ENZALUTAMIDA en carcinoma de próstata metastásico ...

Versión: 4.0 Fecha: 10-12-2012

GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0

Informe Base Página: 1

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ENZALUTAMIDA

en carcinoma de próstata metastásico resistente a la castración tras docetaxel

Informe para el Comité de Evaluación de Medicamentos de Alto Impacto - Servicio de Salud del Principado de Asturias

Fecha: 12 mayo 2015

ÍNDICE: 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME........................2 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN ...................................2 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD....2

3.1 Área descriptiva del medicamento.....................................................................................2 3.2 Área descriptiva del problema de salud...............................................................................3 3.2.a Descripción estructurada del problema de salud .................................................................3 3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias ................................................................4 3.3 Características comparadas con otras alternativas similares .....................................................5

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. ................................................................7 4.1 Mecanismo de acción. ....................................................................................................7 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. .........................................7 4.3 Posología, forma de preparación y administración. ................................................................7 4.4 Utilización en poblaciones especiales. ................................................................................7 4.5 Farmacocinética............................................................................................................7

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. ...........................................................................8 5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada ............................................8 5.1.b Variables utilizadas en los ensayos..................................................................................8 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos ..................................................................................9 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados........................................12 5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas................................................................14 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones .......................14 5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas................................................................................14 5.3.b Comparaciones indirectas (CCII)..................................................................................14 5.3.b.1 Comparaciones Indirectas publicadas ..........................................................................14 5.3.b.2 Comparaciones indirectas de elaboración propia ............................................................15 5.4 Evaluación de fuentes secundarias...................................................................................16 5.4.1 Guías de Práctica clínica ............................................................................................16 5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes ........................................................17

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. ......................................................................17 6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos .........................................................17 6.2 Ensayos Clínicos comparativos.......................................................................................17 6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad................................................................................18 6.4 Precauciones de empleo en casos especiales ......................................................................18




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7. AREA ECONÓMICA.................................................................................................18 7.1 Coste tratamiento. Coste incremental ...............................................................................18 7.2.a Coste eficacia incremental. Estudios publicados ...............................................................18 7.2.b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios...............................................................19 7.3 Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital..............................19 7.4 Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria. .........................19 7.5 Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal ......................................20

8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA. ...............................................................20 8.1 Descripción de la conveniencia.......................................................................................20 8.2 Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento...............................................20

9. AREA DE CONCLUSIONES.....................................................................................20 9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas.......................20 9.2 Decisión ...................................................................................................................21 9.3 Condiciones de uso (Solo en caso de clasificación D-E de la guía GINF) ..................................21 9.4 Plan de seguimiento.....................................................................................................21

10. BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................23 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Enzalutamida Indicación clínica solicitada: Carcinoma de próstata metastásico resistente a la castración tras tratamiento con docetaxel. Autores/Revisores: Paula Pena Villanueva, Ana Lozano Blázquez. Servicio de Farmacia. Hospital de Cabueñes. Tipo de informe: Original. Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Ningún conflicto de intereses. Ver declaración en Anexo. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Justificación de la solicitud: Revisión a demanda de la CURMP, para valorar su inclusión en la Guía Farmacoterapéutica del Principado de Asturias. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 3.1 Área descriptiva del medicamento Nombre genérico: Enzalutamida. Nombre comercial: Xtandi®. Laboratorio: Astellas Pharma Europe, B.V. Grupo terapéutico. Denominación: Antagonistas de hormonas y agentes relacionados.

Código ATC: L02BX. Vía de administración: Oral. Tipo de dispensación: Diagnóstico hospitalario. Dispensación Hospitalaria sin cupón precinto. Información de registro: Centralizado. Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis Nº de unidades por envase

Código Coste por unidad PVP + IVA

Coste por unidad PVL + IVA

Cápsula blanda de 40 mg 112 698718 - 27,2




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3.2 Área descriptiva del problema de salud El cáncer de próstata se ha convertido en el tumor más frecuente en hombres, en parte debido a la mejora en las técnicas de diagnóstico. En cambio, los índices de muerte por cáncer de próstata ajustados por edad han disminuído, lo cual puede deberse, más que a una disminución de la agresividad de este tipo de cáncer, a una detección temprana y a tratamientos cada vez más eficaces. 3.2.a Descripción estructurada del problema de salud Descripción del problema de salud Definición El carcinoma de próstata1 es aquel en el que está

afectado la próstata (glándula del aparato reproductor masculino que se encuentra debajo de la vejiga y adelante del recto). Principalmente se desarrolla en varones de edad avanzada.

Principales manifestaciones clínicas En las primeras fases (localizado) puede ser asintomático o presentarse mediante síntomas obstructivos leves: una disminución del calibre o interrupción del chorro de orina; aumento de la frecuencia de la micción, sobre todo nocturna; y dificultad para orinar o escozor durante la micción. En los tumores localmente avanzados estos síntomas se agravan pudiendo aparecer además hematuria y/o signos de infección. En los tumores avanzados puede aparecer edema y debilidad de miembros inferiores (por bloqueo de los ganglios linfáticos o compresión medular) y dolores óseos (por metástasis óseas).

Incidencia y prevalencia Según GLOBOCAN 20122, en España el carcinoma de próstata presenta la incidencia más alta de tumores en hombres (21,7%). Se estima que se diagnosticaron 27.853 casos de cáncer de próstata, con 5.481 fallecimientos y una prevalencia de 102.559 casos a 5 años. A nivel mundial, el carcinoma de próstata es en hombres, el segundo cáncer más diagnósticado (tras el de pulmón) y la quinta causa de muerte por tumores. En Asturias3 el cáncer de próstata es la tercera causa de muerte por tumores en varones.

Evolución / Pronóstico Sin tratamiento, la supervivencia del cáncer de próstata depende1 de la edad al diagnóstico, estado general de salud, grado tumoral y estadio al diagnóstico. Entre los pacientes no tratados con cáncer de próstata localizado, los que tienen una baja puntuación de Gleason (2-4) tienen muy bajo riesgo de morir de este cáncer en los siguientes 15 años (4-7%) independientemente de la edad del paciente en el momento del diagnóstico; sin embargo, los que tienen un tumor indiferenciado con Gleason 8-10, tienen una altísima probabilidad de morir de este cáncer frente a otras causas, aunque el diagnóstico sea en edades avanzadas.




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Grados de gravedad / Estadiaje Se emplea la clasificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC)4 basado en el TNM: - Estadío I: Tumor clínicamente inaparente, no palpable ni visible mediante diagnóstico por imagen. - Estadío II: Tumor limitado dentro de la próstata. - Estadío III: Tumor que se extiende por la cápsula prostática, pudiendo incluso invadir las vesículas seminales. - Estadío IV: Tumor fijado o que invade estructuras adyacentes distintas de las vesículas seminales: vejiga, músculos elevadores y/o pared pélvica.

Carga de la enfermedad Los costes directos5 asociados a esta enfermedad (relacionados con la atención hospitalaria y ambulatoria, sin incluir los costes de los medicamentos) suponen el 4,3% de los costes totales debido a todos los tumores en España. Este es un dato relativamente bajo si tenemos en cuenta su elevada incidencia, y sobre todo cuando lo comparamos con el 30% del cáncer de colon, o el 18,9% del de mama. Los costes indirectos por pérdidas de productividad laboral por incapacidad temporal y permanente también son bajos (0,44% del total) debido a que afecta principalmente a la población inactiva (mayor incidencia en edades avanzadas); al igual que los debidos a una mortalidad prematura (baja incidencia de mortalidad).

3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias El cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) se refiere a aquel tipo de cáncer de próstata metastásico que progresa tras una maniobra de castración eficaz con terapia de deprivación androgénica, que es el tratamiento de elección (se considera que la castración es eficaz cuando se alcanza unos niveles de testosterona plasmática <50 ng/dL). Es por tanto un estadío avanzado en la que la finalidad del tratamiento es paliativa: el objetivo es retrasar la progresión de la enfermedad. Según las recomendaciones de la guía ESMO6 sobre el cáncer de próstata, los pacientes que desarrollan mCRPC deben seguir con la supresión androgénica y ser considerados para otras terapias hormonales. Para aquellos con baja respuesta inicial al tratamiento hormonal, con metástasis o con síntomas graves sería preferible la quimioterapia. En pacientes que progresan a tratamiento con docetaxel, debe considerarse el uso de abiraterona o enzalutamida. Según la guía de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) versión 1.20157, en mCRPC se recomienda en primera línea acetato de abiraterona con prednisona, docetaxel con prednisona o enzalutamida (todas ellas con categoría 1). Si no hay metástasis viscerales se podría usar también terapia hormonal secundaria (categoría 2A), y si las hay, mitoxantrona (categoría 2A) en aquellos pacientes no candidatos a docetaxel. La elección de la segunda línea vendrá determinada principalmente por el fármaco usado en primera línea, y de la presencia o no de metástasis viscerales. En este tipo de cáncer las metástasis son predominantemente oseas. Solo excepcionalmente se presentan metástasis viscerales en ausencia de oseas (pumón, hígado y glándulas suprarenales) y su presencia es un indicador de mal pronóstico.




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3.3 Características comparadas con otras alternativas similares




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Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares

Nombre Enzalutamida8 Abiraterona9 Ketoconazol Docetaxel10 Cabazitaxel11

Presentación Cápsula de 40 mg Comprimidos de 250 mg Comprimidos de 200 mg Viales de 80mg, 120 mg y 160 mg

Vial de 60mg/1,5 ml

Posología 160 mg cada 24 h oral 1000 mg cada 24 h oral 400 mg cada 12 h oral 75 mg/m2 cada 21 días IV 25 mg/m2 cada 21 días IV

Indicación aprobada en Ficha Técnica

- Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está indicada. (Pendiente de precio y financiación en España) - Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con docetaxel.

- Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está indicada. - Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con docetaxel.

- Tratamiento de infecciones por dermatofitos y levaduras, tanto locales como sistémicas. - Profilaxis de estas infecciones en inmunodeprimidos. INDICACIONES NO APROBADAS: - Síndrome de Cushing. - Cáncer de próstata.

- En combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas. - Cáncer de mama. - Cáncer de pulmón no microcítico. - Adenocarcinoma gástrico. - Cáncer de cabeza y cuello.

- En combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastático refractario a hormonas, tratados anteriormente con una pauta terapéutica conteniendo docetaxel.

Efectos adversos Las reacciones adversas (RA) más frecuentes son astenia/fatiga, sofocos, cefalea e hipertensión. Otras reacciones incluyen caídas, fracturas no patológicas, trastornos cognitivos, neutropenia y convulsiones.

Las RA más frecuentes observadas son edema periférico, hipopotasemia, hipertensión e infección urinaria. Otras reacciones adversas importantes incluyen trastornos cardiacos, hepatotoxicidad, fracturas y alveolitis alérgica.

Las RA más frecuentes observadas son náuseas, cefalea, diarrea, dolor abdominal y función hepática alterada.

Las RA más frecuentes observadas son neutropenia, anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. También produce reacciones de hipersensibilidad.

Las RA más frecuentes observadas son anemia, leucopenia, neutropenia, trombopenia, y diarreas, y las más graves mielosupresión y toxicidad cardíaca.

Utilización de recursos

Dispensación en la farmacia de hospital.



Administración en el Hospital de día.

Administración en el Hospital de día

Conveniencia Vía oral Vía oral Vía oral Vía IV Vía IV

Otras características diferenciales

Oral. Mejor perfil de toxicidad que docetaxel. Potente inductor CYP3A4, moderado del 2C9 y el 2C19. Ingesta con o sin alimentos. Poca experiencia de uso.

Oral. Mejor perfil de toxicidad que docetaxel. Inhibidor enzimático de CYP2D6 y 2C8. Ingesta en ayunas. Poca experiencia de uso.

Oral. Hepatotoxicidad12. No indicado ni comercializado (solicitud a través de medicamentos extranjeros). Potente inhibidor CYP3A4.

Peor perfil de toxicidad. Produce reacciones de hipersensibilidad. Mucha experiencia de uso.

Peor perfil de toxicidad. No es primera opción. Poca experiencia de uso




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4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

4.1 Mecanismo de acción. Enzalutamida es un inhibidor potente de la señalización de los receptores androgénicos ya que bloquea varios pasos de dicha vía de señalización. Enzalutamida inhibe de manera competitiva la unión de los andrógenos a los receptores androgénicos, inhibe la translocación nuclear de los receptores activados e inhibe la asociación del receptor androgénico activado con el ADN, incluso en situación de sobreexpresión del receptor androgénico y de células de cáncer de próstata resistentes a los antiandrógenos. El tratamiento con enzalutamida disminuye el crecimiento de las células del cáncer de próstata y puede inducir la muerte de las células cancerosas y la regresión del tumor. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. AEMPS y EMA (25/04/2013)13: Indicado en hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con docetaxel. AEMPS y EMA (28/11/2014): Indicado en hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está aún clínicamente indicada (indicación pendiente de precio y financiación en España). FDA (31/08/2012)14: Indicada en cáncer de próstata metastásico resistente a castración que previamente han recibido docetaxel. FDA (10/09/2014): Indicada en cáncer de próstata metastásico resistente a castración. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Posología: La dosis recomendada es de 160 mg de enzalutamida (cuatro cápsulas de 40 mg) en una sola dosis diaria oral. Forma de administración: Vía oral. Las cápsulas se deben tragar enteras con agua. Se pueden tomar con o sin alimentos. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pediatría: No indicado en este grupo de población. Mayores de 65 años: No es necesario ajustar la dosis en personas de edad avanzada. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en los pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh). Se recomienda precaución en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). 4.5 Farmacocinética. Absorción: La biodisponibilidad absoluta de enzalutamida es del 84,2%, y la Cmax se alcanza a la hora o 2 horas de la dosis. Los alimentos carecen de efecto sobre el grado de absorción. Distribución: El volumen de distribución de enzalutamida es mayor que el volumen de agua corporal total, lo que indica una amplia distribución extravascular. Los estudios indican que enzalutamida y su metabolito activo pueden atravesar la barrera hematoencefálica.




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Enzalutamida se une a las proteínas plasmáticas en un 97 a 98%, principalmente a la albúmina. El metabolito activo se une a las proteínas plasmáticas en un 95%. Biotransformación: Enzalutamida se metaboliza ampliamente a dos metabolitos principales: N-desmetil enzalutamida (activo) y un derivado del ácido carboxílico (inactivo). Enzalutamida se metaboliza por el CYP2C8 y, en menor grado, por el CYP3A4/5, los cuales participan en la formación del metabolito activo. En condiciones de uso clínico, enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4 y un inductor moderado del CYP2C9 y CYP2C19. Eliminación: Tras la administración a pacientes de dosis únicas, la semivida terminal media fue de 5,8 horas, y el estado estacionario se alcanzó al mes. El 71% y el 13,6% de la dosis administrada se recuperó en orina y heces, respectivamente.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR13 de la EMA (Julio 2013) y del informe CDER14 de la FDA (Agosto 2012). En ambos se hace referencia al mismo ensayo pivotal de fase III: el estudio AFFIRM15. En fecha 16 de marzo de 2015, se realiza una búsqueda de ensayos clínicos en Medline, con los términos [“enzalutamida” and “prostate cancer” and “Randomized controlled trial”(limits)]. Se obtuvieron 5 resultados, y solo una referencia en la indicación estudiada, que coincide con la de los informes de la EMA y FDA. Por tanto, para valorar la eficacia de la enzalutamida en mCRPC vamos a considerar solo el ensayo pivotal AFFIRM. No hay ensayos clínicos publicados del uso de enzalutamida tras progresión con abiraterona y docetaxel, aunque sí varios series de casos y un análisis agrupado de ellos de muy baja calidad metodológica. En el análisis agrupado16 se incluyen 10 series de casos con 536 pacientes que habían progresado a docetaxel y posteriormente a abiraterona. Los resultados estiman una supervivencia libre de progresión de 3,1 meses en los pacientes tratados con enzalutamida. Este análisis tiene una serie de limitaciones como: algunos datos recogidos sólo de abstracts, variables principales distintas (SG solo se recogió en 4 estudios, la SLP en 7 estudios), etc. La conclusión es que la enzalutamida tiene una actividad limitada en pacientes pretratados con quimioterapia y abiraterona. En otros dos estudios17,18, no incluidos en el análisis agrupado anterior, se incluyeron 39 y 35 pacientes, respectivamente, que habían progresado tras abiraterona y docetaxel. Los resultados mostraron una respuesta del PSA>50 % (reducción >50% del valor basal) del 12,8% y 45,7%. Las conclusiones de ambos son que la enzalutamida tiene una actividad limitada en pacientes pretratados con quimioterapia y abiraterona. En uno de ellos18 habla incluso de que datos experimentales recientes sugieren la resistencia cruzada entre abiraterona y enzalutamida para la mayoría de los pacientes. 5.1.b Variables utilizadas en los ensayos Tabla nº1. Variables empleadas en el ensayo clínico AFFIRM

EFICACIA Enunciado Descripción Variable intermedia o final

Variable principal Supervivencia global

Tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa

Final




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Variable secundaria Respuesta del PSA

Reducción de los niveles del PSA >= 50% del basal, o >=90% del basal.

Intermedia

Variable secundaria Respuesta en tejido blando

Respuesta según los criterios definidos por RECIST* versión 1.1

Intermedia

Variable secundaria Escala de calidad de vida

Mejoría de 10 puntos en el cuestionario FACT-P respecto al basal

Final

Variable secundaria Tiempo hasta la progresión del PSA

Incremento de 1,25 veces el nivel basal o nadir y un incremento absoluto

de al menos 2 ng/ml

Intermedia

Variable secundaria Supervivencia libre de progresión radiográfica

Basado en progresión de la enfermedad de tejido blando (según criterios RECIST), progresión de la enfermedad ósea (según criterios

PCWG2) y muerte por cualquier causa

Intermedia

Variable secundaria Tiempo hasta el primer evento esquelético

Radioterapia, cirugía de hueso, fractura patológica, compresión

medular o cambio en la quimioterapia dirigida a tratar el dolor óseo

Intermedia

SEGURIDAD Enunciado Descripción Variable intermedia o final

Variable secundaria Frecuencia de RAM graves

- Final

Variable secundaria Frecuencia y gravedad de las

RAM

- Final

Variable secundaria Discontinuación por RAM

- Final

Variable secundaria Cambios en el electrocardiograma

- Final

RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. FACT-P: Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate. PCWG2: Prostate Cancer Working Group-2.

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Tabla 1. Resultados de eficacia: Referencia: Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin M-E, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367 (13): 1187-9715. -Nº de pacientes: 1199 hombres con cáncer de próstata resistente a la castración, estratificados según su calidad de vida (ECOG) y su intensidad de dolor. -Diseño: Fase III, aleatorizado de forma centralizada, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Grupo activo: enzalutamida cápsulas, 4 cápsulas/24h Grupo control: placebo cápsulas, 4 cápsulas/24h En ambos grupos el uso de corticoides estaba permitido. -Criterios de inclusión: Pacientes con ECOG 0-2, con esperanza de vida ≥6 meses, diagnosticados de cáncer de próstata confirmado histológica o citológicamente, con testosterona a niveles de castración (<50 ng/dl), tratados previamente con docetaxel, y en progresión de acuerdo a los criterios de PCWG2 incluyendo 3 valores en aumento del PSA, o en progresión confirmada radiológicamente con o sin aumento de los niveles del PSA. -Criterios de exclusión: Enfermedad concomitante grave, metástasis cerebrales o enfermedad medular activa no controlada. Neutrófilos <1500/μL, plaquetas <100.000, Hb <9g/dl, AST/ALT/BIL >2 veces el límite superior de la normalidad, creatinina >2g/dl o albúmina <3g/dl. Tratamiento en los 7 días previos con factores estimulantes de colonias. Historial de otra neoplasia maligna en los 5 años previos (excepto cáncer de piel no-melanoma tratado curativamente). Tratamiento en las 4 semanas previas con antagonistas de los receptores de andrógenos, inhibidores de 5α-reductasa, estrógenos, quimioterapia, plantas medicinales que disminuyan los niveles de PSA, corticoides sistémicos, o fármacos que aumenten el intervalo QT. Historial de progresión a tratamiento con ketoconazol. Radioterapia en las 3-8 semanas previas. Lesiones óseas inestables. Presentar crisis epilépticas, febriles o isquémicas, en los doce meses previos. Enfermedad cardiovascular clínicamente relevante. -Pérdidas: No hubo. -Tipo de análisis: Por intención de tratar. Se planeó un análisis previo de los resultados al alcanzar los 520 eventos (el 80% de los 650 eventos del análisis final). Los datos publicados son el resultado de este análisis previo. - Cálculo de tamaño muestral: Se planeó reclutar aproximadamente 1170 pacientes, asumiendo una supervivencia media de 15,7 meses en el grupo de la enzalutamida, 12 meses en el grupo placebo y una duración del estudio de 30 meses, para observar 650 eventos. Resultados




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Variable evaluada en el estudio

Enzalutamida N=800

Placebo N =399

Hazard Ratio HR (IC95%)

p RRR instantáneo

(IC95%) Resultado principal - Supervivencia global

18,4 meses

13,6 meses

0,63 (0,53-0,75)

<0,001

37% (25%-47%)

Resultados secundarios de interés

- Respuesta del PSA (>=50%)

- Respuesta del PSA

(>=90%)

- Respuesta en tejido blando

- Escala de calidad de vida

- Tiempo hasta la progresión del PSA

- Supervivencia libre de

progresión radiográfica

- Tiempo hasta el primer evento esquelético

54% (395/731)

25% (181/731)

29% (129/446)

43% (281/651)

8,3 meses

8,3 meses

16,7 meses

2%(5/330)

1% (3/330)

4% (8/208)

18% (47/257)

3 meses

3 meses

13,3 meses

0,25 (0,20-0,30)

0,4 (0,35- 0,47)

0,69 (0,57-0,84)

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

75% (70%-80%)

60% (53%-

65%)

31% (16%-43%)




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El efecto de la enzalutamida sobre la supervivencia global fue consistente en practicamente todos los subgrupos excepto para aquellos pacientes con mayor ECOG, los que habían recibido más líneas de previas de quimioterapia, y los que tenían metástasis viscerales:




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En el análisis multivariante estas diferencias no se observaron. Tras el análisis previo de los 520 eventos (43% de la población) se bloqueó la base de datos y se permitió el entrecruzamiento. Se realizaron posteriormente dos análisis13 al alcanzar los dos objetivos preestablecidos en el ensayo: alcanzar los 650 eventos y alcanzar los 30 meses de seguimiento del estudio. Los resultados obtenidos en el primer análisis, dónde los eventos alcanzaron al 54% de la población, fueron un HR=0,672 (95% CI: 0,573-0,788) y una diferencia de 4,8 meses en la supervivencia global. En el segundo, dónde los eventos alcanzaron al 61,2% de la población, se obtuvo un HR=0,696 (95% CI: 0,599-0,809) y una diferencia de 4,9 meses en la supervivencia global. 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:




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En términos generales, podemos considerar que el estudio AFFIRM15 es de bajo riesgo de sesgo. El estudio fue doble-ciego durante toda la recogida de datos del análisis preliminar (resultados que son publicados en este estudio), y el análisis de eficacia se realizó por intención de tratar. La variable principal medida fue la supervivencia global, que es además la variable de mayor relevancia clínica y se realizó un seguimiento exhaustivo a todos los sujetos (no hubo pérdidas). En el momento de inicio del ensayo no existían como alternartivas terapeúticas abiraterona o cabazitaxel, por lo que aunque no es lo ideal, en esos momentos si fue correcto que se comparara con placebo. Ketoconazol, aunque se ha usado, no tiene indicación de tratamiento oficial. TABLA 1. TABLA UNIFICADA DE SESGOS. EVALUACIÓN DEL RIESGO DE SESGO. Item Descripción Apoyo a la valoración Evaluación del

sesgo Sesgo de selección Generación de la secuencia de aleatorización

“fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento”

Probablemente realizado

Bajo riesgo

Ocultación de la asignación

“a través de un sistema interactivo de respuesta por voz”


Bajo riesgo

Sesgo de realización Cegamiento de los participantes y del personal

“doble ciego” Probablemente realizado

Bajo riesgo

Sesgo de detección Cegamiento de los evaluadores

“doble ciego” Probablemente realizado

Bajo riesgo

Cegamiento de los evaluadores del resultado

“todos los investiga-dores y su personal fueron cegados”


Bajo riesgo

Sesgo de desgaste Manejo de los datos de resultado incompletos

No hubo pérdidas Probablemente realizado

Bajo riesgo

Sesgo de notificación Notificación selectiva de resultados

Análisis por intención de tratar


Bajo riesgo

En los resultados obtenidos en el análisis final del estudio (a los 650 eventos y a los 30 meses de seguimiento) se debe considerar la existencia de un sesgo por entrecruzamiento de los brazos, si bien es cierto que el porcentaje es realmente bajo (0 pacientes en el análisis a los 650 eventos, y 22 pacientes en el análisis a los 30 meses).

B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital La población de estudio es parecida a nuestra población, por lo que los resultados se podrían aplicar a nuestra práctica clínica. En el análisis por subgrupos se vió que enzalutamida era mejor que placebo, exceptuando a aquellos pacientes con peor estado (con mayor ECOG, metástasis viscerales y mayor número de regimenes quimioterápicos previos). Los resultados obtenidos en estos subgrupos podrían estar condicionados al reducido número de pacientes en ellos. De hecho, en el análisis multivariante el beneficio de la enzalutamida se observó en todos los subgrupos, incluyendo aquellos estratificados segun edad, ECOG, localización geográfica del centro, diseminación de la enfermedad por diagnóstico de imagen, y parámetros bioquímicos (PSA y lactato deshidrogenasa). TABLA 2. CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI /NO JUSTIFICAR




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¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio?

SI En el momento del ensayo no había alternativas. Actualmente debería compararse con cabazitaxel o abiraterona

¿Son importantes clínicamente los resultados?

SI El estudio muestra un HR en supervivencia global de 0,63 (IC95: 0,53-0,75).

¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?

SI La supervivencia global es la variable final más relevante, y además se usa como variable principal.

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

SI/NO Se excluyó a pacientes que progresaron con ketoconazol. Sería interesante evaluar la eficacia también en esta población.

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

SI La población de estudio es parecida a nuestra población.

Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

- -

C. Relevancia clínica de los resultados C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica.

Los resultados del estudio AFFIRM muestran que el tratamiento con enzalutamida supone una mejora clínica ya que alarga la vida 4,8 meses y una mejora en la calidad de vida (mayor porcentaje de pacientes que mejoran en la escala de calidad de vida en el brazo de la enzalutamida). Este beneficio se observó en todos los subgrupos. C.2 La evidencia de equivalencia terapéutica.

No disponible. C.3 Alternativas terapéuticas equivalentes (ATE) La Junta de Andalucía19 elaboró un informe en noviembre 2013 en el que se se consideraba abiraterona y enzalutamida alternativas terapéuticas equivalentes (categoría C-2), debido a su similar eficacia y toxicidad.

5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas Para el cribado de los pacientes se ha utilizado, entre otras, 2 pruebas analíticas: la determinaciónes de PSA y de testosterona en sangre. La determinación del PSA sérico es una técnica de rutina en el cribado en el cáncer de próstata, y los niveles de testosterona se utilizan habitualmente para valorar la resistencia a la castración. La disminución de PSA (en un 50% 0 90%) se utiliza como criterio de eficacia. También un aumento de PSA se utiliza como criterio de progresión.

5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones 5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas No disponible.

5.3.b Comparaciones indirectas (CCII) 5.3.b.1 Comparaciones Indirectas publicadas Existe una comparación indirecta recientemente publicada20 en la que se no observaron diferencias estadísticamente significativas en la SG (hazard ratio (HR) 0,85, 95% CI 0,68-1,07). Sin embargo,




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en algunas de las variables secundarias (tiempo hasta la progresión del PSA, supervivencia libre de progresión radiológica y respuesta del PSA) se sugiere que la enzalutamida podría superar a la abiraterona. 5.3.b.2 Comparaciones indirectas de elaboración propia Para la realización de la comparación indirecta se buscó y seleccionó aquellos estudios en mCRPC que hubiesen mostrado un aumento de supervivencia y que tuviesen un comparador común con enzalutamida. Solo cumple estos criterios la abiraterona, ya que el comparador del cabazitaxel era la mitoxantrona . Como valor delta (máxima diferencia entre los tratamientos que va a considerarse clínicamente irrelevante) consideramos un HR de 0,80, ya que las agencias consideran un HR de 0,85, en el ensayo pivotal de enzalutamida un HR=0,76 (valor considerado en el cálculo del tamaño de muestra) y en el de abiraterona un HR de 0,8. Para realizar la comparación indirecta se han utilizado los datos de los ensayos pivotales AFFIRM15 y COU-AA-30121.

Tabla 5.3.b.2.2 Comparación indirecta (Características de los estudios seleccionados)

Diseño del estudio

Medidas de

eficacia

Duración (mediana de seguimiento)

Tipo Pacientes Resultados grupo control

Dosis

AFFIRM Enzalutamida vs Placebo

Fase III, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, análisis por intención de tratar.

SG 14,4 meses

ECOG 0-2 y esperanza de vida ≥6 meses. Ca próstata metastásico en progresión PSA o radiológica. Deprivación de andrógenos; testosterona <50ng/dL, tratados previamente con docetaxel. Excluidos pacientes que progresaron a tratamiento con ketoconazol.

18,4 meses 4 cápsulas de enzalutamida40mg/24h o 4 cápsulas de placebo/24h.

COU-AA-301 Abiraterona vs Placebo

Fase III, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, análisis por intención de tratar.

SG 12,8 meses ECOG 0-2. Ca próstata metastásico en progresión PSA o radiológica. Deprivación de andrógenos; testosterona <50ng/dL, tratados previamente con docetaxel. Excluidos pacientes con ketoconazol previo.

14,8 meses 4 comp de Abiraterona 250mg/24h o 4 comp de placebo/24h, ambos con 1 comp prednisona 5mg/12h.

En la comparación indirecta ajustada por el método de Bucher, se obtiene en la SG un HR no significativo. El HR obtenido es de 0,97, y aunque el IC95% está fuera del intervalo de equivalencia establecido, se puede considerar equivalencia clínica (diferencia irrelevante) entre ambas alternativas. Este resultado debe tomarse con precaución pues aunque la población incluida en ambos estudio tiene características muy similares, el brazo control en un caso es placebo, y en el otro placebo con prednisona.

Tabla COMPARACIÓN INDIRECTA PROPIA (Método Bucher)

Eventos (muerte) / Nº de pacientes

Eventos (muerte) / Nº de pacientes

HR (IC 95%) p

AFFIRM15. SG enzalutamida vs Placebo

308/800

212/399

0,63 (0,53-0,75)

<0,001

COU-AA-30121 SG abiraterona vs Placebo

333/797

219/398

0,65 (0,54-0,77)

<0,001

Comparación indirecta ajustada HR (IC 95%) p SG enzalutamida vs 0,97 (0,76-1,24) 0,805




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abiraterona 5.4 Evaluación de fuentes secundarias 5.4.1 Guías de Práctica clínica Actualmente la utilización de enzalutamida en mCRPC está recogida en las principales guías clínicas con un grado de recomendación A o 1: - En las guías de la NCCN versión 1.20157, en mCRPC se recomienda enzalutamida en primera línea y tras progresión con docetaxel y abiraterona (ver apartado 3.2.b), con el mismo grado que la abiraterona. - En las guías de la American Urological Association (AUA)22 (Abril 2014), en mCRPC se recomienda enzalutamida tras progresión con docetaxel en pacientes con buen estado funcional (categoría A) y en pacientes con mal estado funcional (opinión de expertos).

- La guía ESMO (2013)6 indica que los pacientes que progresan a tratamiento con docetaxel, debe considerarse el uso de abiraterona o enzalutamida (categoría 2A). - En las guías de la European Urological Association (2015)23 y la Sociedad Española de Urología (2014)24 recomiendan la enzalutamida con un grado de recomendación A en primera línea para pacientes con mCRPC o en segunda tras progresión con docetaxel, el mismo grado que la abiraterona.




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5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes A nivel internacional se dispone de una guía elaborada por el National Institute for Clinical Excellence (NICE)25 en la que se recomienda usar enzalutamida en pacientes con mCRPC que han progresado durante o tras quimioterapia con docetaxel, solo si el fabricante ofrece el descuento acordado en el Patient Access Squeme. Esta guía no contempla más indicaciones. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son cansancio, cefaleas, sofocos e hipertensión, y los más graves son crisis epilépticas. En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición del fármaco enzalutamida en 800 pacientes para mCRPC que progresa tras docetaxel, al menos expuestos durante 24 meses en estudios controlados. Referencia: Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin M-E, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367 (13): 1187-9715. Ensayo pivotal. Resultados de seguridad

Enzalutamida N= 800

Placebo N=399

Variable de seguridad evaluada en el estudio

Cualquier grado

Cualquier grado

RAR (IC 95%)*

P

NNH (IC 95%)*

-Aparición de efectos adversos -Algún efecto adverso grave -Suspensión debido a efectos adversos -Evento adverso que lleva a la muerte -Fatiga -Diarrea -Sofocos -Dolor músculoesquelético -Dolor de cabeza -Trastornos cardíacos de cualquier tipo -Infarto de miocardio -Alteración pruebas hepáticas -Crisis epilépticas

785 (98%) 268(34%)

61(8%)

23(3%)

269(34%) 171(21%) 162(20%) 109(14%) 93(12%) 49(6%)

2(<1%) 8(1%)

5(<1%)

390(98%) 154(39%) 39(10%)

14(4%)

116(29%) 70(18%) 41(10%) 40(10%) 22(6%) 30(8%)

2(<1%) 6(2%)

0%

- - - - - -

10% (6 -14) -

6% (3 - 9) - - -

1% (0 - 1)

- - - - - -

< 0,00001 -

< 0,00015 - - -

0,025

- - - - - -

10 (7-16) -

16 (11 - 33) - - -

1 (0 - 1)

(*) RAR y NNH con IC 95 % se exponen en la tabla solo si p<0,05 6.2 Ensayos Clínicos comparativos. No disponible.




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6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad No disponible. 6.4 Precauciones de empleo en casos especiales Insuficiencia renal: Precaución en insuficiencia renal grave ya que no se ha estudiado su uso en esta población. Insuficiencia hepática: Se debe administrar con precaución en IH moderada (clase B de Child-Pugh) ya que los datos no son concluyentes. No se recomienda en en IH grave (clase C) ya que no hay datos y la enzalutamida se elimina principalmente por vía hepática. Riesgo de crisis epilépticas: Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de crisis epilépticas u otros factores de predisposición. El riesgo de crisis epilépticas puede ser mayor en pacientes tratados con fármacos que reducen el umbral epiléptico. Interacciones con otros fármacos: Enzalutamida es un inductor enzimático potente y puede disminuir la eficacia de otros fármacos administrados (como por ejemplo, warfarina o acenocumarol). Por tanto, cuando se inicie el tratamiento con enzalutamida se debe revisar el tratamiento concomitante. Enfermedad cardiovascular reciente: En los ensayos de fase 3 se excluyó a los pacientes con infarto agudo de miocardio reciente, angina inestable reciente, insuficiencia cardíaca de clase III y IV según NYHA excepto si la Fracción Eyección Ventricular Izquierda ≥ 45%, bradicardia o hipertensión incontrolada. Precaución en estos pacientes. Uso concomitante con quimioterapia: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de enzalutamida asociada a quimioterapia citotóxica, pero no se descarta un aumento de la aparición de neutropenia inducida por docetaxel. Intolerancia hereditaria a la fructosa: Contiene sorbitol (E420). 7. AREA ECONÓMICA

7.1 Coste tratamiento. Coste incremental

7.2.a Coste eficacia incremental. Estudios publicados Se realizó una búsqueda de evaluaciones económicas realizadas por organismos independientes:

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento

Enzalutamida 40mg cápsula

Abiraterona 250mg comprimido

Cabazitaxel 60mg vial

Precio unitario (PVL+IVA) * 27,27 27,27 3944,2 Posología 160mg cada 24 h 1000mg cada 24 h 25mg/m2 cada 3 semanas Coste día 109 € 109 € 188€/día (3.944€/ciclo) † Coste tratamiento completo Coste tratamiento/año

27.148 € * 39.794 €

26.166 € ** 39.794 €

23.665 € *** 68.554 €

Coste incremental (diferencial) respecto a la abiraterona

+ 981 €

-

- 2.501 €

* Calculado para 8,3 meses, mediana de tratamiento con la enzalutamida ** Calculado para 8 meses, mediana de tratamiento con la abiraterona *** Calculado para 4,2 meses, mediana de tratamiento con la cabazitaxel † Coste calculado para individuo de 70kg y una superficie corporal de 1,7m2.




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National Institute for Health and Care Excellence (NICE)25. NICE en su informe de evaluación de la enzalutamida para mCRPC tras docetaxel, incluye una estimación del coste-eficacia comparándolo con dos alternativas: la mejor terapia de soporte (MTS) y abiraterona, y para el cálculo les aplica una tasa de descuento del 3,5%. Los CEI resultantes eran 14,795 £ (19.997 €)/AVAC (frente a abiraterona) y 43.587 £ (58.912 €)/AVAC (frente a MTS). En el análisis incremental se observa que abiraterona en comparación con MTS tiene un CEI mucho mayor (102.751 £ (138.877 €)/AVAC) que enzalutamida frente a MTS. Es decir que un AVAC se alcanza a mayor coste con abiraterona que con enzalutamida. Se realizó también un análisis probabilístico en el que se vió que enzalutamida tiene una probabilidad de ser rentable del 83% (vs abiraterona) en un umbral de 20.000 £ (27.032 €)/AVAC, y un 98% (vs abiraterona) en un umbral de 30.000 £ (40 547 €)/AVAC. Si lo comparamos frente a MTS tiene un 0% cuando el umbral es 30.000 £ (40 547 €)/AVAC y del 81% si umbral de 50.000 £ (67.580 €)/AVAC. Se concluye que la enzalutamida cumple criterios End of Life, y que para que el tratamiento fuese costo-efectivo el laboratorio debería aplicar el descuento acordado en el Patient Access Squeme. Irlanda. NCPE (National Centre for Pharmacoeconomics). Abril 201426. NCPE considera tres comparadores: MTS, la abiraterona (con prednisona) y el cabazitaxel (con prednisona), y para el cálculo les aplica una tasa de descuento del 4%. Los CEI resultantes eran 60.738 €/AVAC (frente a abiraterona), 75.311 €/AVAC (frente cabazitaxel) y 98.949 €/AVAC (frente a MTS). Estos datos son sensibles a variaciones en la tasa de descuento, pero un cambio al 5% apenas tiene impacto en ellos. El NCPE llevó a cabo un análisis probabilístico en el que se vió que enzalutamida tiene una probabilidad de ser rentable del 7% (vs abiraterona), 0% (vs MTS) y un 4% (vs cabazitaxel) en un umbral de 45.000 €/AVAC. El Grupo de Revisión concluye que al precio actual, no es un tratamiento costo-efectivo para los pacientes mCRCP. 7.2.b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables continuas VARIABLE

evaluada Eficacia Enzalutamida

Eficacia Placebo

Diferencia de eficacia

Coste incremental

CEI

Ensayo AFFIRM

Principal Supervivencia global

18,4 meses

13,6 meses

0,4 años (4,8 meses)

27.148 € ** 67.870 € /AVG

** Los datos de coste incremental se refiere respecto a placebo (apartado 7.1) Según los datos del estudio AFFIRM y el coste del tratamiento, por cada año de vida ganado el coste adicional estimado es de 67.870 € cuando lo comparamos con placebo. 7.3 Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital No procede 7.4 Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria. No procede




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7.5 Estimación del impacto económico global a nivel autonómico La indicación que se evalúa en este informe es el uso de enzalutamida en mCRPC tras progresión con docetaxel. Como actualmente ya existe un medicamento con el mismo precio e indicación, no se preve que la inclusión en guía de la enzalutamida suponga un impacto económico importante. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en la comunidad autónoma, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales Nº anual de pacientes Coste incremental por

paciente Beneficio por

paciente Impacto económico anual Unidades de

eficacia anuales 30 27.148 € (8,3 meses) 0,4 AVG 814.440 € (8,3 meses) 12 AVG

Interpretación: Se estima que en un año podrían ser tratados en el Principado de Asturias un total de 30 pacientes nuevos con enzalutamida o abiraterona en esta indicación. El coste anual para el SNS si se tratasen con enzalutamida sería de 814.440 € si se mantuviera el PVL actual. 8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.

8.1 Descripción de la conveniencia Tratamiento oral (4 comprimidos/24h) en la que se debe vigilar las posibles interacciones (más frecuentes que con la abiraterona). La administración independientemente de las comidas (a diferencia de la abiraterona), puede facilitar la adherencia. No precisa administración conjunta con corticoides, al contrario que abiraterona. Aparte, no presenta problemas relevantes derivados de la administración del fármaco (a diferencia del docetaxel y el cabazitaxel que requiere su administración en el Hospital de día). 8.2 Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento Es necesario revisar y seguir la adhrerencia al tratamiento, así como controlar las posibles interacciones con otros fármacos. 9. AREA DE CONCLUSIONES.

9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas A) Aspectos clínico-terapéuticos

El cáncer de próstata es un tumor muy frecuente en varones, cuya incidencia aumenta con la edad. En nuestra comunidad autónoma, es la tercera causa de muerte por tumor en varones. El objetivo del tratamiento farmacológico en los pacientes con cáncer de próstata metastático es paliativo, buscándose incremento de la supervivencia con calidad de vida. La enzalutamida en mCRPC tras docetaxel ha demostrado superioridad frente a placebo aumentando la supervivencia global en 4,8 meses con un HR 0,63 (0,53-0,75). En dos análisis posteriores en los que se ampliaba el periodo de seguimiento se obtuvieron resultados similares. Respecto a otras alternativas de tratamiento, la abiraterona podría considerarse equivalente terapéutico a la enzalutamida, ya que en la comparación indirecta propia no ha demostrado diferencias significativas con enzalutamida en cuanto a la supervivencia global. El cabazitaxel no ha sido posible compararlo con la enzalutamida ya que los grupos control fueron tratados con fármacos distintos (placebo en el caso de la enzalutamida, y mitoxantrona en el de cabazitaxel). Las reacciones adversas más frecuentes observadas con enzalutamida son cansancio, cefaleas, sofocos e hipertensión, y los más graves son crisis epilépticas.




21

La enzalutamida se administra de forma oral domiciliaria 4 cápsulas de 40 mg cada 24h independientemente de las comidas (ventaja con respecto a su alternativa la abiraterona, que debe administrarse en ayunas). El principal problema asociado a la administración de la enzalutamida son las interacciones medicamentosas, que serán más frecuentes que con su alternativa la abiraterona (enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4 y moderado del 2C9 y 2C19; y abiraterona es un inhibidor del 2D6 y 2C8).

B) Coste, Coste eficacia incremental e Impacto presupuestario El coste actual anual del tratamiento con enzalutamida en los hospitales públicos, en comparación con la mejor terapia de soporte disponible es de 39.794 €, un precio muy similar al de su alternativa la abiraterona. Se preve que la inclusión de la enzalutamida no suponga un alto impacto presupuestario ya que ya existe un medicamento con el mismo precio e indicación (abiraterona) incluído en la guía farmacoterapéutica del Principado de Asturias. Al estar aprobado en Asturias abiraterona en primera línea, son pocos los pacientes subsidiarios de tratamiento con enzalutamida en segunda línea tras docetaxel, ya que no está aprobado su uso tras abiraterona. Serían candidatos pacientes que fueron tratados con docetaxel y que hasta ahora no han progresado.

9.2 Decisión 9.3 Condiciones de uso (Solo en caso de clasificación D-E de la guía GINF) 9.4 Plan de seguimiento




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Formulario de declaración de conflictos de intereses

Los potenciales conflictos de intereses en la elaboración de informes de evaluación se consideran siempre que superen la cantidad de 2.000 euros anuales (últimos 3 años). – Nombre y apellidos: Paula Pena Villanueva1. Ana Lozano Blázquez2. – Institución en la que trabaja: Hospital de Cabueñes. Gijón. Participación en el informe de evaluación como:

1-Autora Paula Pena Villanueva 2-Revisora Ana Lozano Blázquez

Tras haber y leído y comprendi do la información remitida sobre la declaración de conflictos para el presente informe, formulo la siguiente declaración: A- Intereses personales (En caso afirmativo especificar): pSI nNO

Actividad Institución Fecha Financiación para reuniones y congresos, asistencia a cursos (inscripciones, bolsas de viajes, alojamiento…)

Honorarios como ponente (conferencias, cursos…) Financiación de programas educativos o cursos (contratación de personal, alquiler de instalaciones…)

Financiación por participar en una investigación Consultoría para una compañía farmacéutica/otras tecnologías Accionista o con intereses comerciales en una compañía Intereses económicos en una empresa privada relacionada con la salud (propietario, empleado, accionista, consulta privada…), que puede ser significativo en relación a la autoría del informe

Conflictos de intereses de índole no económico que pueden ser significativos en relación a la autoría en la guía

B- Intereses no personales (En caso afirmativo especificar): pSI nNO

Actividad Institución Fecha Financiación o ayudas económicas para la creación de la unidad o servicio

Dotación significativa de material a la unidad o servicio Contratación o ayudas económicas para contratar personal en la unidad o servicio

Ayuda económica para la financiación de una investigación Financiación de programas educativos o cursos para la unidad

C-Otros posibles conflictos de intereses no señalados en apartados anteriores (especificar) FECHA : Mayo 2015 FIRMA




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10. BIBLIOGRAFÍA 1 Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Cáncer de Próstata. Consulta [10/02/2015]. Disponible en: http://www.seom.org/es/informacion-sobre-el-cancer/info-tipos-cancer/genitourinario/prostata 2 GLOBOCAN: instituto nacional de estadística. Acceso [10/02/2015]. Disponible en: http://globocan.iarc.fr/Default.aspx 3 Astursalud. Ranking mortalidad 2013. Acceso [25/04/2015] Disponible en: http://www.asturias.es/Astursalud/Ficheros/AS_Salud%20Publica/AS_Salud%20Poblacional/IS_Registro%20de%20mortalidad/Mortalidad%202013/RANKING%20MORTALIDAD%202013.pdf 4 AJCC. Prostate cancer staging. Consulta [25/02/2015]. Disponible en: https://cancerstaging.org/references-tools/quickreferences/Documents/ProstateSmall.pdf 5 Antoñanzas F, Oliva J, Velasco M et al. Costes directos e indirectos del cáncer en españa. Cuadernos económicos de ICE nº 72. Ministerio Sanidad y Consumo. Disponible en: http://www.revistasice.com/CachePDF/CICE_72_281-309__B57A8C5C8944A31B899369D62E957DE4.pdf 6 ESMO Guidelines. Prostate Cancer. Consulta [25/02/2015]. Disponible en: http://annonc.oxfordjournals.org/content/24/suppl_6/vi106.full.pdf+html 7 NCCN Guidelines Versión 1.2015. Prostate Cancer. Consulta [25/02/2015]. Disponible en: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site 8 Ficha Técnica Xtandi®. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS). Consulta [04/02/2015]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002639/WC500144996.pdf 9 Ficha Técnica Zytiga®. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS). Consulta [26/02/2015]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002321/WC500112858.pdf 10 Ficha Técnica Docetaxel. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS). Consulta [26/02/2015]. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/72635/FT_72635.pdf 11 Ficha Técnica Jevtana®. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS). Consulta [26/02/2015]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002018/WC500104764.pdf 12 Ketoconazol de administración sistémica (comprimidos). Suspensión de comercialización. Alerta emitida por la AEMyPS el 29/07/2013. Consulta [01/3/2015]. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2013/NI-MUH_FV_21-2013-ketoconazol.htm 13 Informe EPAR Xtandi®. Agencia Europea del Medicamento (EMA). Consulta [02/03/2015]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002639/WC500144998.pdf 14 Informe CDER Xtandi®. FDA. Consulta [02/03/2015]. Disponible en: http://www.fda.gov/Drugs/default.htm




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