CIRROSE E COMPLICAÇÕES Ana Martinelli Divisão de Gastroenterologia FMRP-USP.
gastroenterologia
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Farmacologia do Trato Gastrointestinal
Prof. Leonardo Noboru Seito
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Contextualização
Doenças e distúrbios do trato gastrointestinal• Alterações da secreção de saliva• Alterações da motilidade• Êmese • Doença do refluxo gastroesofágico• Gastrites e úlceras pépticas• Diarréias e prisões de ventre• Doenças inflamatórias intestinais• Doenças biliares e pancreáticas
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O Trato Gastrointestinal
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• Rede neuronal integrativa própria:
– Sistema nervoso entérico;
• Sob controle hormonal e neuronal:
– Músculo liso;
– Vasos sanguíneos;
– Glândulas (exócrinas, endócrinas e parácrinas)
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Controle Neuronal
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Controle Hormonal
• Secreções:
– Endócrinas (liberadas na corrente);
• Peptídeos sintetizados por células da mucosa:– GASTRINA.
– Parácrinas (hormônios locais);
• Peptídeos reguladores;
• Atuam sobre células vizinhas e estômago;– HISTAMINA.
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Produção de Saliva
�As Glândulas salivares são controladas por inervação do SNA simpático e Parassimpático
Estimulação Simpática
�Fluxo salivar mais espesso por ser rica (constituintes orgânicos)
Estimulação Parassimpática
�Saliva mais fluída
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Distúrbios da secreção salivar
Hipersalivação (Sialorréia)
�Lesões na mucosa bucal (estomatites)
�Intoxicações por metais pesados
�Parkinson, hipertiroidismo, neoplasias do TGI
ANTI-SIALOGOGOS
São fármacos que bloqueiam a secreção salivar
EX. Anticolinérgicos: Atropina e Escopolamina
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Redução da secreção salivar
(xerostomia ou sialosquese)
�Estados emocionais (medo, ansiedade, febre), perda de líquido
�Avitaminose, anemia ferropriva, radioterapia e doenças inflamatórias
SIALOGOGOS
� Fármacos que estimulam a secreção salivar
� Ex: colinérgicos, como a pilocarpina
� Substâncias amargas (genciana, quássia)
� Substâncias ácidas (ácido clorídrico, ácido acético e cítrico)
Distúrbios da secreção salivar
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Fármacos que afetam a motilidade gastrintestinal
Antieméticos
Agentes Prócinéticos
Laxativos
Agentes Antidiarréicos
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Vômito ou Êmese
�O ato de vomitar exige uma atividade coordenada dos músculos respiratórios somáticos abdominais, bem como dos músculos involuntários do TGI.
�Os fármacos antieméticos são utilizados para diferentes condições
�Importantes coadjuvantes na Quimioterapia do câncer
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Terminações nervosas sensitivas na mucosa bucal, faringeana e
gástrica
Sentido de equilíbrio
Quimiorreceptores
(êmese por fármacos)
Sensibilidade visual
Sensibilidade olfativa
Sensibilidade gustativa
Cinetose (ex. mareio “doença do mar”)
Êmese por estímulos psíquicos
Êmese gestacional
Centro emético
Centro emético Quimioreceptores
Atlas de farmacologia
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Centros superiores
Cerebelo
Núcleo do trato solitário
CENTRO DO VÔMITO
5-HT3, D2, M1, H1
M1
H1
????
ZGQ
5-HT3
D2
M1
ANTAGONISTAS
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Fármacos Antieméticos
Antagonistas Receptores 5-HT3
Antagonistas receptores de Dopamina
Antagonistas dos receptores H1
Anticolinérgicos
Canabinóides
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Antagonistas dos receptores H1
�Cinarizina, ciclizina, dimenidrinato, prometazina
Antagonistas dos Receptores Muscarínicos
�Hioscina (escopolamina)
Fármacos Antieméticos
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Antagonizam a serotonina no SNC e no intestino
Fármacos Antieméticos
ONDANSETRON
5-HT
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Antagonistas dos receptores D2
�Metoclopramida
�É um antagonista dos receptores D2 na ZGQ e no TGI.
�Efeitos colaterais estão relacionados com o bloqueio de outros receptores dopamínicos no SNC
Fármacos Antieméticos
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Fenotiazinas
�São fármacos antipsicóticos, sendo também antieméticos eficazes
�Clorpromazina, proclorperazina, trifluoperazina, Tietilperazina (só é usada como agente antiemético)
�Acredita-se que possam atuar principalmente no receptores D2 da ZGQ
�Sedação, hipotensão, distúrbios motores extrapiramidais, endócrinos
Fármacos Antieméticos
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Domperidona
�Antagonista dos receptores D2 no TGI
� Não atravessa a barreira hematoencefálica
��Motilidade gastrintestinal
�� Pressão do esfíncter esofágico inferior
Dronabinol
�É um canabinóide sintético ou extraído da Cannabis sativa
�Mecanismo ainda não conhecido, útil em pacientes recebendo quimioterapia que não respondem a outros antieméticos
Fármacos Antieméticos
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Fármacos que afetam a Motilidade Gastrintestinal
�Agentes que aumentam a motilidade
� Laxativos
�Antidiarréicos
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Fármacos que aumentam a motilidade
�Alguns fármacos aumentam a motilidade intestinal sem serem laxativas
�Domperidona
�Metoclopramida
Cisaprida
�Estimula a liberação de ACh no plexo mioentérico do TGI
�Aumento da pressão do esfíncter esofágico e da motilidade intestinal.
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Laxativos
�São os fármacos que promovem a defecação
�LAXATIVOS FORMADORES DE BOLO FECAL
�LAXATIVOS OSMÓTICOS
�EMOLIENTES FECAIS
�PURGATIVOS ESTIMULANTES
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LAXATIVOS FORMADORES DE BOLO FECAL
�Aumentam o volume dos resíduos sólidos não absorvíveis
�São polímeros de polissacarídeos, não degradados pelos processos normais da digestão
�Retém água na luz intestinal, promovendo assim o peristaltismo
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H2O
H2O
�Metilcelulose, resinas vegetais: estercúlia, ágar, farelo e casca de ispaghula
LAXATIVOS FORMADORES DE BOLO FECAL
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LAXATIVOS OSMÓTICOS
�Mantêm por osmose um volume aumentado do líquido na luz do intestino
�Acelera a transferência do conteúdo intestinal através do intestino delgado
�Resultando na chegada de um volume grande no cólon
�Isso provoca distensão e conseqüentemente purgação
�Sulfato de magnésio, Hidróxido de Magnésio, citrato de magnésio, fosfato de sódio (laxantes salinos)
�Laxantes osmóticos: Lactulose, glicerina, sorbitol e manitol
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LAXATIVOS EMOLIENTES
�São fármacos que diminuem a tensão superficial do bolo fecal, promovendo umedecimento e amolecimento das fezes
�Alteram a permeabilidade intestinal
�Aumentam a secreção final de água e eletrólitos no intestino
�Óleo de rícino, docusato de sódio, óleo mineral e os supositórios de glicerina
![Page 31: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/31.jpg)
LAXANTES ESTIMULANTES
�Aumentam a secreção de água e eletrólitos pela mucosa
�Bisacodil, Picossulfato de sódio, Sene e cascara sagrada
�Irritação na mucosa intestinal, acumulo de água e eletrólitos, aumentando o peristaltismo
� Uso prolongado pode levar a deterioração da função intestinal podendo resultar em cólon atônico.
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Adaptado de Atlas de farmacologia
↓↓↓↓ Absorção ↑↑↑↑ Secreção de líquidos
EnchimentoPeristaltismo
Reflexo
água eletrólitos
Estimulação dos nervos entéricos
LAXANTES ESTIMULANTES
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Fármacos Antidiarréicos
�Diarréia refere-se a eliminação freqüente de fezes líquidas
�Aumento na motilidade do TGI
�Redução da absorção de líquidos, perda de eletrólitos
�Agentes infecciosos, toxinas, ansiedade, fármacos, etc
Tratamento
�Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico
�Uso de antibióticos
�Uso de agentes antidiarréicos
![Page 34: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/34.jpg)
�Fármacos que inibem o peristaltismo
Opiáceos
�Aumentam o tônus e as contrações rítmicas do intestino
�Diminui o peristaltismo
� Atuam nos receptores µ opióides no plexo nervoso mientérico, inibindo a liberação de acetilcolina
�Difenoxina, Difenoxilato e a Loperamida
Fármacos Antidiarréicos
![Page 35: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/36.jpg)
Secreção gástrica
• Volume diário: 2,5L de suco gástrico.
• Principais secreções:
– Pepsinogênio;
– HCl;
– Muco
– Íons bicarbonato
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• Muco + bicarbonato = camada inerte que protege a mucosa contra o suco gástrico.
– Destruída por álcool e bile;
• Prostaglandinas locais:
– Aumento de muco e bicarbonato;
• Doenças � úlceras pépticas;
– Terapia age sobre esses fatores.
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Regulação da secreção de ácidos
• Importante alvo para ação de fármacos;
• Secreção:
– solução isotônica de HCl (150nmol/L)
– pH menor que 1
– Concentração de H+ 106x maior que no plasma;
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![Page 40: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/40.jpg)
• 3 principais estímulos:
– Gastrina;
– Acetilcolina;
– Histamina;
• Prostaglandinas E2 e I2 inibem secreção ácido
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Goodman & Gilman, 1996.
![Page 42: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/42.jpg)
Cl-Cl-
A
HCO3-HCO3
-
H2CO3
CO2 H20
H+ H+
P
K+K+
TCl- Cl-
Célula Parietal
Anidrase Carbônica
LUZ
PLASMA A
T
P
Carreador antiporte
Carreador simporte
Bomba de prótons
HCl
Adaptado de Rang et al, 2004
![Page 43: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/43.jpg)
Gastrina
• Hormônio sintetizado nas células endócrinas da mucosa do antro gástrico e do duodeno;
• Estimula a secreção de ácido pelas células parietais;
• Aumenta indiretamente:– Pepsinogênio;– Fluxo sanguíneo;– Motilidade gástrica;
![Page 44: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/44.jpg)
• Controle:
– Transmissões neuronais;
– Mediadores hematogênicos;
– Interno:
• Aminoácidos;
• Pequenos peptídeos;
![Page 45: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/45.jpg)
Acetilcolina
• Liberada dos neurônios:
– Estimula receptores: • Células parietais;
• Células que contém histamina;
Histamina
• Estimulo sobre receptores H2;
• Secreção basal aumenta na presença de:– Gastrina;
– Acetilcolina;
Modo de ação:• 2 hipóteses:
₋ célula única;₋ duas células;
![Page 46: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/46.jpg)
Célula única
• Receptores para histamina (H2), acetilcolina (M) e gastrina:
– Estímulo de H2: aumenta AMPc;
– Estímulo de M2 e gastrina: aumento do Ca+2 do citosol
![Page 47: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/47.jpg)
• Sinergismo necessário para secreção;
• 3 secretagogos atuam diretamente sobre célula parietal;
• Ação:
– independente;
– Cimetidina (antagonista de H2) e Atropina (antagonista de M) = bloqueiam ação da gastrina;
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Duas células
• Gastrina e acetilcolina atuam:
– Através da liberação de histamina;
– Parte liberando histamina parte com ação direta sobre receptores da célula parietal;
![Page 49: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/49.jpg)
Principais distúrbios envolvendo secreção gástrica
• Gastrite:
– Inflamação da mucosa gástrica;
• Úlcera péptica:
– Duodenais e gástricas;
– Lesões crônicas que ocorrem em qualquer local do trato exposto à ação agressiva dos sucos pépticos;
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![Page 51: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/51.jpg)
Causas
• Fatores genéticos;
• Infecção por H. pylori;
• Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs);
• Fumo;
• Álcool;
• Estresse;
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Fármacos utilizados no controle da acidez
• Antagonistas do receptor H2;
• Inibidores da bomba de próton;
• Antiácidos;
�Tratamentos associados contra H.pylori;
![Page 53: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/53.jpg)
Antagonistas receptores H2
• Inibem secreção estimulada pela histamina, gastrina e acetilcolina:
– Diminuição secundária da pepsina;
• Diminuem secreção basal em até 90%;
• Promovem cicatrização das úlceras duodenais;
� Cimetidina, ranitidina, nizatidina, famotidina.
![Page 54: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/54.jpg)
Ranitidina
Cimetidina
HISTAMINA
Famotidina
Nizatidina
Antagonistas receptores H2
![Page 55: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/55.jpg)
Inibidores da bomba de prótons
• Inibição irreversível da H+/K+ (etapa final);
• 1º: benzimidazol
• Atualmente OMEPRAZOL: – Inibe secreção basal e estimulada;
– Dose única afeta secreção por até 3 dias:• Acúmulo nos canalículos;
• Pantoprazol; lanzoprazol; rabeprazol.
![Page 56: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/56.jpg)
Inibidores da bomba de prótons
Omeprazol
Pantoprazol
Lanzoprazol
Rabeprazol
![Page 57: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/57.jpg)
Antiácido
• Neutralizam ácido gástrico:
– Aumento do pH;
– Inibe atividade péptica;
• Mais comuns:
– Sais de magnésio e sais de alumínio;
• Magnésio: diarréia;
• Alumínio: constipação;– Mistura para preservar função intestinal normal.
![Page 58: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/58.jpg)
• Hidróxido de Magnésio:
– Forma MgCl2;
• Trissilicato de Magnésio:
– Forma MgCl2 e sílica coloidal;
– Efeito prolongado; adsorve pepsina
• Gel hidróxido de alumínio:
– Forma AlCl3– No intestino Cl- é liberado e reabsorvido;
– Aumenta pH para 4;
– Adsorve pepsina;
![Page 59: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/59.jpg)
• Bicarbonato de Sódio:
– Ação rápida;
– Aumento de pH (pH~7,5)
– Libera CO2
– CO2 estimula secreção de gastrina;
• Elevação secundária da secreção ácida;
• Associação com Alginatos:
– Aumento de aderência do muco àmucosa;
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Helicobacter pylori
• Presença de H. pylori pode levar ao desenvolvimento de úlceras, gastrites, linfoma e adenocarcinoma;
• 70 a 90% dos pacientes com úlceras duodenais e gástrica tem H. pylori;
• Associação de antibióticos;
![Page 61: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/61.jpg)
Fármacos que protegem a mucosa
• 2 ações:
– Aumentam os mecanismos de proteção;
– Proporcionam barreira física sobre a úlcera;
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Quelato de bismuto
• Efeito tóxico sobre H.pylori;
• Impede aderência à mucosa;
• Inibe enzimas proteolíticas;
• Revestimento da úlcera;
• Adsorção da pepsina;
• Aumento da síntese de prostaglandina;
• Aumento da secreção de bicarbonato;
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Terapia de erradicação do H. pylori
• Associação de quelatos de bismuto e antibióticos como a claritromicina e a amoxilina, e um inibidor da bomba de prótons.
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Sucralfato
• Complexo de hidróxido de alumínio e sacarose sulfatada;
– Presença de ácidos:
• Libera Al;
• Liga-se à proteínas e glicoproteínas;
– Formação de géis complexos com muco;
• Diminui degradação do muco pela pepsina;
• Limita a difusão de H+;
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Carbenoxolona
• Derivada da raiz do alcaçuz;
• Aumento da produção de muco:
– Reveste e protege estômago;
![Page 66: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/66.jpg)
Misoprostol
• Análogo estável da PGE1;
• Inibe secreção de ácido gástrico;
– Ação direta sobre a célula parietal;
• Aumento do fluxo sanguíneo da mucosa;
• Aumento da secreção de muco e bicarbonato;
![Page 67: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/67.jpg)
Fármacos que estimulam a secreção ácida
�Problemas de hipocloridria
�Gastrina e seus análogos
�Ex: Pentagastrina
�Estimula a secreção de ácido, pepsina e fator intrínseco
�Estimula secreção pancreática e fluxo sanguíneo
�Inibe absorção de água eletrólitos no íleo
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Doença inflamatória Intestinal
• Duas doenças distintas:
– Retocolite ulcerativa;
– Doença de Crohn;
• Inflamação crônica:
– Períodos de atividade;
– Períodos de remissão;
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![Page 71: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/71.jpg)
• Etiologia desconhecida;
• Fatores:
– Genéticos;
– Ambientais;
– Microbiota intestinal;
• Fármacos de diversas classes terapêuticas:
– Inespecíficos.
![Page 72: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/72.jpg)
Tratamentos
• Aminossalicilatos:
– Mesalazina;
– Sulfassalazina;
– Olsalazina;
– Balsalazida;
Sulfasalazina
Olsalazina
Mesalazina (5-ASA)
Balsalazida
![Page 73: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/73.jpg)
Sulfassalazina
• Doença ativa leve a moderada;
• Induz remissão;
• Sulfapiridina + 5-ASA:– 5-ASA:
• componente ativo;
– Sulfapiridina:• Transportador do radical 5-ASA;• Liberação no cólon;• Efeitos colaterais;
5-ASA
![Page 74: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/74.jpg)
• Modula mediadores inflamatórios:– Ciclooxigenase;
– Lipoxigenase;
• Interferência na produção de citocinas:– Inibe NF-kB.
• Pode inibir – Natural killer (NK);
– Linfócitos;
– Macrófagos.
![Page 75: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/75.jpg)
Glicocorticóides
• Doença ativa moderada a grave;
• Budesonida:
– Análogo da prednisolona;
– Grande metabolismo 1º passagem;
Prednisona PrednisolonaBudesonida
![Page 76: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/76.jpg)
• Inibe:
– TNF-α;
– IL-1;
– IL-8;
– Moléculas de adesão;
– Óxido nítrico sintase;
– Fosfolipase A2;
– Ciclooxigenase-2;
– NF-κB;
![Page 77: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/77.jpg)
Análogos da purina
• Indução e manutenção da remissão;
• Azatioprina (pró-droga) e 6-mercaptopurina;
• Propriedades imunossupressoras;
Azatioprina 6-mercaptopurina
![Page 78: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/78.jpg)
• Inibe:
– metabolismo de nucleotídeos purínicos;
– Síntese e reparo do DNA;
• Inibição da divisão e proliferação celular;
– Apoptose dos linfócitos T.
• Podem ser usados em conjunto aos glicocorticóides;
![Page 79: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/79.jpg)
Terapias biológicas
• Anti TNF-α:
– Infliximab:
• Anticorpo monoclonal murino-humano quimérico;
• Ligação a trímeros de TNF-α solúveis com alta afinidade– Impede ligação da citocina a seus receptores;
• Ligação à TNF-α da membrana:– Neutralização da atividade;
• Promove:– Ativação do complemento;
– Apoptose dos linfócitos T e macrófagos;
![Page 80: gastroenterologia](https://reader034.fdocumentos.tips/reader034/viewer/2022051322/5452ecd0b1af9fbd0f8b49f1/html5/thumbnails/80.jpg)