Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde

Modelagem de dados longitudinais

"Todos os modelos são errados...

alguns são úteis."

Marilia Sá Carvalho

– p. 1

Tópicos

TeoriaMedidas repetidas

modelos marginaismodelos de efeitos aleatórios

Modelos de sobrevidamodelos marginais para eventos múltiplosmodelos de efeitos aleatórios

ExemplosDiarréias: comparando modelosDiálise: aumentando a complexidade

tempoespaço

Coortes/2005 – p. 2

Estudos de Coorte

Caracterizam-se por estudar ocorrências ao longo dotempo dos indivíduos.

Várias questões abordadas neste seminário, por ex.confusão X mediação, não são específicas dos estudoslongitudinais

Do ponto de vista da modelagem estatística, o quecaracteriza os estudos de coortes?

Dois desfechos possíveis

Medidas repetidas – contagem de CD4, peso, pressão;

Tempo até um evento – tipicamente óbito, tambémrecidivas, episódios, internações.

Qual o problema de usar um modelo de regressão tendocomo variável resposta uma medida que se repete nomesmo indivíduo?

E como estender o modelo de Cox para além do tempo atéum evento?

Necessidade de métodos especiais de análise

Observações repetidas são mais prováveis de seremintercorrelacionadas ⇒ premissa de independência éviolada

Utilização de modelos que assumem independênciainferências incorretas dos parâmetros de regressãoineficiência nas estimativas dos parâmetros deregressão

Exemplo hipotético

Qual a probabilidade Pr de uma criança ter um dia dediarréia em um ano?

Qual a probabilidade de ter diarréia 4 dias?

Qual a probabilidade de ter diarréia 4 dias seguidos?

Que variáveis afetam Pr: Pr(diarréia) = βX

Possíveis modelos

Variável resposta binária: ter diarréia em um dia, sendoPr(diarréia) = 0, 3

Modelo 1 – BinomialPr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias noano) = 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 = 0, 0081

Modelo 2 – Dias consecutivos, porém independentesPr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 = 0, 0081

Possíveis modelos

Variável resposta binária: ter diarréia em um dia, sendoPr(diarréia) = 0, 3

Modelo 1 – BinomialPr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias noano) = 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 = 0, 0081

Modelo 2 – Dias consecutivos, porém independentesPr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 = 0, 0081

Possíveis modelos com estrutura de dependência

Modelo 3 – Dias consecutivos com estrutura dedependência

Pr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 9 × 0, 9 = 0, 2187

Modelo 4 – Dias consecutivos com estrutura temporalPr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9 no 1o

dia; 0,3 no 2o e 0,1 no 3o

Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 3 × 0, 1 = 0, 0081

Possíveis modelos com estrutura de dependência

Modelo 3 – Dias consecutivos com estrutura dedependência

Pr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 9 × 0, 9 = 0, 2187

Modelo 4 – Dias consecutivos com estrutura temporalPr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9 no 1o

dia; 0,3 no 2o e 0,1 no 3o

Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 3 × 0, 1 = 0, 0081

Possíveis modelos

Poisson: número de diarréias por unidade de tempo;

Marginal: binomial, com estrutura de correlação;

Hierárquico (ou efeitos aleatórios);

Tempo entre episódios de diarréia – marginal;

Tempo entre episódios de diarréia – fragilidade.

Possíveis modelos

Modelos Marginais

Extensão dos GLM: estima o efeito das variáveisindependentes sobre a média populacional (aesperança marginal) da variável resposta:

Qual a diferença média entre gruposde tratamento?

Assumem independência dos indivíduos

Permitem especificar o tipo de associação existenteentre as repetidas observações de cada indivíduo(parâmetro de distúrbio)

Modelo Marginal = GLM + Dependência

Inferência - GEE

Modela a dependência das observações de cadaindivíduo através de uma nova representação da matrizde covariância de yi, denominada V i

Estimador sanduíche:

V i = A1/2

i Ri(α)A1/2

v(µi1) 0 . . . 0

0 v(µi2) . . . 0

......

. . ....

0 0 . . . v(µin)

. define a variância de yij

como função da média mar-

ginal µij

Ri(α)

. matriz de correlação

que define a estrutura

de dependência entre as

medidas repetidas

Estruturas de Correlação

Estrutura Exemplo Características

Independente

1 0 . . . 0

0 1 . . . 0

......

. . ....

0 0 . . . 1

⇒ GEE = GLM

Uniforme

1 α . . . α

α 1 . . . α

......

. . ....

α α . . . 1

⇒ 1 parâmetro, a ordem dentrodo indivíduo não importa

Autorregressiva

1 α . . . αn−1

α 1 . . . αn−2

......

. . ....

αn−1

αn−2

. . . 1

⇒ 1 parâmetro, a ordem dentrodo indivíduo importa

Inferência

Estimador sanduíche para a estimativa da variância deβ é robusto, desde que:

replicação seja suficientemente grande;mesmo modelo para µi seja ajustado para gruposde indivíduos;tempos de observações não variem muito entreindivíduos.

A especificação correta da matriz de correlação →

ganho na eficiência de β

Modelando

Sendo o objetivo estimar os parâmetros de regressãoutilizar os procedimentos usuais do GLM, utilizandouma estrutura de covariância razoável ;

A inferência robusta de β pode ser verificada ajustandoo modelo escolhido com diferentes estruturas decorrelação e comparando as estimativas de β e oserros padrão robustos;

Se houver uma diferença substancial, cuidado!

Modelos: Marginal Vs Efeitos Aleatórios

Modelos marginais não incorporam trajetóriasindividuais, apenas estimam a resposta média ao longodo tempo, corrigindo a variância dos estimadores:

−2 0 2 4

lowesslm

Modelos: Marginal Vs Efeitos Aleatórios

Modelos de efeitos aleatórios condicionam a estimativados efeitos médios nas trajetórias individuais.

−2 0 2 4

Modelo de efeitos aleatórios

yij = β0 + β1idadeij + β2sexoiidadeij + b0i + b1iidadeij + εij

Forma matricial

Y i = Xiβ + Zibiεi

Xi = [1 idadeij sexoi ∗ idadeij ]

Zi = [1 idadeij ]

β = efeitos fixosbi = efeitos aleatórios

bi ∼ N(0,D) → variabilidade entre crianças

εi ∼ N(0,Σi) → variabilidade intra criança

Forma matricial

Zi = [1 idadeij ]

Forma matricial

Zi = [1 idadeij ]

Forma matricial

Zi = [1 idadeij ]

Não é possível estimar bi diretamente dos dados,supõe-se bi ∼ N(0,D)

A única forma de estimar diretamente os efeitosaleatórios para cada indivíduo é através de simulação,utilizando inferência Bayesiana

Outra abordagem é, ao invés de simular cada indivíduo,estimar a variância entre os indivíduos: D

A distribuição de yi é função das covariáveis e dosefeitos aleatórios

Parâmetros a serem estimados:Efeitos fixos – βsElementos das matrizes de covariância (D e Σ)

Inferência

Estimação clássica:MLE – Maximum Likelihood EstimationRMLE – Restrict Maximum Likelihood Estimation

Bayesiana: vantagens e desvantagens

Dados faltantes!

Inferência

Dados faltantes!

Inferência

Dados faltantes!

Sobrevida

Modelos de riscos proporcionais de Cox: o artigoRegression models and life-tables é um dos maiscitados na literatura médica até hoje.

Busca na Internet utilizando as palavras ’proportionalhazards’ e ’cox’ gerou 45.100 páginas

λ(t|x) = λ0(t) exp(x1β1 + x2β2 + · · · + xpβp)

= λ0(t) exp(xβ)

Estendendo o modelo de Cox

Covariável mudando no tempo

Eventos Múltiplos: modelos marginais

Fragilidade ou Efeitos aleatórios ou Hierárquico ouMisto ou....: modelos condicionais

Classificação dos eventos

competitivos → óbito por diferentes causas e ummesmo fator de risco

paralelos → doenças oportunistas, efeitos colaterais,perda de dente

ordenados → a sucessão de tempos segueobrigatoriamente uma ordem – infartos e recidivas

Eventos competitivos

Eventos paralelos

Eventos ordenados: modelo WLW

Eventos ordenados: incrementos independentes (AG)

Eventos ordenados: condicional (PWP)

Sobrevida: modelos marginais

Modela-se a resposta média como função dascovariáveis

Interpretação igual

Estimativa robusta da variância por Jacknife

Etapas:identificar conceitualmente o modelodefinir está sob risco em cada momento → construirbanco de dadosajustar modelo de Cox simplesmodelar usando mais de uma estrutura

Modelos de sobrevida: efeitos aleatórios (ou fragilidade)

λ(t) = zλ0(t) exp(xβ),

em que z é o efeito aletório

se z > 1 −→ evento com uma taxa mais rápida que sobo modelo de Cox

se z < 1 −→ tempos maiores até o evento

variância de Z → 0 −→ modelo básico de Cox

Inferência

Para estimar a variância ξ do efeito aleatório énecessário definir a distribuição de Z

As mais usadas são a gama e a lognormal :

0 1 2 3 4 5

Variância = 0,20

Variância = 0,33

Variância = 0,67

Variância = 0,91

0 1 2 3 4 5

Variância = 0,20

Variância = 0,33

Variância = 0,67

Variância = 0,91

Inferência

Para estimar a variância ξ do efeito aleatório énecessário definir a distribuição de Z

As mais usadas são a gama e a lognormal :

0 1 2 3 4 5

Variância = 0,20

Variância = 0,33

Variância = 0,67

Variância = 0,91

0 1 2 3 4 5

Variância = 0,20

Variância = 0,33

Variância = 0,67

Variância = 0,91

Estimação

algoritmo EM (como um problema de dados faltantes)

verossimilhança parcial penalizada

Bayesiana

Estimação

Bayesiana

Estimação

Bayesiana

Exemplo – Diarréias

Estudo do efeito da Vitamina A na prevenção dadiarréia infantil

Estudo longitudinal VitA vs Placebo, duplo-cego∼= 1000 crianças, 6-48 meses visitadas em casa 3× porsemana

Variáveis resposta:No evacuações líquidas ou semi-líquidas porsemana → gravidadeNo dias com diarréia por semana → incidênciaTempo entre episódios → incidência

Inferência clássica no R

Resultados iniciais

Razão de episódios de diarréia (intervalo de 95%)GLM com link logVariável resposta ⇒ no de episódios por criança pordiaVariável independente ⇒ Vitamin A ou placebo

ResultadosRedução de 20% na incidência de doença gravequando comparado com o grupo placeboRedução de 6% na incidência global de diarréia

Muito dado coletado, pouco explorado

Resultados iniciais

Análises alternativas

Considerando a estrutura longitudinal pode-se avaliar:o efeito da suplementação de vitamina A ao longodo tempoo efeito das covariáveis socioeconômicas ecomportamentais

Modelos para medidas repetidasModelo marginal (GEE)Modelo de efeitos aleatórios

Modelos de sobrevidaModelo marginal para eventos múltiplos(incrementos independentes – AG)Fragilidade

Resultados: no de dejeções → Severidadeex

Trat Sexo Idade Tempo Escol1 Escol3 Eletrod

Modelo marginal (uniforme)

Parâmetro de dispersão : 10.7

Coeficiente de correlação : 0.6

Variância do intercepto: 0.78

Variância intra: 7.2

0.850.88

1.071.09

0.97 0.960.99 0.99

1.151.12

0.87 0.88

Resultados: no dias com diarréia → Incidênciaex

Trat Sexo Idade Tempo Escol1 Escol3 Eletrod

Estrutura uniforme

Parâmetro de dispersão: 0.54

Coeficiente de correlação: 0.15

Autoregressivo

Parâmetro de dispersão: 0.58

Coeficiente de correlação: 0.53

1.061.1

0.96 0.960.99 0.99

0.85 0.85

Resultados: sobrevida → Incidênciaex

Trat Sexo Ida Escol2 Escol3 Eletrod

Modelo AG

Rsquare = 0.10

Modelo Fragilidade

Rsquare = 0.59

Variância = 0.84

0.91 0.91

1.04 1.03

0.97 0.97

1.12 1.11

1.211.22

0.9 0.89

Exemplo – Diálise → Tempo e Espaço

Efeito das clínicas (APAC Jan/1998 a Ago/2001):

1. 11.579 pacientes, 67 unid. de diálise (UD)

2. 5.544 pacientes, 57 UD

Modelos:Sobrevida Cox hierárquico – clínicas gerando adependência

Medidas repetidas – binomial, com efeito aleatórioMedidas repetidas – efeito aleatório estruturado notempo e no espaço

Método de estimação:Verossimilhança parcial e penalizada (sobrevida) - RBayesiano (GAMM) - BayesX

Efeito das clínicas (APAC Jan/1998 a Ago/2001):1. 11.579 pacientes, 67 unid. de diálise (UD)

Resultados0

Age Diabet Kidney Birth Other M11to9 M20up PerCyc PerAmb PerBoth

1.03 1.04

1.54 1.55

0.92 0.93

0.62 0.65

1.011.09

0.91 0.95

0.6 0.6

2.37 2.36

0.83 0.86

Modelo Cox

Fragilidade

Variância RE = 0,425

Fragilidade dos centros

Estrutura Espacial

Sobrevida = Medidas repetidas

Modelos de sobrevida com dados em tempo discretopodem ser ajustados como: resposta binária: 0, 0, ..., 0 –censura e 0, 0, ..., 1 – evento, sendo:

P (yis|xi) = F (αs + x′

em α = (α1, . . . , αS) é o risco basal, suavizado atravésde um processo auto-regressivo de ordem 1.

Pode-se incorporar um efeito aleatório para cada UD notempo zero e uma tendência:

P (yist|xi) = F (αs + x′

iβ + γj + δj · t)

em que i é o indivíduo, j é a UD, γj é o efeito de cadaunidade no tempo zero, δj · t é a tendência de cadaunidade.

Sobrevida = Medidas repetidas

Modelos de sobrevida com dados em tempo discretopodem ser ajustados como: resposta binária: 0, 0, ..., 0 –censura e 0, 0, ..., 1 – evento, sendo:

P (yis|xi) = F (αs + x′

em α = (α1, . . . , αS) é o risco basal, suavizado atravésde um processo auto-regressivo de ordem 1.

Pode-se incorporar um efeito aleatório para cada UD notempo zero e uma tendência:

P (yist|xi) = F (αs + x′

iβ + γj + δj · t)

em que i é o indivíduo, j é a UD, γj é o efeito de cadaunidade no tempo zero, δj · t é a tendência de cadaunidade.

Elicitação das prioris

variação no risco entre unidades: de 1/3 a 3 vezes

mudança no risco entre o tempo zero e o final doestudo em cada unidade: dobro ou metade

incerteza associada a estes "chutes" – variância doshiperparâmetros: moderada, média e muito grande.

Resultados – efeitos fixos

Relative Risk

1.018 1.022 1.026 1.030

DIABETES

Relative Risk

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7

PRIMARY KIDNEY

Relative Risk

0.8 1.0 1.2 1.4

CONGENITAL DISEASES

Relative Risk

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

OTHER DISEASES

Relative Risk

0.8 1.0 1.2 1.4

INT.PERIT.DIALYSIS

Relative Risk

1.0 1.5 2.0

Resultados – efeito aleatório

Confidence interval for random effect

0 2 4 6 8 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58

Confidence interval for slope

Dialysis Centers

0 2 4 6 8 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58

Resultados – a tendência

Random Intercept and Slope

Calendar Time - months

0 10 20 30 40

Resultados – o espaço

Publica-se!

Levantamento no PubMed (eliminados duplicados e chineses sem

tradução)

"proportional hazard" ⇒ 2226"kaplan-meyer" ⇒ 130"frailty AND survival" ⇒ 106

Journals classificados (Mesh) em:bio cli dem epi fis gen pla sci soc sta

16 1830 13 160 19 15 46 2 20 124

IdiomaIng Out

2177 68

BraZilNao Sim

2100 145

Indicador de complexidade do modelo

Qualquer das seguintes expressões, no título, abstract oukeywords:

"frailty model" ou "frailty distribution" ou "frailty effect"

"latent variable" ou "unobserved"

"mixed model" ou "random effect"

"bayesian"

E????Nao Sim

1994 251

Complexidade no tempo

1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004

BásicosComplexos

Complexidade e revistas no tempo

1988 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

ClínicaEstatísticaSaúde PúblicaBiologia

Como ...

Software – vários; eu uso R e BayesX. Mas não bastasaber os comandos....

Aproximar formas de pensar e conhecimentos, paraalém da simples interdisciplinariedade por justaposição

O estatístico voltado somente para sua especialidadenão tem nem o interesse (ou curiosidade) nem o tempodisponível para este esforço de aproximação

Mas o epidemiologista sozinho – quase impossível! Enão basta "contratar" um bioestatístico.

Criar espaços de aproximação, apesar dos comitêsespecialistas, das notas, dos qualis....

Como ...

Obrigadas

Maurício Barreto e o pessoal do ISC – o estudo dadiarréia

Rob Henderson, Leo Knorr-Held e ...– o estudo dadiálise e muita paciência para ensinar

Silvia Shimakura – diálise (e muito mais!)

Tereza e Cláudia – grandes parceiras

Valeska – metade das transparências (pelo menos)

Este trabalho foi todo feito em software livre: R, BayesX,LATEX, LinuX.

Por que?Coortes/2005 – p. 53

Porque...

O software deve ser livre para permitir avaliar o que defato foi feito e desenvolver novas ferramentas

O dado secundário, resguardadas questões éticas,deve ser livre para permitir que mais pessoastrabalhem, analisem e busquem compreender osprocessos de saúdedoença ⇒ Habeas data

O dado primário também deve ser livre, garantindo acompreensão do que significa cada variável epreservando o trabalho desenvolvido até chegar lá ⇒

parcerias

Por que?Coortes/2005 – p. 54

A construção do conhecimento,

se faz coletivamente

e com generosidade

ObrigadaCoortes/2005 – p. 55

Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde · Modelo 4 – Dias consecutivos...

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