Aula AINES

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Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais

Hugo Verli

Grupo de Bioinformática EstruturalCentro de Biotecnologia/Faculdade de Farmácia

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

1. Introdução

� Vendas do celecoxib em 2002: US$ 3,1 bilhões;

1. Introdução

� Locais de ação de fármacos:

� Proteínas

� Lipídeos� Ácidos nucléicos

Enzimas

• Solúveis

• Ligadas à membrana

Receptores

Canais iônicos

Receptores

acoplados

à proteína G

Receptores

intracelulares

2. AINEs: cascata do ácido araquidônico

� Eicosanóides:� Prostaglandinas (PGs)� Tromboxanas� Prostaciclina� Leucotrienos

� Constituem uma classe de moduladores fisiológicos originados de ácidosgraxos de membrana, destacadamente o ácido araquidônico (C20);

� As PGs são classificadas por letras maiúsculas, i.e. A, B, C, D, E, F, G, He I, dependendo do tipo e da estereoquímica dos substituintes. Têm comoestrutura geral:


� Produção de prostaglandinas:


� Efeitos fisiológicos de algumas PGs:� Contração endometrial (uso como abortivo);� Contração da musculatura lisa do TGI;� Aumento da temperatura corpórea;� Vasodilatador ou vasoconstritor, dependendo do tecido;� Dor, quando administrados via intradérmica;� Relaxamento ou contração da musculatura lisa de brônquios e traquéia,

dependendo da PG;� Inibição da secreção gástrica ácida;� Efeito citoprotetor sobre a mucosa gástrica, induzindo secreção de muco

alcalino e bicarbonato e aumentando o fluxo sanguíneo na mucosa gástrica;� Indução de agregação plaquetária;

� Diversos receptores de PGs:� Receptores acoplados à proteína G, modulanto tanto adenilato ciclase quanto

fosfolipase C.

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Aspirina®

3. AINEs: mecanismo de ação 3. AINEs: mecanismo de ação

� O conhecimento não é algo estático, mas um processo em constanteconstrução e aperfeiçoamento;

� Evolução do conhecimento acerca do mecanismo de ação da aspirina:� 1965: desacoplamento de fosforilação oxidativa e desidrogenases

� Necessidade de concentrações muito maiores que as terapêuticas;� Ausência de correlação entre estas atividades enzimáticas e o processo

inflamatório.� 1970: praticamente desconhecido

� Aspirina versus esteróides;� Aspirina versus opióides.

� 1971: modulação da síntese de prostaglandinas� PGs: responsáveis, ao menos em parte, pela gênese da inflamação e/ou

febre;� Concentrações plasmáticas suficientes para inibir a síntese de PGs.

3. AINEs: mecanismo de ação

� Evolução do conhecimento acerca do mecanismo de ação da aspirina:� 1975: ciclooxigenase é acetilada pela aspirina, seletivamente na Ser530

� Inibição irreversível da enzima (turnover);

� Acetilação impede a ligação do ácido araquidônico.� 1991: identificação do gene da COX-2

� Atividade induzida no processo inflamatório;� COX-1: atividade constitutiva, e.g. proteção da mucosa gástrica,

agregação plaquetária e função renal.� 1998: inibição da atividade NF-κB

� Indução da expressão de genes regulatórios da resposta inflamatória;� Mecanismo compartilhado pelo ácido salicílico e sulindaco.

� 2002: identificação da COX-3 (COX-1b)� Possível papel na ação de agentes antipiréticos/analgésicos;� Um dos prováveis alvos de derivados pirazolônicos como a dipirona.


� COXs ou PGHSs:� Homodiméricas� Localizadas na membrana do retículo endoplasmático


� Inibição da síntese de prostaglandinas:� SNC

� Febre, dor� Tecidos periféricos

� Inflamação

� AINES:� Analgésicos antipiréticos;� Salicilatos;� Ácidos arilalcanóicos;� Ácidos arilantranílicos;� Oxicams;� Inibidores seletivos COX-2

4. AINEs: salicilatos

� Além das ações antipirética, analgésica e antiinflamatória os salicilatospossuem outras propriedades terapêuticas:� Inibição da agregação plaquetária (infarto):

� Inibição da atividade COX-1 emplaquetas;� Inibição da formação de TXA2, um potente indutor da agregação

plaquetária.� Prevenção do câncer de cólon.

� Efeitos colaterais no TGI:� Dispepsia� Sangramento gastroduodenal� Ulcerações gástricas� Gastrite

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� Origem da gastrotoxicidade:


� Mecanismos de ação já propostos para a aspirina:� Desacoplamento de fosforilação oxidativa;� Inibição de desidrogenases;� Inibição da biossíntese de histamina;� Antagonismo de cininas;� Inibição da biossíntese de mucopolissacarídeos;� Inibição da liberação de enzimas lisossomais;� Inibição da acumulação de leucócitos.

� Mecanismo atualmente aceito:� Inibição da produção de prostaglandinas através da inibição da COX;� A aspirina é o único AINE que é capaz de modular covalentemente a COX,

acetilando o resíduo Ser530 da COX-1 e Ser516 da COX-2;� De 10 a 100 vezes mais potente para a COX-1 em relação à COX-2.

“Prostaglandins, aspirin-like drugs and the oedema of inflammation”Moncada, Ferreira & Vane

Nature, 1973, 246, 217-218.

4. AINEs: salicilatos 4. AINEs: salicilatos

� Altamente ligados à albumina;� Metabolismo de salicilatos:


� Toxicidade gastrointestinal:� Acidez no TGI (??);� Dano na mucosa gástrica;� Inibição da síntese de PGs (via COX-1);� Inibição da agregação plaquetária.

� Salicilamida:� É tão antipirética e analgésica quanto a aspirina;� Contudo, é praticamente desprovida de atividade antiinflamatória.


� Relação estrutura-atividade:� Grupo carboxilato:

� Grupamento farmacofórico;� Modulação da acidez (substituição bioisostérica amida, gerando a

salicilamida) mantém a atividade analgésica mas reduz as propriedadesantiinflamatórias;

� Orto-hidroxila:� Essencial para a atividade, uma vez que o ácido benzóico não possui

atividade;� Substituição para as posições meta e para abole a atividade;

� Anel aromático:� Adição de halogênios aumenta tanto a potência quanto a toxicidade;� Substituições na posição 5 aumentam a atividade antiinflamatória

(diflunisal).

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5. AINEs: ácidos arilalcanóicos

� Constitui-se no maior grupo de agentes antiinflamatórios não-esteroidais:� 1960: indometacina, Merck� 1970: ibuprofeno, Upjohn� 1980: zomepirac, cetoprofeno, flurbiprofeno, suprofeno e diclofenaco

� 1983: remoção do zomepirac do mercado (reações anafiláticas)� 1985: remoção do suprofeno do mercado (falência renal)

� 1990: cetorolac, etodolac, nabumetona� Ligeiramente COX-2 seletivos

� Estes compostos modulam a biossíntese de prostaglandinas através dainibição das enzimas COX-1 e COX-2, em níveis variados de seletividade;


� Relação estrutura-atividade:



� Equivalência ao carboxilato do ácido araquidônico;� A atividade de derivados ésteres e amidas é geralmente associada aos

seus produtos de hidrólise;� Anéis aromáticos:

� Sistema correspondente aproximadamente às ligações duplas do ácidoaraquidônico;

� Espaçador:� Normalmente um átomo de carbono que separa os anéis do grupo

carboxilato;� Aumento desta distância abole a atividade;� Ramificação até metila tende a aumentar a atividade antiinflamatória;� Ramificação maior do que metila tende a reduzir a atividade;



� Acidez diretamente relacionada àatividade;

� Amidas são inativas;� Anéis aromáticos:

� Substituição por grupos alifáticosreduz a atividade;

� Grupos F, Cl, CF3, SCH3 aumentama atividade;

� Anel indólico:� Substituição flexível, aumenta a

atividade – volume e polaridadevariável;

� Átomo de nitrogênio não é essencialà atividade.


� Relação estrutura-atividade:� Indometacina e sulindaco:

- efeitos colaterais SNC e TGI e - hidrosolubilidade

+ atividade

+ atividade analgésica

isômero-(Z) >> isômero-(E)

+ hidrosolubilidade

� Metabolismo da indometacina:


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� Metabolismo do sulindaco:


� Metabolismo do diclofenaco:


6. AINEs: ácidos heteropropiônicos





� Relação estrutura-atividade:� Espaçador:

� Grupo metila aumenta a atividadeantiinflamatória e reduz efeitoscolaterais;

� Embora sejam comercializados na formade racemato, o isômero S é mais ativo invitro que o R;

� In vivo o isômero R é bioconvertido aoisômero S.

� Metabolismo do ibuprofeno:� Interconversão de quiralidade de R para S;


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� Metabolismo do flurbiprofeno:


� São derivados isostéricos nitrogenados do ácido salicílico;� Foram desenvolvidos pela Parke-Davis no início da década de 1960;

� Possuem poucas vantagens como agentes antiinflamatórios em relaçãoaos salicilatos;� O ácido mefenâmico foi introduzido nos EUA em 1967 como agente

analgésico, e permanece sendo prescrito como tal até hoje.


7. AINES: ácidos N-aril-antranílicos

� Metabolismo do ácido mefenâmico:

7. AINES: ácidos N-aril-antranílicos 8. AINES: SAR geral

4. AINES: SAR geral 5. Novos alvos terapêuticos

� Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da inflamação:� Modulação da fosfatidilinositol 3-cinase(Rückle et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 903-918)� Bloqueio da sinalização por TNF-α(McCulloch et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 864-876)� Bloqueio da sinalização por IL-1(McCulloch et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 864-876)

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