólise e a cetogênese não estão significativamente ativadas nesses pacientes,salvo em raras condições de extremo estresse metabólico (ex.: sepse). Por isto, estes pacientes não sãopropensos à cetoacidose diabética. A descompensação metabólica grave mais característica do DM tipo 2é a síndrome hiperosmolar não-cetótica, associada a altos níveis de glicemia (> 600 mg/dL). A maioria dosindivíduos apresenta obesidade, hipertensão arterial e dislipidemia; há necessidade de intervençõesabrangendo essas múltiplas anormalidades metabólicas.

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Tanto o diabetes melito Tipo I quanto o Tipo II estão associados a níveis elevados de glicemia,porém as duas doenças resultam de vias fisiopatológicas distintas. No diabetes melito Tipo I,observa-se uma ausência absoluta de insulina secundária à destruição auto-imune das célulasdo pâncreas. A etiologia do diabetes Tipo II não está tão bem elucidada, mas parece envolveruma redução da sensibilidade à insulina e um nível inadequado de produção compensatória deinsulina pelas células do pâncreas. Embora tanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II tenhamcomplicações agudas diferentes (ver o texto), compartilham complicações crônicas semelhantes.A insulina constitui a intervenção farmacológica primária para o diabetes Tipo I, enquanto odiabetes Tipo II pode ser tratado com diversos fármacos diferentes.

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Pertencem a essa classificação formas menos comuns de DM cujos defeitos ou processoscausadores podem ser identificados. A apresentação clínica desse grupo é bastante variada edepende da alteração de base. Estão incluídos nessa categoria defeitos genéticos na função dascélulas beta, defeitos genéticos na ação da insulina, doenças do pâncreas exócrino e outrascondições listadas na tabela do próximo slide.

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O diabetes tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) é um subtipo da diabetesmellitus, caracterizado por manifestação precoce (em geral abaixo dos 25 anos de idade) e comtransmissão autossômica dominante (determinada em pelo menos três gerações). Correspondea um defeito primário na secreção da insulina, associada a disfunção na célula pancreática.

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Diabetes mellitus gestacional (DMG) é definido como qualquer nível de intolerância à glicose,resultando em hiperglicemia de gravidade variável, com início ou diagnóstico durante agestação.Na maioria dos casos há reversão para a tolerância normal após a gravidez, porém existe umrisco de 17%-63% de desenvolvimento de DM2 dentro de 5-16 anos após o parto.

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Sua fisiopatologia é explicada pela elevação de hormônios contra-reguladores da insulina, peloestresse fisiológico imposto pela gravidez e a fatores predeterminantes (genéticos ouambientais). O principal hormônio relacionado com a resistência à insulina durante a gravidez éo hormônio lactogênico placentário, contudo, sabe-se hoje que outros hormônioshiperglicemiantes como cortisol, estrógeno, progesterona e prolactina também estãoenvolvidos. (Rev. Assoc. Med. Bras. 54(6): 477-486).

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A cetoacidose diabética é um evento patológico agudo caracterizado por níveis elevados de glicemia,corpos cetônico e acidose metabólica, que resulta diretamente de uma disponibilidade diminuída deinsulina e elevações simultâneas dos hormônios contra-reguladores glucagon, catecolaminas, cortisol eGH. A deficiência de insulina provoca o acúmulo de glicose no sangue. Na cetoacidose diabética, agliconeogênese no fígado prossegue sem qualquer regulação pela insulina. O nível de glicemia aumenta aosmolalidade que, quando grave, pode resultar em coma diabético. A ausência de insulina e os níveiselevados dos hormônios contra-reguladores glucagon, epinefrina e cortisol combinam-se para aumentar aatividade da lípase sensível a hormônios, aumentar a liberação de ácidos graxos livres e diminuir aatividade da acetil-CoA carboxilase, comprometendo, assim, a reesterificação dos ácidos graxos livres epromovendo a conversão dos ácidos graxos em corpos cetônicos. Os ácidos graxos liberados na circulaçãosofrem -oxidação em acetil-CoA, que se condensa com o oxalato para formar citrato na etapa de entradano ciclo de Krebs. Durante a deficiência de insulina, a célula encontra-se em estado de inanição devido aoinfluxo diminuído de glicose, e o oxalato é utilizado preferencialmente para a gliconeogênese, reduzindo,dessa maneira, a sua disponibilidade para a condensação com a acetil-CoA. Em consequência, a acetil-CoAé desviada do ciclo de Krebs e utilizada preferencialmente para a formação de corpos cetônicos oucetogênese, processo pelo qual os ácidos graxos são transformados em acetoacetato e 3-hidroxibutiratonas mitocôndrias dos hepatócitos. O acetoacetato pode sofrer descarboxilação espontânea em acetona,composto altamente lipossolúvel excretado lentamente pelos pulmões e responsável pelo odor de frutada respiração dos indivíduos com cetoacidose diabética.

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Figura: Processo de cetogênese na deficiência de insulina. A deficiência de insulina e os níveis elevadosdos hormônios contrarreguladores - glucagon, adrenalina e cortisol - combinam-se para aumentar aatividade da lipase sensível a hormônio e a liberação de ácidos graxos e para diminuir a atividade da acetil-CoA-carboxilase, comprometendo, assim, a reesterificação dos ácidos graxos livres e promovendo aconversão dos ácidos graxos em corpos cetônicos. O suprimento excessivo de ácidos graxos acil-CoA e adeficiência de oxaloacetato levam a um aumento da oxidação em corpos cetônicos, com consequenteliberação de corpos cetônicos no sangue. Por conseguinte, a cetogênese é regulada pelo equilíbrio entreos efeitos do glucagon e os da insulina em seus órgãos-alvo. A importância desse equilíbrio é evidentedurante a deficiência de insulina e o excesso de glucagon, conforme observado no diabetes melito nãocontrolado (discutido adiante).CoA= coenzima A; AGL= ácido graxo livre; HSL= lipase sensível a hormônio.

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Embora a primeira opção seja a mudança dos hábitos de vida, tais como dieta e exercício,apenas 10 a 20% dos diabéticos recém-diagnosticados conseguem controle glicêmico com essasmedidas. A maioria, portanto, vai necessitar de medicamentos para o controle glicêmico, bemcomo utilizar drogas para a correção das alterações relacionadas à síndrome metabólicafrequentemente presente nesses pacientes.Em relação aos medicamentos orais, temos quatro grupos:- estimuladores da secreção de insulina: sulfonilureias e glinidas- sensibilizadores da ação da insulina: metformina e glitazonas- drogas que retardam a absorção de carboidratos: inibidores de -1-glicosidase- drogas com ações múltiplas: incretinas

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Sulfonilureias: Estimulam a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula , quedetermina o fechamento dos canais de potássio dependentes de ATP, resultando na despolarização dacélula, o que provoca influxo de cálcio e liberação de insulina. Não são indicadas para DM1, já que hánecessidade das células serem funcionais. Também reduz os níveis séricos de glucagon: a administraçãocrônica de Sulfonilureias a pacientes com DM2 reduz os níveis séricos de glucagon, podendo contribuirpara o efeito hipoglicemiante dessas drogas. O mecanismo responsável por esse efeito supressor sobre osníveis de glucagon não está bem esclarecido, mas parece envolver uma inibição indireta relacionada àliberação aumentada de insulina e de somatostatina, que inibem a secreção das células .

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Figura: Regulação fisiológica e farmacológica da liberação de insulina pelas células do pâncreas. Noestado basal, a membrana plasmática da célula encontra-se hiperpolarizada, e a taxa de secreçãode insulina da célula é baixa. A glicose, quando presente, penetra na célula através de transportadoresGLUT2 na membrana plasmática e é metabolizada, gerando ATP intracelular. O ATP liga-se ao canal deK+/ATP da membrana plasmática, inibindo-o. A inibição do canal de K+/ATP diminui a condutância de K+

da membrana plasmática; a consequente despolarização da membrana ativa os canais de Ca2+ reguladospor voltagem e, portanto, estimula o influxo de Ca2+. O Ca2+ medeia a fusão das vesículas secretoras quecontêm insulina com a membrana plasmática, resultando em secreção da insulina. O canal de K+/ATP, umoctâmero composto das subunidades Kir6.2 e SUR1, constitui o alvo de diversos reguladores fisiológicose farmacológicos. O ATP liga-se a Kir6.2 e inibe essa subunidade, enquanto as sulfonilureias e asmeglitinidas ligam-se a SUR1, inibindo-a; todos esses três agentes promovem a secreção deinsulina. O composto mimético do GLP-1, exenatida, que atua como agonista nos receptores de GLP-1acoplados à proteína G na membrana plasmática da célula pancreática, também estimula a secreção deinsulina dependente de glicose. Essa ação da exenatida parece ser mediada por um aumento do AMPcíclico intracelular e pode envolver um efeito indireto sobre o canal de K+/ATP (não ilustrado). O Mg2+-ADPe o diazóxido ligam-se à subunidade SUR1 e a ativam, inibindo, assim, a secreção de insulina. (Para maiorclareza, apenas quatro das oito subunidades do canal de K+/ATP estão ilustradas.)

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Biguamidas (Metformina): A ação desses fármacos sobre a redução da glicemia não depende da presençade células funcionais do pâncreas. Os pacientes com DM2 apresentam um grau consideravelmentemenor de hiperglicemia em jejum e pós-prandial após a administração de biguamidas. Como sedesconhece a ocorrência de hipoglicemia durante a terapia com esses fármacos, as biguamidas são maisapropriadamente denominadas agentes euglicemiantes. Os mecanismos propostos para a sua açãoincluem: (1) estimulação direta da glicólise nos tecidos, com aumento da remoção da glicose do sangue;(2) redução da gliconeogênese hepática e renal; (3) redução da absorção de glicose pelo tratogastrointestinal, com aumento da conversão da glicose em lactato pelos enterócitos; e (4) redução dosníveis plasmáticos de glucagon.

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Amilase: enzima produzida pelo pâncreas e pelas glândulas salivares, que atua na digestão doamido e do glicogênio.Sacarase: enzima do suco entérico, que tem como função a digestão de sacarose,transformando-a em glicose e frutose.

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Incretinas: São hormônios produzidos pelo trato gastrointestinal e liberadas quando da entrada denutrientes no intestino. O hormônio incretina predominante é o peptídeo semelhante ao glucagon-1(GLP-1). Além de estimular a secreção de insulina, o GLP-1 suprime a liberação de glucagon,desacelera o esvaziamento gástrico, melhora a sensibilidade à insulina e reduz o consumo de alimentos. AExendina-4 (Ex-4) é utilizada no tratamento do diabetes por promover uma grande sensação desaciedade, além de reduzir os níveis de glicose no plasma e aumentar a produção de insulina após oconsumo de alimentos. No estudo norte-americano, ela foi escolhida por ser uma versão de longa duraçãodo GLP-1 natural. Este é liberado em resposta à ingestão de alimentos para, por meio dos mecanismoscentrais e periféricos, regular a homeostase energética. A Ex-4 tem ação semelhante a essa proteínanatural, só que mais potente.Victoza: Tem ação pancreática na modulação da insulina e glucagon e auxilia no tratamento doDiabetes Mellitus tipo 2. Além destes efeitos, também têm ação sacietógena, agindo tanto no sistemanervoso central (aumentando a saciedade e reduzindo a fome) como no trato digestivo, reduzindo oesvaziamento gástrico e a motilidade intestinal (o que também aumenta a saciedade). Desta forma, osdiabéticos em uso do medicamento perdem peso porque comem menos.

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Os insulinomas do pâncreas são neoplasias das células beta das ilhotas pancreáticas, caracterizados pela produçãoexcessiva de insulina, manifestada por sintomas neurovegetativos e neuroglicopênicos secundários à hipoglicemia.São causas de hiperinsulinemia orgânica: o adenoma benigno das células beta do pâncreas, a microadenomatosedifusa das ilhotas pancreáticas, a neoplasia maligna das ilhotas pancreáticas e a nesidioblastose. Embora seja umaneoplasia rara, o insulinoma constitui o mais frequente dos tumores neuroendócrinos do pâncreas. A dificuldadediagnóstica e os sintomas neuropsiquiátricos desta doença frequentemente levam a erros no diagnóstico.O glucagonoma é um tumor neuroendócrino raro que causa a produção excessiva de hormônio glucagon pelas célulasalfa das ilhotas de Langherans. Além da superprodução de glucagon, observa-se nesta patologia a presença deaumento dos níveis de glicose sanguínea, devido à ativação da gliconeogênese e da lipólise. Também ocorre umaumento de lipídeos na corrente sanguínea, em consequência da lipólise. Como resultado, ocorre diminuição dosníveis de aminoácidos sanguíneos, anemia, diarreia e perda de peso. O eritema necrolítico migratório é uma raracondição cutânea que se apresenta como lesões eritematosas, migratórias, com vesículas e bolhas na superfície,evoluindo para cura com hiperpigmentação. As lesões ocorrem mais comumente no períneo, extremidades distais,abdomen e rosto. É frequentemente observado em doentes com tumor de células alfa do pâncreas (glucagonoma) e,quando associado com intolerância a glicose, anemia, hiperglucagonemia e perda de peso, definem a síndrome doglucagonoma.O somatostatinoma é um tumor neuroendócrino muito raro, originário das células do pâncreas, sendo responsávelpor menos de 1% de todos os tumores endócrinos gastrointestinais. A detecção precoce de somatostatinoma é difícildevido à sua raridade e às apresentações clínicas que são inespecíficas e variáveis. Apenas alguns pacientesapresentam síndrome do somatostatinoma típica, que inclui diabetes mellitus, esteatorreia (excesso de gordura nasfezes), e colelitíase (pedra na vesícula biliar).O tratamento cirúrgico constitui a melhor alternativa para a terapêutica dessas doenças e o acompanhamento a longoprazo merece melhor atenção.

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NESIDIOBLASTOSE, DERIVADO DO GREGO "nesidia"= ilhotas e "blastos"= germe, é um termointroduzido por Laidlaw, em 1938, para definir uma proliferação de células endócrinasoriginárias do epitélio ductular pancreático com conseqüente hipersecreção inapropriada deinsulina, sendo, desde então, conhecida como "hiperinsulinemia funcional por hiperplasia dascélulas beta do pâncreas", "síndrome da dismaturidade das ilhotas pancreáticas" ou "síndromede hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente na infância — HHPI“.A hipoglicemia recorrente e persistente no adulto não diabético é uma situação poucofrequente, mas importante pelos riscos de lesão neurológica definitiva, e até morte, queenvolve. Entre os diagnósticos diferenciais que evoca, destaca-se o grupo de situaçõesrelacionadas com a existência de hiperinsulinismo. Este pode ser exógeno, isto é, provocadopela administração de insulina ou de sulfonilureias, habitualmente em doentes com patologiapsiquiátrica. Outro tipo de hiperinsulinismo é o resultante do excesso de produção endógena,tendo como causas mais raras alguns tumores extrapancreáticos, mas produtores de péptideosdo tipo da insulina; alguns casos de existência de anticorpos anti-insulina, que interferem naregulação dos seus níveis plasmáticos; e, mais frequentemente, os insulinomas, termo utilizadogenericamente para referir tumores sólidos isolados, microadenomatose e hiperplasia de célulasdos ilhéus (incluindo nesidioblastose). A hiperplasia das ilhotas de Langerhans e anesidioblastose são situações obrigatoriamente consideradas na hipoglicemia hiperinsulinêmicapersistente neonatal, mas são raridades no adulto.

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