ATUALIZAÇÃO / UPDATE

GOTAGOUT

Gilberto dos Santos Novaes*

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Rev. Fac. Ciênc. Méd. Sorocaba, v. 10, n. 2, p. 1 - 6, 2008*ProfessordoDepto.deMedicina-CCMB/PUC-SPRecebido em 17/4/2008. Aceito para publicação em 26/5/2008.Contato:Rua Braz Laino, 181 - Jd. Emília18.031-030 Sorocaba/SPTel.: (15) 3231-4740, fax: (15) 3231-1966E-mail: gnovaes@terra.com.br

Esta é uma atualização dos aspectos recentes da artrite da gotaque abrange novos conhecimentos sobre a epidemiologia,como incidência, prevalência e fatores de risco bem como ahiperuricemia e sua participação nas doenças associadas àgota. Novos aspectos da patogenia, principalmente aquelesrelacionados à auto-regulação da inflamação na crise de gotaserão abordados. Características clínicas, diagnóstico,prevençãoe tratamento foramrevisados eatualizados.Descritores: gota, artrite, hiperuricemia, ácido úrico.

The review and up to date about aspects of the gout arthritisat this moment is presented. It brings new insights aboutepidemiology as incidence, prevalence and risk factors forgout as well as about hyperuricemia and associateddiseases. New views of pathogeny mainly those related toinflammation self-regulation in acute gout arthritis will bereviewed. Clinical manifestations, diagnostic, preventionand treatment were updated.Key-words: gout, arthritis, hyperuricemia, uric acid.

Gota é uma artropatia inflamatória desencadeada pelacristalização do ácido úrico intra-articular. É uma doençamilenar conhecida há 4.500 anos e que tornou-se amplamenteconhecida após sua descrição por Hipócrates e principalmentepor Galeno, noséculo2.

Novos mecanismos patogênicos, como a auto-limitaçãoda inflamação nas crises de gota, novas complicações clínicas,características epidemiológicas e avanços terapêuticos, têmsidodescritos recentemente.

Dados epidemiológicos sugerem que a gota é umadoença prevalente na população e que apresenta contínuoaumento de sua incidência. A prevalência da gota, segundo osúltimos dados do National Health Interview Survey (NHIS),de 1996, mostrou uma prevalência de 9,4 casos de gota por100.000 pessoas nos Estados Unidos. É maior a incidênciaem homens, em todas as idades, e aumenta com oenvelhecimento. Sua frequência é maior na população negracom mais de 45 anos de idade e está relacionada à baixa rendafamiliar.

Entre os fatores de risco para gota temos: idade (a gotaaumenta sua freqüência com a idade); sexo masculino; etnianegra com maior incidência de gota (talvez pela maiorpresença de hipertensão arterial - HA - neste grupo étnico);hiperuricemia; obesidade; dieta rica em purinas; resistência àinsulina; diabetes; ingestão alcóolica (particularmentecerveja, que confere maior risco que bebidas destiladas,enquanto ingestão moderada de vinho parece não aumentar orisco de gota); medicamentos (diuréticos, particularmente

tiazídicos, pirazinamida, etambutol, ciclosporina, tacrolimus,e insulina em altas doses aumentam as taxas de ácido úricosérico -AUS -, enquanto fenofibrato, amlodipina, vitamina C,alopurinol, probenecid, benzobromarona, losartan e AAS emaltas doses diminuem as taxas de AUS); substâncias tóxicascomo chumbo (gota saturnínica) e doenças associadas(comorbidades), como síndrome metabólica, obesidade, HA,insuficiência renal, cálculos renais, diabetes tipo 2 e doençascardiovasculares.

Os humanos são susceptíveis ao desenvolvimento degota devido à falta da enzima uricase, a qual metaboliza oácido úrico formando alantoína nos outros mamíferos. Estadeficiência enzimática da espécie humana parece ter surgidodurante o período Mioceno (20 a 5 milhões de anos atrás) emque duas mutações ocorreram em hominídeos iniciais quetornaram o gene da uricase não-funcional. Comoconseqüência, os seres humanos e grandes macacos têm umaconcentração de ácido úrico maior, de aproximadamente 2mg/dl, que outros mamíferos.

As taxas de AUS detectadas por método enzimático, eque definem hiperuricemia, são de 7 mg/dl para homens e 6,5mg/dl para mulheres. A concentração de 6,8 mg/dl de AUSdefine o limite de solubilidade do urato no soro e tem sidoutilizado em alguns estudos como definição de hiperuricemia.Se hiperuricemia tem ou não participação causal oupatogênica, ou é simplesmente um epifenômeno que surge nocurso de doenças (HA, doença renal crônica, doençacardiovascular, dislipidemia, obesidade, resistência à insulinae síndrome metabólica), permanece indefinido.

A alta prevalência de HA em pacientes com gotaparece ser relacionada mais à obesidade que a duração dadoença. Somente 1% das variações pressóricas pode sercorrelacionada com a hiperuricemia em estudo de 10.000homens com idades de 40 anos ou mais, realizado em Israel, oqual difere de estudos longitudinais nos quais o risco de HAno futuro correlacionou com taxas de AUS. Os achadosclínicos e epidemiológicos contrastam com os estudosexperimentais em ratos Sprague-Dawley, nos quais éproduzida uma hiperuricemia pela administração de oxonato,que causa inibição da atividade da uricase, em que éobservada uma correlação direta entre as taxas de AUS e odesenvolvimento de hipertensão reversível com alopurinol.Claramente, percebe-se a necessidade de novos e bemplanejados estudos para elucidar esta possível associaçãocausal entre hiperuricemia e HA.

RESUMO

ABSTRACT

EPIDEMIOLOGIA

HIPERURICEMIA

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Hiperuricemia é ocorrência comum em pacientes comdoença renal crônica, assim como em pacientes com gota éalta a freqüência de insuficiência renal. Porém, comprovaçãode relação causal entre hiperuricemia e doença renal tem sidoobtida apenas em modelos experimentais como aanteriormente descrita hiperuricemia induzida em ratos. Ooxonato induz hiperuricemia em ratos com conseqüentehipertensão glomerular, hipertrofia e fibrose renal com HArenino-dependente, , inflamaçãointersticial renal e termina em esclerose, e estas alteraçõesmostram-se independentes de deposição do cristal demonourato de sódio (MUS). Embora uma nefropatia pordepósito de urato no interstício renal exista e sejademonstrada na histopatologia, raramente tem conseqüênciasclínicas.

Evidências recentes suportam a visão de quehiperuricemia seja um importante fator de risco paracardiopatia isquêmica e outras formas de doençacardiovascular. No entanto, se hiperuricemia é apenas umepifenômeno ou tem participação na patogenia da doençacardiovascular não está definido, sendo resolvidoprovavelmente quando da realização de grandes triagensclínicas tendo como proposta que a prevenção ou reversão dahiperuricemia modifique o curso de doenças cardiovascularesem pacientes de risco.

Hiperuricemia está associada a alterações clínicas elaboratoriais da síndrome metabólica: obesidade,hiperlipidemia e resistência à insulina. Tem sido sugerido quehiperuricemia possa ser usada como parâmetro de resistênciaà insulina. A interrelação entre hiperuricemia e resistência àinsulina parece ser indireta e mediada por meio de aumentodos níveis séricos de triglicérides em jejum e/ou do índice demassa corpórea.

Até o momento, os estudos disponíveis não permitemestabelecer uma relação causal entre hiperuricemia e asdoenças associadas acima descritas e, portanto, nãojustificam o uso de hipouricemiantes para tratamento dehiperuricemia assintomática na prática clínica.

A inflamação na gota (artrite gotosa) é dependente dainteração entre o cristal de MUS e o polimorfonuclearneutrófilo (PMN) na articulação. Na ausência de cristalizaçãodo MUS, e/ou migração de neutrófilo para o espaço articular,a crise de gota não ocorre. Crises de gota são geralmentedesencadeadas por eventos específicos, como trauma,cirurgia, doenças intercorrentes, excesso de ingestãoalcoólica ou drogas que alteram as taxas de AUS. Embora asupersaturação do espaço intersticial e articular com AUSseja necessário para o desenvolvimento da cristalização,outros fatores como temperatura local, hipóxia tecidual e PHlocal também devem estar presentes.

Uma manifestação característica da artrite induzidapor cristal de MUS é o rápido acúmulo de polimorfonuclearesneutrófilos na articulação (Figuras 1 e 2), o que é associadocom a capacidade dos cristais de MUS de induzir a produçãode mediadores inflamatórios entre os quais se inclueminterleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), fator de necrosetumoral- (TNF- ) e quimiotáticos como interleucina-8 (IL-8 ou CXCL8) e oncogene relacionado ao crescimento(CXCL1). Estudos recentes sugerem que IL-1 possa ter umpapel central na inflamação da gota por meio de estímulo defator de diferenciação mielóide 88 (MyD88) que ativa ofator de transcrição NF B; e ativação de NALP3inflamasome, que ativa a enzima caspase que faz a clivagemde pré-IL-1 para IL-1 com amplificação da mediaçãoinflamatória. A inflamação induzida por MUS é reduzidadrasticamente em camundongos que não tenham receptor deIL-1 (IL1-R), o que faz com que IL-1 seja consideradaessencial para o desenvolvimento e amplificação dainflamação induzida por MUS . IL-1 induziria aexpressão de moléculas de adesão como selectinas e fatoresquimiotáticos como IL-8, que são essenciais para a migraçãode PMN ao local da inflamação.

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PATOGENIA

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arterioloesclerose

Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Sorocaba

Figura 1. Polimorfonuclear neutrófilo

Figura 2. Cristal de monourato de sódio

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Mesmo na ausência de tratamento, a respostainflamatória na crise de gota dura de sete a dez dias, sendocaracteristicamente autolimitada. Além disso, cristais deMUS podem ser visualizados na articulação assintomática depacientes com gota. Esses fatos implicam na existência defatores que mantenham um estado de não-inflamação napresença de MUS e levem ao término ou uma autolimitaçãoda inflamação vigente na crise de gota. Injeção de cristais deMUS na pele humana leva a uma reação eritematosa, com seumáximo em 24 horas e a seguir desaparece de formaespontânea. O mesmo acontece na pele de porco, e este temsido utilizado como modelo experimental. Neste modelo, areação inflamatória se inicia com a expressão de selectina,que aumenta no período de duas a seis horas em paralelo como acúmulo de PMN, monócitos e exsudação de albumina. Aseguir, o acúmulo de PMN decresce embora persista aexpressão de selectina. Após oito horas da injeção de MUS, aselectina diminue sua expressão ainda que eritema einduração persistam.Ao final as manifestações de inflamaçãodesaparecem apesar da persistência do cristal de MUS. Essesfatos sugerem que a supressão da resposta inflamatória iniciacom a inibição do recrutamento celular de leucócitos pelaauto-regulação da ativação endotelial, provavelmente pormeio de processos endógenos de inativação do fator detranscrição gênica NF B e outros fatores de transcriçãomediados por TNF e IL-1. Entre esses processos de auto-regulação da resposta inflamatória na gota estão as alteraçõesde proteínas que recobrem o cristal de MUS, comoapolipoproteínas B e E, o que inibe a liberação de grânulospelos PMN.

Participam também da auto-regulação inflamatória asmelanocortinas (hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ehormônio estimulante de melanócitos ( -MSH)), e oreceptor ativado de proliferação de peroxissoma (PPAR- ),que inibem a transcrição de genes pró-inflamatórios. Oscristais de MUS presentes em articulações assintomáticas depacientes com hiperuricemia geralmente estão presentesdentro de macrófagos e raramente em neutrófilos, o quesugere que macrófagos interagem com cristais de MUS semcausar inflamação. Dessa forma, parece que macrófagospossam ter um papel na depuração de cristais de MUS assimque formados e impedir a crise de gota. Do mesmo modo, porimpedirem a inflamação permitem o acúmulo dos cristais eformação dos tofos, depósitos de cristais de MUSencontrados em pacientes com hiperuricemia de longaduração. Posteriores análises desses componentes da auto-regulação da resposta inflamatória na gota poderão identificarfuturos procedimentos terapêuticos na inflamação.

O diagnóstico de gota baseia-se na associação decrises de artrite, presença de tofos, hiperuricemia e em doençaavançada na artropatia crônica e destrutiva. É por todos aceitoque o diagnóstico de certeza da gota repousa na identificaçãodo cristal de MUS no líquido sinovial e/ou no tofo. Crises degota tipicamente afetam extremidades inferiores, tendo seucomeço, primeiras crises, com frequência em articulações dospés. Podagra se refere ao acometimento articular da 1metatarsofalangiana (MTF) dos pés que ocorre em algummomento em 90% dos pacientes com gota. O diagnósticodiferencial da podagra se faz com artrite séptica, trauma,artrite psoriásica e reativa. Na suspeita de artrite séptica, aartrocentese com coleta de líquido sinovial e envio parasinovioanálise com cultura e pesquisa de cristais émandatório. Estudo radiológico tem importância em certassituações para diferenciar de calcificação, doença de depósitode pirofosfato de cálcio (pseudogota ou condrocalcinose) enecrose de osso sesamóide. Os tofos são depósitos de cristaisde MUS geralmente no tecido subcutâneo, sendo cotovelo,região aquiliana, mão e pavilhão auricular os locais maisfreqüentes desse depósito. Em artropatia crônica da gota podehaver alterações destrutivas articulares com radiologia típicacaracterizada pelas lesões em “saca-bocado”, uma erosãoóssea bem definida, de borda saliente com preservação doespaço articular.

O Colégio Americano de Reumatologia, em 1977,designou um grupo de trabalho para a elaboração de critériospara a classificação de gota aguda e estão descritos na tabela1. A Liga Européia Contra o Reumatismo, em 2005, relatourecomendações preliminares de diagnóstico da gotaapresentadas na tabela 2.

A prevalência de gota está aumentando e grande partedesse aumento corresponde a homens e mulheres acima de 65anos e, atualmente, alcança 7% dos homens nesta faixaetária.

Deve-se observar que a gota no idoso apresenta-se deforma diferente da que é comumente vista no adulto jovem.Gota poliarticular é mais freqüente como manifestação inicialda doença. A incidência em mulheres é maior. A distribuiçãoarticular mostra envolvimento de pequenas articulações dasmãos, e tofos ocorrem precocemente no curso da doença,muitas vezes em localizações atípicas. Uso de diuréticos einsuficiência renal são mais freqüentes na população idosacom gota.

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CRITÉRIOS DE CLASSIFICAÇÃO EDIAGNÓSTICO

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Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Sorocaba

A. Presença de cristais de urato característicos no líquido articular ou

B. Um tofo com prova de que contém cristais de urato por meio de análises químicas ou microscopia de luz polarizada ou

C. Apresença de 6 de 12 parâmetros clínicos, laboratoriais ou radiológicos listados a seguir:

1. Mais de uma crise de artrite aguda

2. Inflamação máxima no prazo de 24 horas

3. Crise de artrite monoarticular

4. Observação de eritema articular

5. Dor ou tumefação em 1 metatarsofalangiana

6. Envolvimento unilateral de 1 metatarsofalangiana

7. Envolvimento unilateral de articulação do tarso

8. Suspeita de tofo

9. Hiperuricemia

10. Tumefação articular assimétrica na radiologia

11. Cistos subcondrais sem erosão na radiografia

12. Cultura negativa do líquido sinovial para microorganismos durante a crise

a

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Tabela 1. Critérios preliminares para classificação de artrite aguda da gota primária (Wallace SL et al., 1977)23

1. Em crises de artrite, o desenvolvimento rápido de dor intensa, tumefação e sensibilidade articular que alcance seu máximo em 6 a 12

horas, especialmente com rubor articular, é altamente sugestivo de inflamação por cristal, embora não específico para gota.

2. Em apresentações típicas de gota (como em podagra recorrente com hiperuricemia), o diagnóstico clínico somente tem razoável

probabilidade de certeza, mas não é definitivo sem a confirmação da presença de cristal.

3. Demonstração de cristais de MUS em líquido sinovial ou aspirado de tofo permite um diagnóstico definitivo de gota.

4. Pesquisa rotineira para cristal de MUS é recomendada para toda coleta de líquido sinovial obtida de artrite indefinida.

5. Gota e sepsis podem coexistir e quando artrite séptica é suspeita coloração de Gram e cultura de líquido sinovial devem ser realizadas,

ainda que cristais de MUS sejam identificados.

6. Identificação de cristais de MUS em articulações assintomáticas pode permitir um diagnóstico definitivo em períodos intercríticos.

7. Embora seja o mais importante fator de risco para gota, taxas de ácido úrico sérico não confirmam ou excluem gota, porque muitas

pessoas que têm hiperuricemia não desenvolvem gota, além das taxas de ácido úrico sérico poderem ser normais durante a crise de gota.

8. Aexcreção renal de ácido úrico será determinada em pacientes selecionados que tenham gota, como aqueles com história familial de gota

de início em idade precoce, início antes de 25 anos ou cálculo renal.

9. Embora radiografias sejam úteis para diagnóstico diferencial e possam mostrar alterações típicas na gota crônica, não são úteis para

confirmação diagnóstica de gota aguda ou inicial.

10. Fatores de risco para gota ou doenças associadas (comorbidades) devem ser avaliadas, incluindo-se manifestações de síndrome

metabólica (obesidade, hiperglicemia, hiperlipidemia e hipertensão).

Tabela 2. Dez recomendações para o diagnóstico de gota da Liga Européia Contra o Reumatismo24

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TRATAMENTO E PREVENÇÃO

Tratamento da crise de gota

Tratamento da crise de gota refratária

Prevenção de crises de gota

Tratamento da hiperuricemia

Tratamento das doenças associadas oucomorbidades

REFERÊNCIAS

As decisões terapêuticas na gota devem ser tomadasem relação às seguintes áreas: tratamento da crise de gota,tratamento da crise de gota refratária, prevenção de crises degota, tratamento da hiperuricemia e tratamento das doençasassociadas ou comorbidades.

Adroga de escolha para o tratamento da crise ou artriteaguda são os antiinflamatórios não-hormonais (AINH)utilizados em suas doses máximas por curto período detempo, o que minimiza seus efeitos colaterais. Muitos ensaiosclínico-terapêuticos sobre a eficácia de AINH foramrealizados na crise de gota, porém, nenhum AINH emparticular se mostrou superior em sua eficácia. AINH estãocontra-indicados, ainda que por curto prazo, em pacientescom insuficiência cardíaca, insuficiência renal, históriaprévia de úlcera péptica, perfuração ou hemorragia digestiva,devendo ser utilizado com cuidado em pacientes fragilizados,idosos e com múltiplas doenças. No momento, é aconselhávelevitar o uso de AINH do grupo dos inibidores específicos deciclooxigenase-2 (coxibs) em pacientes com crise de gota edoença cardiovascular e/ou cerebrovascular estabelecida.

Associado aoAINH em doses plenas, um programa derepouso físico e psíquico, com afastamento do trabalho érecomendável.

Os pacientes que não respondem ao tratamento acimadescrito devem ser reavaliados quanto à validade dodiagnóstico de gota. Uma vez revalidado o diagnóstico, o uso decorticoesteróide sistêmico pode ser indicado, principalmentenaqueles comgotapoliarticular.

A eficácia de colchicina oral na dose de 1 a 1,5 mg/diana prevenção ou atenuação das crises de gota foi demonstradaem estudo randomizado e controlado com placebo.

A principal ação da colchicina na gota se deve à suacapacidade de impedir a migração de PMN para o espaçoarticular por impedir o “rolling” de neutrófilos por inibição deselectinas, o que impede a inflamação mesmo na presençaintra-articular do cristal de monourato de sódio.

A meta no tratamento da hiperuricemia é alcançar umataxa deAUS menor ou igual a 5 mg/dl. Nesses níveis deAUS, apossibilidade de crise de gota é praticamente nula. Para adiminuição do “pool” de urato plasmático e tecidual osseguintes procedimentos têm sido realizados: modificaçõesdietéticas, drogas uricosúricas, drogas uricostáticas,combinaçãodeuricosúricoeuricostáticoedrogas uricolíticas.

É importante a modificação de estilo de vida,particularmente dietético, em pacientes com gota.Recomendações incluem redução de peso, restrição alcoólica(especialmente cerveja pelo seu alto conteúdo de purina, 1g emcada 100g da bebida) e consumo limitado de alimentos ricos empurina, comomolhos decarne, miúdos, anchovaesardinha.

Entre as drogas uricosúricas, que aumentam aexcreção urinária de ácido úrico, a mais eficaz é abenzobromarona, na dose oral de 50 a 100 mg/dia. Na práticaclínica tem mostrado ser a única droga capaz de alcançar a

meta no tratamento de hiperuricemia em curto e médioprazos. Deve-se ter cuidado em pacientes com história delitíase renal, e se utilizada deve acompanhar aumento daingesta hídrica e da diurese. Está contra-indicada empacientes com insuficiência renal e/ou hepatopatia, uma vezque pode ser hepatotóxica.

Alopurinol, uma droga uricostática, cuja ação se faz pelainibição da enzima xantino-oxidase que age em hipoxantina exantina transformando-as em ácido úrico, foi uma das primeirasdrogas no controle da hiperuricemia. Estudo comparandoalopurinol (300 mg/dia) e benzobromarona (100 mg/dia)mostrou que o AUS diminuiu para 6 mg/dl em todos ospacientes em uso de benzobromarona e em 53 dos pacientes emuso de alopurinol. Aproximadamente dois dos pacientestomando alopurinol desenvolvem eritema alérgico que podeprogredir, em pequeno porcentual de pacientes, para umadermatite exfoliativagrave.

A combinação de alopurinol e benzobromarona empacientes com gota crônica tofácea extensa tem-se mostradoeficaz na eliminação dos tofos.

Os agentes uricolíticos são aqueles que exercem afunção da uricase, enzima em que a espécie humana édeficiente, como já anteriormente descrito. A infusão deuricase purificada de (uricozima) ou daenzima recombinante expressa em(rasburicase) tem sido utilizada de maneira eficaz para asupressão da síndrome de lise tumoral em pacientes tratadoscom quimioterapia para neoplasias.

Como anteriormente relatado hiperuricemia estáfreqüentemente associada a outras doenças (comorbidades),muitas vezes de maior gravidade que a artropatia por cristaisde MUS. Modificações do estilo de vida, com maiorparticipação de atividades físicas associadas a medidasdietéticas com manutenção de peso corporal, são fortementerecomendadas. Esforço persistente para redução deadiposidades parece contribuir de maneira significativa para adiminuição de gota e doenças associadas.

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Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Sorocaba

REVISTA DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DE SOROCABA

Agradecemos a colaboração da Associação dos Docentes do CCMB/PUC-SP

DiretoriaEnio Marcio Maia GuerraJoão Luiz Garcia Duarte

Celeste Gomes Sardinha OshiroJosé Eduardo Martinez

Dirce Setsuko TacahashiNelson Boccato Jr.