Edição n.3 2016 ISSN 2447 - 6234

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Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES): Mecanismos

farmacológicos, emprego terapêutico e os seus riscos à saúde.

1 Diógenes Alexandre da Costa Lopes 2 Suzy Hellen Alves Dorado

3Rafaelly Braz Nardino

1. Introdução

Os anti-inflamatórios não esterodais (AINES), trata-se de uma classe

farmacológica extensamente utilizada por prescrições médicas e por

automedicação em todo o mundo.

O mecanismo de ação dos AINEs foi desvendado no ano de 1971, quando

Vane e colaboradores estabeleceram que as principais ações dos AINEs,

estavam relacionadas com a sua capacidade de inibir a oxidação do ácido

araquidônico pela inibição das cicloxigenases (COXs) (CARVALHO,

CARVALHO e SANTOS, 2004; RANG e DALE, 2011).

O uso de maneira inadequada, desnecessária e por contradição são

fatores relacionados aos medicamentos que é considerado como um fator

preocupante para a saúde pública, pois são responsáveis por aumentarem os

riscos de Reações Adversas a Medicamentos (RAM) e as intoxicações por

medicamentos (ARRAIS, 2002).

2. Processo Inflamatório

A inflamação é classificada como uma reação do organismo a uma

determinada agressão que pode ter uma origem química (substâncias tóxicas e

alterações do pH), física (traumas, mudanças de temperatura, cortes e

contusões) ou biológica (organismos causadores de doenças). Por ser uma

forma de defesa do organismo, entende-se que o processo inflamatório de certa

forma, não se caracteriza como uma reação prejudicial ao organismo (BECHARA

e SZABO, 2006; ROCHA, 2011).

1 Mestre em enfermagem, pós graduado em gerontologia, coordenador do curso de enfermagem da Faculdade do Norte

do Mato Grosso – AJES. diogenesalexandre@yahoo.com.br

2 Graduada em farmácia pela Universidade Federal do Mato Grosso, campus de Sinop. Discente no curso de especialização Lato sensu em farmacologia e farmácia clínica pela AJES - MT. suzyhellen1@hotmail.com 3 Graduada em farmácia pela Universidade Federal do Mato Grosso, campus de Sinop.

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A resposta inflamatória consiste de dois componentes uma reação vascular

ou uma reação celular. Na inflamação estão envolvidas muitas células como os

neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas, células do

tecido conjuntivo incluindo os mastócitos, que estão ligados aos vasos

sanguíneos, fibroblastos do tecido conjuntivo, macrófagos locais e linfócitos.

Esta resposta inflamatória pode ser aguda ou crônica. A primeira é caracterizada

por uma vasodilatação local e uma permeabilidade capilar aumentada é um

processo inflamatório mais rápido, pois é mais curta e pode durar de minutos,

horas ou dias. Já a segunda é caracterizada por apresentar uma duração mais

longa e está associada à presença de linfócitos e macrófagos e a proliferação de

vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. (COTRAN et al., 2005)

Sem a inflamação as infecções poderiam ser desenvolver de forma

descontrolada, as feridas nunca cicatrizariam e os processos destrutivos nos

órgãos atacados seriam permanentemente. Porém, o processo inflamatório pode

ser lesivo quando ele não ocorre de forma controlada. Por exemplo, as reações

inflamatórias são a base para algumas doenças crônicas como artrite

reumatoide, aterosclerose, fibrose pulmonar (COTRAN et al., 2005).

Dessa forma, a inflamação deve ser interrompida quando manifestações

agudas como tumor, calor, rubor e dor se tornam insuportáveis ou quando o

processo atinge um patamar sistêmico, gerando danos em tecidos irreversíveis

ou incapacitantes (BECHARA e SZABO, 2006; PINHEIRO e WANNMACHER,

2012).

3. MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs

O mecanismo de ação dos AINEs foi desvendado no ano de 1971,

quando Vane e colaboradores estabeleceram que as principais ações dos

AINEs, estavam relacionadas com a sua capacidade de inibir a oxidação do

ácido araquidônico pela inibição das cicloxigenases (COXs) (CARVALHO,

CARVALHO e SANTOS, 2004; RANG e DALE, 2011).

A ativação da fosfolipase A2, em resposta a diversos estímulos, hidrolisa

os fosfolipídios da membrana liberando ácido araquidônico no citoplasma, onde

ele passa a ser substrato para a ação de duas enzimas, a ciclooxigenase e a

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lipooxigenase. Por ação dessas duas enzimas no substrato são formadas as

prostaglandinas, tromboxanos A2 pela via da ciclooxigenase e pela via da

lipooxigenase, os leucotrienos, lipoxinas. (WANNMACHER e BREDEMEIER,

2004; BATLOUNI, 2010; RANG e DALE, 2011).

São duas principais isoformas da cicloxigenases. A isoforma da COX-1 é

uma enzima presente constitutivamente na maioria das células, ela está

presente nas condições fisiológicas, presente nos vasos sanguíneos, plaquetas,

estômago e rins. Já a COX-2, é uma enzima induzida nas células inflamatórias

por algum estímulo inflamatório estando presente não só em células mas

também no estômago, porém em quantidades muito menores, sua ação é

estimulada pela presença de citocinas pró-inflamatórias, ela é regulada durante

o processo inflamatório. Normalmente é inibida por glicocorticoides e por

algumas interleucinas (IL-4, IL-10 e IL-13). (CARVALHO, CARVALHO e

SANTOS, 2004, DAVENPORT e WAINE, 2010).

Apesar da maior parte da COX-2 ser produzida de maneira induzida,

alguns estudos apontam que a expressão constitutiva da COX-2 apesar de ser

mínima, contribuem positivamente nos processo de homeostase do organismo,

como a função renal, cardiovascular e pulmonar e na organogênese normal de

fetos. Por esse motivo, alguns trabalhos questionam o fato da inibição da COX-

2 estar somente relacionado aos efeitos benéficos das ações dos AINEs,

conforme os autores NAVARRO e BAGNOLI (2001) que demonstram que a

COX-2 está presente em importantes processos em especial no sistema

reprodutor feminino.

Os fármacos usados para a inflamação podem ser divididos em alguns

grupos, sendo empregados dependendo do processo inflamatório envolvido. Os

fármacos inibidores das enzimas ciclooxigenases (COXs) são os comumente

utilizados, eles são classificados como clássicos por não atuarem de forma

seletiva na inibição das ciclooxigenases e os coxibes que são conhecidos por

sua ação seletiva sobre COX-2. (RANG e DALE, 2011).

As prostaglandinas e dos leucotrienos, são denominados eicosanoides,

são derivados de ácidos graxos essenciais de vinte carbonos esterificados em

fosfolipídios da membrana. Os eicosanoides são sintetizados a partir de

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estímulos que ocorrem nos receptores de membrana que são acoplados a

proteína G, a estimulação pode levar a ativação da fosfolipase A2 ou a elevação

da concentração intracelular de Ca+2 (CARVALHO, CARVALHO e RIOS-

SANTOS, 2004).

A ativação da fosfolipase A2, em resposta a diversos estímulos, hidrolisa

os fosfolipídios da membrana liberando ácido araquidônico no citoplasma, onde

ele passa a ser substrato para a ação de duas enzimas, a ciclooxigenase e a

lipooxigenase. Por ação dessas duas enzimas no substrato são formadas as

prostaglandinas, tromboxanos A2 pela via da ciclooxigenase e pela via da

lipooxigenase, os leucotrienos, lipoxinas. (WANNMACHER e BREDEMEIER,

2004; BATLOUNI, 2010; RANG e DALE, 2011).

Recentemente foi proposta a existência de uma terceira isoforma da COX,

denominada COX-3, a qual, ao contrário da COX-1 e COX-2, não produziria

prostanóides pró-inflamatórios, mas sim substâncias anti-inflamatórias, o que

poderia explicar a remissão de algumas doenças inflamatórias crônicas como a

artrite reumatóide. A COX-3 apresenta uma expressão cerebral, medula espinal

e coração. (CHANDRASEKHARAN et. al., 2002; WARNER e MITCHELL, 2002;

KUMMER e COELHO, 2002; DAVIES et. al., 2004; CARVALHO, CARVALHO e

SANTOS, 2004).

Eles são facilmente absorvidos pelo trato gastrointestinal apresentando

picos de concentração entre 1 a 4 horas, eles ligam-se bem a proteínas

plasmáticas (95-99%), passam pelo metabolismo hepático e excreção renal

(MONTEIRO et al., 2008.; MURI, SPOSITO e METSAVAHT, 2009).

O uso prolongado dos AINEs desencadeiam inúmeros problemas para a

saúde em especial, envolvendo o sistema gastrointestinal, como dispepsia, dor

abdominal, sangramentos, úlcera e perfuração gástrica ou duodenal, esses

efeitos em geral, são provocados pela falta de especificidade da inibição da

COX-2 (BERTOLINI, OTTANI e SANDRINI, 2002).

4. Principais empregos terapêuticos dos AINEs

Atualmente os AINES são normalmente empregados no alívio sintomático

de dor, edema em artropatia crônica comum na osteoartrite, artrite reumatoide e

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em outras afecções inflamatórias mais agudas, como em fraturas, entorses e

lesões de partes moles. Farmacologicamente atuam como anti-inflamatório,

analgésico, antipirético e antitrombótico. (VILLETI e SANCHES, 2009; RANG e

DALE, 2011).

Se considerarmos os AINEs, quimicamente, eles são constituídos por um

ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido funcional (MONTEIRO

et al.,2008) (Figura 1). Já na tabela 1 apresenta a estrutura química e os

mecanismo de ação de cada classe de AINEs.

Figura 1. Estruturas químicas de alguns AINEs.

Piroxicam

Ácido acetilsalicílico

Diclofenaco

Fonte: Brandão et al. (2008); Muller et al. (2004); Junior-Viegas, Bolzani e

Barreiro (2006).

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Tabela 1. Estrutura química dos AINEs com seu mecanismo de ação.

Classes terapêuticas

Nome do princípio

ativo

Efeitos mais importantes Mecanismo

de ação

Salicilatos Ácido acetilsalicílico

(AAS), ácido salicílico,

diflunisal

Aliviam as dores de baixa

intensidade, são antipiréticos,

porém apresentam efeitos sobre o

Trato gastrointestinal (TGI).

Inibidores não

seletivos da

COX.

Derivados do ácido

acético

Diclofenaco de

sódio;

Indometacina;

Sulindaco;

Etodolaco;

Cetorolaco.

Apresenta potência

moderada, superior ao

AAS, bem como efeito no

TGI;

Efeitos antiinflamatórios

comparáveis aos

salicilatos; Pró-droga; baixa

incidência de toxicidade

sobre o TGI.

Menor ação sobre o TGI

comparados a outros

AINEs. Potente analgésico,

moderada ação

antiinflamatória.

Inibidores não

seletivos da

COX.

Derivados do ácido

fenilantranílico

Ácido

mefenâmico

Ácido

flufenâmico

Ação central e periférica,

efeitos sobre o TGI,

antagonizam os efeitos das

prostaglandinas.

Ação antiinflamatória.

Inibidores não

seletivos da

COX.

Derivados do ácido

propiônico

Ibuprofeno, naproxeno,

cetoprofeno.

Inibidores não seletivos da COX

com efeitos terapêuticos e

colaterais comuns de outros AINEs.

Inibidores não

seletivos da

COX.

Derivados do ácido

enólico

Piroxicam, meloxicam Inibidor não seletivo da COX.

Modesta seletividade para COX-2

Inibidores não

seletivos da

COX.

FONTE: MURI, SPOSITO e METSAVAHT, 2009

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Para os efeitos antiinflamatórios, colaboração dos AINEs ocorre pela

diminuição da vasodilatação, decorrente da síntese de prostaglandinas que

apresentam atividades vasodilatadoras e no edema sua ação é de maneira

indireta, pois, ao diminuir a vasodilatação consequentemente há menos

mediadores químicos atuando diminuindo assim a permeabilidade de vênulas

pós-capilares (RANG e DALE, 2011).

O efeito antipirético dos AINEs relaciona-se a capacidade que ele

apresenta para reajustar o equilíbrio no hipotálamo inibindo a produção de

prostaglandinas naquele local, responsável pelo controle da temperatura

corporal. As prostaglandinas não são as únicas responsáveis pela febre, por

isso, supõe-se que exista outro mecanismo para o controle da temperatura que

ainda não é conhecido (RANG e DALE, 2011).

Os AINEs apresenta seu efeito analgésico, pela redução de produção de

prostaglandinas que são responsáveis na sensibilização de nociceptores para os

mediadores da inflamação como a bradicina. Com a indução da síntese de COX-

2 que ocorre nos processos inflamatórios aumenta-se o número de

prostagladinas, a inibição da enzima auxilia na redução da dor (RANG e DALE,

2011).

5. USO IRRACIONAL DE AINEs E SEUS RISCOS PARA A SAÚDE

Entende-se por um uso racional de um medicamento como aquele que

apresenta o consumo de forma segura, embasado em um diagnóstico preciso.

Qualquer outro medicamento traz riscos para o organismo quando não utilizado

de maneira bem orientada, percebe-se que muitos medicamentos estão sendo

utilizados pela população de maneira não racional (RET-SUS, 2012).

Assim, a principal limitação no uso dos AINES são os seus efeitos

gastrointestinais que estão entre os mais graves, incluindo náuseas, dor

abdominal e úlcera gástrica (Chandrasekharan et. al., 2002), podendo esses

efeitos serem agravados quando usados de maneira incorreta e sem orientação

médica ou do profissional farmacêutico.

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Pode-se citar como exemplo do uso incorreto, um estudo conduzido por

Lima et al. (2015), no qual os autores constataram o uso irracional de diclofenaco

de potássio em idosos no município de Goiás. Os resultados do estudo

demonstraram que o AINEs pertence à classe dos medicamentos mais

consumidos no Brasil, verificaram ainda que na maioria das vezes, o

medicamento foi vendido sem a prescrição médica e sem a correta orientação

técnica, sendo indicada por balconistas de farmácias. Ressaltaram a falta da

presença do farmacêutico em drogarias.

Os idosos geralmente se enquadram nos chamados grupos especiais que

requerem uma atenção especial quanto ao consumo de medicamentos, nos

idosos ocorrem alterações fisiológicas inerentes ao envelhecimento e são

responsáveis por alterarem alguns parâmetros farmacocinéticos e

farmacodinâmicos da ação de alguns fármacos. O que se observa com muita

preocupação é que a população idosa está cada vez mais “polimedicada”

gerando um maior risco de interações medicamentosas, interações alimento-

medicamento, reações adversas aos medicamentos (RAMs) e intoxicações

medicamentosas (LIMA et al. 2016).

O uso de anti-inflamatórios não esterodais em gestante também é algo

preocupante. As gestantes devem ser bem orientadas para tomarem os

medicamentos devidamente prescritos, mas mesmo na receita, o farmacêutico

deve verifica-los antes da dispensação. Guerra et al. (2008), verificaram que

muitas gestantes fizeram uso dessa classe de medicamentos durante o primeiro

trimestre de gestação aumentando as chances de problemas fetais, já que eles

são classificadas na categoria de risco D.

Os AINEs são uma classe de medicamentos muito empregada na

pediatria e também de maneira irracional. Um dos contribuintes que colaboram

para isso é justamente a falta de informações e critérios na condução de

prescrição de medicamentos para crianças. Em muitos países os AINEs, como

nimesulida e diclofenaco somente podem ser tomados por crianças a partir dos

doze anos, por ainda não haver estudos que demonstrem segurança ao ser

usado por crianças de faixas etárias menores (FERREIRA et al. 2013).

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Em geral, os AINEs apresentam como principais efeitos colaterais,

problemas gastrointestinais como úlceras ou sangramentos digestivos, além de

lesão renal, por isso, são fundamentais atitudes do prescritor e do dispensador

o conhecimento prévio dos possíveis riscos ao desenvolvimento de insuficiência

renal, por pacientes que apresentam uma suscetibilidade a problemas renais ou

fatores que contribuíam para esse quadro (BITTENCOURT, 2010).

Pacientes que apresentam hipertensão arterial devem ter um cuidado a

mais, porque existe uma interação medicamentosa entre os anti-hipertensivos e

os AINEs. O mecanismo envolvido na elevação da pressão arterial é a redução

da produção de prostaglandinas que participam da homeostase renal, elas

atuam mantendo a homeostasia renal por regulação da reabsorção de sódio e

água, mediando o tônus vascular e a liberação de renina. É adequado nesses

casos um acompanhamento da função renal e da pressão arterial sanguínea em

pacientes que necessitam fazer uso de AINEs (JUNIOR et al., 2008).

Um dos efeitos adversos mais observados nos AINEs e está muito

associado ao uso prolongado estão os distúrbios gastrointestinais. Os AINEs

seletivos para COX-2 apresentam um pouco menor, porém não desprezível

toxicidade gastrointestinal. Eles ficaram conhecidos como coxibs, e contrariando

o que se achava da pequena ofensividade, alguns estudos têm demonstrado

problemas cardiovasculares e tromboembólicos (RANG e DALE, 2011;

CASTIER, KLUMB, ALBUQUERQUE, 2013).

6. CONCLUSÕES

Os AINEs são uma importante classe farmacológica de medicamentos, o

conhecimento dessa classe se faz necessário em especial pela sua intensa

utilização. É um grupo heterogêneo de compostos que apresentam funções

fundamentais para inibição do processo inflamatório, tanto agudo como

crônico. Entendendo-se que os AINEs são essenciais em diversas indicações

terapêuticas. Entretanto, não são inofensivos, podendo gerar danos a saúde

quando são utilizados de forma irracional e sem a correta orientação realizada

por profissionais capacitados.

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