Analgésicos Opióides e Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES) Daniel Damiani Acadêmico de...
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Analgésicos Opióides e Analgésicos Opióides e Antiinflamatórios Não Esteroidais Antiinflamatórios Não Esteroidais
(AINES)(AINES)
Daniel DamianiAcadêmico de Iniciação Científica HCFMUSP – UNISA.
Monitor de Farmacologia 2003.
IntroduçãoIntrodução• Fármacos utilizados para o controle da dor.• Divididos em 4 principais categorias:
– Analgésicos OpióidesAnalgésicos Opióides (Atuação no SNC).– Analgésicos Não Esteroidais (AINES)Analgésicos Não Esteroidais (AINES) – Atuação central e periférica.– Anestésicos LocaisAnestésicos Locais (Atuação periférica).– Diversos fármacos de ação centralDiversos fármacos de ação central:
• Antidepressivos (Amitriptilina)• Fármacos para dores específicas:
– Carbamazepina (Neuralgia do Trigêmio)– Ergotaminas (Enxaqueca)
Mecanismo da Dor - NocicepçãoMecanismo da Dor - Nocicepção
• Neurônios nociceptivos ativados por estímulos mecânicos, térmicos e químicos.
• São ativados quando há probabilidade de lesão tecidual.
• Neurônios aferentes em sua maioria são fibras C não-mielinizadas – Nociceptores polimodais CNociceptores polimodais C. Dor Crônica.
• Fibras Aδ mielinizadas – Dor Aguda. • Aferem para o corno dorsal da medula.• Neurotransmissores envolvidos: diversos
neuropeptídeos como Substância P e CGRP.
Vias Nociceptivas – Mecanismo da DorVias Nociceptivas – Mecanismo da Dor
Estímulo Nocivo
Atividade Fibras nervosas
PMN – fibras lentasdo tipo C
DespolarizaçãoNeuronal DORDOR
Sódio VOC
Sódio ROC
Repouso
Potássio
CloretoRepouso
Liberação de Mediadores:BK, 5-HT, PGs, Histamina, Tromboxano,Substância P
Analgésicos
Produção deNGF
AnestésicosLocais
Liberação de Neuropeptídeos
EncefalinasGABA
Inflamação
(-)
Formação de NO
(+)
(-)
(-)(+)
Opióides (Morfina)
(-)
Lesão Tecidual – Mediadores químicos Lesão Tecidual – Mediadores químicos periféricos da dor e da hiperalgesiaperiféricos da dor e da hiperalgesia
Tecido
LesãoProduz Edema Mastócito
Bradicinina
Potássio
Prostaglandinas
Histamina
Sinal Nocivo
Vaso Medula Espinhal
Substância P
Substância P
SinalNocivo
Conceitos ImportantesConceitos Importantes
• Hiperalgesia: maior resposta dolorosa ao estímulo nocivo. (Prostaglandinas, Histamina, Substância P, Bradicinina). Correlação com a neuroplasticidadeneuroplasticidade talâmica. “Inflamação Neurogênica”.
• Alodinia: dor evocada por estímulos não-nocivos.
• Há um componente emocional (“angústia da dor”) envolvido na sensibilidade dolorosa – há interações com o giro do cíngulo distinto do córtex somatossensorial.
• Dor Neuropática: é caracterizada por uma sensação dolorosa contínua, crônica e intensa sem qualquer relação com lesões teciduais. Muito observada em AVC e Esclerose Múltipla.
• Analgesia: supressão da dor por mecanismos intrínsecos ou extrínsecos (farmacológicos).
Analgésicos – Sistema de Analgesia Analgésicos – Sistema de Analgesia Intrínseca via OpióidesIntrínseca via Opióides
Córtex Cerebral
Substância Cinzenta Periaquedutal
HipotálamoTálamo
Núcleo da Rafe MagnaLocus ceruleus
Corno Dorsal Periferia
NA5-HTEncefalina
NúcleoReticular
Paragigantocelular
OPIÓIDES (++)
(-) (-)(-)
OPIÓIDES(+)
OPIÓIDES(-)
OPIÓIDES(-)
Analgésicos OpióidesAnalgésicos Opióides
• O termo opióide aplica-se a qualquer droga (intrínseca ou extrínseca) semelhante à Morfina.
• Receptores Opióides:– Analgesia
• Supramedular: μ• Medular: μ , δ , κ
– Depressão Respiratória: μ– Redução da Motilidade Gastrointestinal: μ , δ , κ– Aumento do Apetite: μ , δ , κ– Moduladores da dopamina e ACh – down regulation
Fármacos OpióidesFármacos Opióides• Análogos da Morfina:
– Morfina– Hidromorfona– Diamorfina (Heroína)– Codeína
• Derivados Sintéticos:– Fentanil e Petidina (Dor intensa – via IV).– Metadona (Ação mais prolongada).– Etorfina (Semelhante à morfina – Med. Veterinária).
• Antagonistas Opióides:– Naloxona– Naltrexona
Fármacos OpióidesFármacos Opióides• Peptídeos Endógenos:
– Pró-ópio melanocortina (POMC)– Pró-dinorfina– Pró-encefalina– β-endorfina
Sinal Melanocorticotrofina
ACTH β-lipotrofina
β-melanotrofinaα-melanotrofina
EncefalinaEndorfina
Fármacos OpióidesFármacos Opióides• Efeitos da morfina:
– Analgesia muito potente com redução do fator emocional da dor.
– Euforia e bem estar. – “Orgasmo abdominal” se administrada via IV.– Depressão respiratória.– Supressão da tosse.– Náuseas e Vômitos (Área postrema do assoalho do IV
ventrículo). – Constrição pupilar. (importante para o diagnóstico de
intoxicação por heroína/morfina).– Constipação. – Outros: hipotensão, broncoconstrição, urticárias e prurido.
Fármacos OpióidesFármacos Opióides• Dependência Física-Psicológica e Tolerância. • Síndromes de Abstinência muito graves.• Antagonistas Opióides:
– Bloqueiam os receptores MOP, KOP e DOP.– Aumentam a dor clínica. – Naloxona reverte muito rapidamente a analgesia e depressão
respiratória opióide.
Abordagens Diferenciadas PromissorasAbordagens Diferenciadas Promissoras
• Inibidores da encefalinaseencefalinase – Tiorfan – Inibem a degradação dos opióides endógenos.
• Somatostatina, calcitonina – Via Intratecal. • Antagonistas da Substância P.
Agentes AntiinflamatóriosAgentes Antiinflamatórios
• Glicocorticóides (AIES).• Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES).
– Amplamente utilizados.– Existem mais de 50 AINES diferentes.– Nenhum deles atua na modificação dos sinais da
inflamação.– Praticamente todos estes possuem efeitos
indesejáveis. – Efeito “AAA”: Antiinflamatório, Antipirético e
Analgésico.
Metabolismo de Fosfolipídeos - SFAMetabolismo de Fosfolipídeos - SFA
Fosfolipídeos
Fosfolipase A2
PAFPAF
Ácido AraquîdônicoCiclooxigenases
COX-1COX-2
PGG2 PGHPGH22 PGIPGI22
Tromboxano Sintetase
TXATXA22
PeroxidaseProstaciclinaSintetase
PGFPGF22ααPGEPGE22PGDPGD22
LTALTA44
5-lipooxigenase5-lipooxigenase
LTBLTB44LTCLTC44
LTDLTD44 LTELTE44
LipoxinasLipoxinasA e BA e B12-HETE12-HETE
15-lipooxigenase15-lipooxigenase
12-lipooxigenase12-lipooxigenase
Eicosanóides:Eicosanóides:-ProstaglandinasProstaglandinas
-TromboxanosTromboxanos-LeucotrienosLeucotrienos
Ácido Linoléico
Ciclooxigenases – COX-1 e COX-Ciclooxigenases – COX-1 e COX-22
• COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, envolvida na homeostasia tecidual. Seu bloqueio esta relacionado com reações indesejáveis por parte dos AINES.
• COX-2 é uma enzima induzida nas reações inflamatórias por IL-1 e α-TNF. – Mediador na formação de Prostaglandinas e
Tromboxanos. – São alvo dos AINES mais modernos.
AINESAINES
• Efeito Antipirético: – Regulação térmica via hipotalâmica.– AINES reajustam o “termostato” hipotalâmico.– Inibição das Prostaglandinas de ação hipotalâmica
(PGE2).
AINESAINES
• Efeito Analgésico:– AINES são eficazes contra a dor. – Diminuem a produção de prostaglandinas que
sensibilizam os nociceptores. – Eficazes: bursite, artrite, dor de dente, dor por
metástases cancerosas, dores musculares e de origem vasculares.
– Utilizados nas cefaléias como objetivo de diminuir a vasodilatação cerebral via prostaglandinas.
AINESAINES
• Efeito Antiinflamatório:– Variam muito em potencial de ação: Indometacina,
Piroxicans (fortes); Ibuprofeno (média); Paracetamol (pouca).
– Reduzem: Vasodilatação, Edema (vasogênico) e Dor. – Consideração: utilização de AINES a longo prazo
pode exacerbar a lesão inflamatória por inibição das prostaciclinas e PGE2 que inibem a liberação de enzimas lisossomais, ativação linfocítica e formação de radicais livres.
AINESAINES• Silicilatos:
– Aspirina – AAS® - Ácido Acetilsalicílico • Utilizadas em distúrbios cerebro-cardiovasculares.• Redução do câncer de cólon e retal.• Redução do risco e aparecimento da doença de Alzheimer.
– Diflunizal • Ácidos Acéticos:
– Diclofenaco– Indometacina– Tolmetina– Sulindaco
AINESAINES• Ácidos Propiônicos:
– Ibuprofeno– Cetoprofeno– Fenoprofeno– Naproxeno
• Fenamatos:– Ácido Mefenâmico
• Oxicans (Propriedades “AAA”):– Piroxicam– Tenoxicam
AINESAINES• Derivado do Para-aminofenol:
• Acetaminofeno – Paracetamol
Tempo (h) pós-ingestão
Hepatotoxicidade Provável
Nível de Acetaminofenoµg/mL de plasma
Nenhuma lesãohepática esperada
500
100
50
10
4 8 12 20 24
AINESAINES• Derivados dos Pirazolônicos:
– Fenilbutazona– Antipirina– Dipirona
• Inibidores Seletivos da COX-2: – Celecoxib – Celebra®– Etoricoxib – Arcoxia®– Rofecoxib – Vioxx®
• Antagonista dos Leucotrienos: – Zileuton
• Inibem a 5-lipooxigenase• Ativam a enzima FLAP
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