Analgésicos Opióides

1º semestre 2009

Opióides

Referem-se a todos os compostos relacionados ao ópio.

Substâncias naturais contidas no ópio, como a morfina, codeína, tebaína

Seus derivados semi-sintéticos como a heroína, oxicodona e hidrocodona.

Opióides endógenos: endorfinas e encefalinas

Opióides O ópio é obtido das sementes das papoulas, Papaver

somniferum, nativa da àsia.

Extrai-se o suco leitoso por incisão na casca da semente e seca ao ar livre formando uma goma de cor marrom, em seguida esta é pulverizada produzindo o ópio contendo grande quantidade de alcalóides.

Possui mais de 20 alcalóides ativos, alguns deles encontrados em medicamentos, como a morfina (concentração de 10%) e codeína (0,5%).

Usado para alívio da dor : Leve a moderada: codeína Moderada a severa: morfina, fentanil, diamorfina,

metadona, petidina

Tratamento da tosse patológica: codeína

Tratamento da diarréia: difenoxilato diminui a motilidade TGI, nunca em crianças (seletivo ao TGI)

Pré-medicação na anestesia, na manutenção da anestesia junto com bloqueadores neuromusculares, sedação em pacientes de UTI com ventilação mecânica

Edema pulmonar Agudo: reduz a pré-carga (reduz o tônus venoso) e a pós-carga ( reduz a RVP) cardíacas

Ópio

Usado na forma de goma para mascar, em solução e fumada em cachimbos (mais popular)

Obtenção dos efeitos euforizantes e analgésicos

Uso IV (heroína) aumenta o risco de adquirir HIV, hepatite B e C

Receptores OpióidesClassificados de acordo com o receptor em que atuam:

Receptor Droga Efeitos

µ

Morfina,

codeína,

heroína

analgesia, euforia, depressão respiratória,

miose, redução da motilidade TGI

К

pentazocina,

nalorfina,

analgesia, sedação, miose,

mas menos intenso

δ Naloxona

alteração do

comportamento afetivo e

analgesia

Ação Agonistas integrais ou de alta eficácia: Morfina

Agonistas leve a moderado: codeína, oxicodona e hidrocodona

Agonistas parciais ou Agonistas-antagonistas: podem induzir efeito agonista, mas também podem deslocar agonistas integrais dos seus sítios de ligação e diminuir seus efeitos biológicos: pentazocina, buprenorfina

Antagonistas: se liga ao receptor opióide mas não exerce efeito opióide: naloxona

Ações Celulares

Ao atuar nos receptores específicos:

Reduzem a excitabilidade neuronal: abertura dos canais de potássio hiperpolariza o neurônio pós-sináptico

Reduzem a liberação de neurotransmisores: através da inibição da abertura dos canais de Cálcio dependentes de voltagem nos pré-sinápticos

Opióides endógenos

Encefalina: maior atividade em δ que em µ

Endorfina: maior atividade em µ

Os precursores endógenos são encontrados em locais do cérebro implicados na modulação da dor, na medula supra-renal e plexos neurais do intestino

Cinética - Absorção:

TGI: absorção é rápida mas passa pelo EPP no fígado; codeína e oxicodona sofrem menor EPP pq são parcialmente protegidas da conjugação pelo grupo metila na hidroxila aromática em C3

Bem absorvidos pelas vias SC e IM, mucosas de nariz e oral

Administração espinhal diminui efeitos adversos

Cinética - Distribuição

Distribuem-se rapidamente com altas concentrações nos tecidos de alta perfusão: cérebro, pulmões, fígado, rins e baço

Músculo esquelético é o principal reservatório devido seu maior volume

Cinética - Metabolimo Convertidos a metabólitos polares para excreção

Morfina tem grupo –OH livre então é rapidamente conjugada a morfina-3-glicuronídio e morfina-6-glicuronídio que é ativo

Heroína (éster) sofre hidrólise rápida a monoacetilmorfina e depois a morfina que é conjugada

Codeína, oxicodona e hidrocodona são convertidos a metabólitos ativos pela CYP2D6 no fígado: em insuf. Renal se acumulam e provocam convulsão

Cinética - Excreção

Principalmente na urina

Pequena quantidade inalterada

Baixa excreção biliar

Toxicidade

Náusea, vômitos, depressão respiratória e constipação.

Surgimento da Tolerância e da Dependência

Em pacientes sem dor pode causar mal-estar, ansiedade e disforia

Em pacientes com dor produz sensação de bem-estar e tranqüilidade

Tolerância Surge após 2 a 3 semanas de exposição freqüente, difícil

precisar a dose

Queda na sensibilidade funcional do receptor

mais rápido com doses altas em curtos intervalos de tempo

Metadona é mais lenta do que com morfina

Desaparece poucos dias após suspender o uso.

Ocorre tolerância cruzada

Dependência Menor com agonistas parciais; abstinência é maior com os

agonistas fortes

Uso terapêutico por poucos dias é rara

Síndrome de Abstinência: agitação, calafrios, midríase, dor muscular e adbominal, vômito, ansiedade, hostilidade, insônia, rinorréia, lacrimejamento, elevação da PA, FC e temperatura, desidratação, anorexia

Morfina e heroína: surge 6 a 10h após a última dose, efeito máximo 36-48h e em 5 dias some

Metadona: surge após dias e dura até 2 semanas; menos intensa.

Efeitos Tóxicos

Vômito, náusea, constipação e depressão respiratória

Dor de cabeça, rubor facial, vertigem, boca seca, sudorese, alucinação, hipotensão ortostática, taquicardia, palpitação, tontura, diminuição da libido, miose

Ocorre menos em pacientes de cama

Reações anafiláticas são raras

Intoxicação

Caracteriza-se por humor alterado, retardo psicomotor, fala arrastada e comprometimento da memória e atenção.

A superdosagem leva ao coma, depressão respiratória, miose, hipotermia, hipotensão, edema pulmonar, falência circulatória, choque.

A tríade " coma + miose + depressão respiratória " é muito sugestiva de superdosagem por opióides.

Diagnóstico Clínico

Naloxona IV reverte radicalmente em poucos minutos o coma

Não reverte o coma por outros depressores do SNC

Se após a terceira dose com intervalos de 15 minutos não melhorar o diagnóstico é outro.

Diagnóstico Laboratorial

CCF no sistema de solventes benzeno:metanol; 8:2 v/v

em cromatoplaca de silica-gel

Borrifar: Iodoplatinado e em seguida sulfato cérico

Compostos Rf Spot

morfina 0,16 azul

diidromorfina 0,2 azul

codeína 0,28 azul

nalorfina 0,29 azul

heroína 0,44 azul

tebaína 0,49 azul

metadona 0,58 azul

Tratamento

Naloxona na dose de 0,4 a 0,8 mg IV Repete a administração quando necessário porque tem

pouca duração. Observação por 6 h após tratamento

Recém-nascido: inicialmente 5-10 µg/Kg e se necessário aumentar, no máximo 25 µg/Kg

Tratamento de suportesuporte com controle das vias aéreas e funções vitais

Neonatal

Abstinência: irritabilidade, disfunção do TGI, sono, febre, dor ao respirar

Pode durar até 2 semanas

Tratamento inicialmente só de suporte, se precisar usa-se tintura de ópio ou solução de morfina

Naloxona não deve ser usada

                       

morfina

                         

codeína

                                 

heroína

Morfina

A ação direta em µ induz a liberação de opióides endógenos que vão atuar em δ

e К.

Intoxicação: SNC: depressão respiratória e do centro vasomotor causando

hipotensão, liberação do ADH. Periferia: constrição brônquica por aumento da liberação de

histamina, dilatação dos vasos sanguíneos com aumento da temperatura e transpiração.

Tríade clássica é sugestiva da intoxicação.

Codeína

Somente 1/10 da potência da morfina

Usada como antitussigena e analgésica

Bem absorvida VO

Metadona

Farmacodinâmica semelhante à morfina, potência comparável, mas a ação é mais longa

Tolerância e dependência se desenvolvem mais lentamente e a síndrome de abstinência é mais branda

Usada na desintoxicação de dependentes, com doses baixas de 5-10 mg VO, 2 a 3x ao dia por alguns dias e depois retira

Terapia de manutenção com 50-100 mg/dia, desenvolve tolerância e evita os efeitos eufóricos da heroína

Heroína

Introduzida no mercado pela Bayer para substituir a morfina com menos efeitos colaterais

Diacetilmorfina: uso proibido Agonista forte muito potente e de ação rápida Alto potencial de abuso Muito lipossolúvel e absorvida por todas as vias

Inalação da fumaça apresenta pico no sangue entre 2 e 5 minutos, meia-vida curta de 3,3 minutos, metabolizada à morfina com meia-vida de 20 minutos

Buprenorfina

Derivado sintético da tebaína

Agonista parcial em µ, possui longa duração porque dissocia lentamente do receptor

Também usado na desintoxicação por VO, alternativa viável para a metadona

Menor depressão respiratória e por isso mais segura na superdose

Pentazocina

Agonista parcial, Agente misto: Agonista em К e antagonista fraco em µ

VO fracamente absorvida, IV muito usada na clínica para dores agudas e crônicas

Potência 3 a 4 vezes menor que a morfina

Pode causar tolerância e dependência com uso repetido

Tramadol Analgésico sintético com efeito agonista fraco em µ e alguma ação inibitória na recaptção de norepinefrina no

SNC – não usar junto com IMAO

Análogo sintético da codeína, mais efetivo na dor aguda

Apenas parcialmente antagonizado pela naloxona.

Dose: 50 a 100 mg VO até 4 vezes ao dia Efeito analgésico após 1h, com pico em 2 a 3 h,

permanecendo por 6h

Provoca dependência e abstinência

Antagonistas

Naloxona, Naltrexona e Nalmefeno

Derivados da morfina com substituintes volumosos em N17

Avaliação do Uso Há necessidade de analgesia?

O opióide pode mascarar sinais e sintomas?

Os efeitos farmacológicos podem agravar a condição? (devido a depressão respiratória e ↑ da pressão intracraniana)

Os efeitos adversos estão associados a um risco significativo?

Existe interação farmacológica com outras drogas em uso?

Interações

IMAO: contra-indicado por alto risco de coma e hipertensão

Sedativos-hipnóticos: maior depressão respiratória

Antipsicóticos: aumentam a sedação

Agonista e agonista parcial: diminui a analgesia e pode precipitar abstinência. Ex: morfina + pentazocina

Álcool: aumenta a liberação dos opióides em formulações de liberação lenta

Contra-indicações

Pacientes com lesão cranioencefálica

Pacientes com comprometimento pulmonar

Comprometimentos das funções hepáticas e renais

Pacientes com insuficiência supra-renal (D. Addison) e com hipotireoidismo podem ter respostas exageradas e prolongadas