2 - Antipsicóticos ou Neurolépticos

Os antipsicóticos ou neurolépticos são medicamentos inibidores das funções psicomotoras, a qual pode encontrar-se aumentada em estados, por exemplo, de excitação e de agitação. Paralelamente eles atenuam também os sintomas neuro-psíquicos considerados psicóticos, tais como os delírios e as alucinações. São substâncias químicas sintéticas, capazes de atuar seletivamente nas células nervosas que regulam os processos psíquicos no ser humano e a conduta em animais.

Os neurolépticos são drogas lipossolúveis e, com isso, têm facilitada sua absorção e penetração no Sistema Nervoso Central. Os antipsicóticos têm sua primeira passagem pelo fígado, portanto, sofrem metabolização hepática. A grande maioria dos neurolépticos possui meia vida longa, entre 20 e 40 horas, e esse conhecimento é importante na medida em que permite prescrição em uma única tomada diária. Outra conseqüência desta meia vida longa é o fato de demorar aproximadamente cinco dias para se instalar estado estável da droga no organismo.

Por causa disso, o uso contínuo dos antipsicóticos resulta num acúmulo progressivo no organismo, até que o nível se estabilize depois de alguns dias. O equilíbrio ideal seria atingir uma situação onde a quantidade absorvida seja igual à excretada. Neste momento ocorre chamado de Equilíbrio Plasmático.

Mecanismo de AçãoApesar dos neurolépticos tradicionais bloquearem ora os receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, ora os receptores colinérgicos e histaminérgicos, todos eles têm em comum a ação farmacológica de bloquear os receptores dopaminérgicos. É em relação a estes últimos que os estudos têm demonstrado os efeitos clínicos dos neurolépticos. O bloqueio dos outros receptores, além dos dopaminérgicos, estaria relacionado mais aos efeitos colaterais da droga do que aos terapêuticos.

Atualmente, uma das hipóteses mais aceitas como sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma combinação de hiperfunção da dopamina e hipofunção dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina (5HT2) e um balanço entre esses receptores com os receptores dopamínicos (D2).

Os receptores da dopamina mais conhecidos são o D1 e o D2 (ambos pós-sinápticos), além dos receptores localizados no corpo do neurônio dopamínico e no terminal pré-sináptico. A atividade terapêutica dos antipsicóticos parece estar relacionada, principalmente, com o bloqueio da dopamina nos receptores pós-sinápticos do tipo D2.

Os antipsicóticos tradicionais, tais como a Clorpromazina e o Haloperidol, são eficazes em mais de 80% dos pacientes com esquizofrenia, atuando predominantemente nos sintomas chamados produtivos ou positivos (alucinações e delírios) e, em grau muito menor, nos chamados sintomas negativos (apatia, embotamento e desinteresse).

Duas vias, mesolímbicas e mesocorticais, são as envolvidas nos efeitos terapêuticos dos antipsicóticos. As vias mesolímbicas e mesocorticais confundem-se anatomicamente e ambas se originam no segmento ventral do mesencéfalo. A via mesolímbica inerva diversos núcleos subcorticais do Sistema Límbico: amígdala, núcleo acumbens, tubérculo olfatório e o septo lateral. A via mesocortical tem suas terminações sinápticas localizadas no córtex frontal, na parte anterior do giro do cíngulo e no córtex temporal medial.

As primeiras suspeitas de que este era o sítio da atuação terapêutica surgiram pela observação da semelhança sintomatológica entre determinadas patologias dos lobos frontais e temporais com a esquizofrenia, além da notável importância do sistema límbico nas emoções e na memória.

A dopamina liberada próxima aos capilares da circulação porto-hipofisária chega à hipófise anterior e acaba, dentre outros efeitos, por aumentar a liberação secundária de prolactina. Mais um efeito colateral indesejável.

A hipotensão, sedação e tontura, efeitos colaterais comuns aos neurolépticos tradicionais, normalmente acontecem devido à capacidade desses medicamentos bloquearem também os receptores alfa-adrenérgicos.

Efeitos ColateraisEntre os efeitos colaterais provocados pelos neurolépticos, o mais estudado é o chamado Impregnação Neuroléptica ou Síndrome Extrapiramidal. Essa situação é o resultado da ação do medicamento na via nigro-estriatal, onde parece haver um balanço entre as atividades dopaminérgicas e colinérgicas. Desta forma, o bloqueio dos receptores dopaminérgicos provocará uma supremacia da atividade colinérgica e, conseqüentemente, uma liberação dos sintomas ditos extra-piramidais. Estes efeitos colaterais, com origem no Sistema Nervoso Central, podem ser divididos em cinco tipos:

1 - Reação Distônica AgúdaEste sintoma extrapiramidal ocorre com freqüência nas primeiras 48 horas de uso de antipsicóticos, portanto, é uma das primeiras manifestações de impregnação pelo neuroléptico.

Clinicamente se observam movimentos espasmódicos da musculatura do pescoço, boca, língua e às vezes um tipo crise oculógira, quando os olhos são forçadamente desviados para cima. A possibilidade dessa Reação Distônica deve estar sempre presente nas hipóteses de diagnóstico em pronto-socorros, para diferenciá-la dos problemas neurológicos circulatórios.

O tratamento desse efeito colateral é feito à base de anticolinérgicos injetáveis intramusculares (Biperideno - Akineton®, por exemplo), e são sempre eficazes em poucos minutos.

2 - Parkinsonismo MedicamentosoEsse tipo de impregnação geralmente acontece após a primeira semana de uso dos antipsicóticos. Clinicamente há tremor de extremidades, hipertonia e rigidez muscular, hipercinesia e fácies inexpressiva. O tratamento com anticolinérgicos ou antiparkinsonianos é igualmente eficaz.

Para prevenir o aparecimento desses desagradáveis efeitos colaterais muitos autores preconizam o uso concomitante ao antipsicótico de antiparkinsonianos (Biperideno - Akineton®) por via oral.

Muitas vezes, pode haver desaparecimento de tais problemas após 3 meses de utilização dos neurolépticos, como se houvesse uma espécie de tolerância ou adaptação ao seu uso. Esse fato favorece uma possível redução progressiva na dose do antiparkinsoniano que comumente associamos ao antipsicótico no início do tratamento.

Alguns autores preferem utilizar os antiparkinsonianos apenas depois de constatada a existência de efeitos extrapiramidais, entretanto, em nossa opinião essa não é a melhor prática. Sabendo antecipadamente da cronicidade do tratamento com neurolépticos e, principalmente, sendo as doses empregadas um pouco mais incisivas, será quase certa a ocorrência desses efeitos colaterais. Já que o paciente deverá utilizar esses neurolépticos por muito tempo, é desejável que tenham um bom relacionamento com eles. Ora, nenhum paciente aceitará de bom grado um medicamento capaz de fazê-lo sentir-se mal, como é o caso dos efeitos extrapiramidais.

3 - AcatisiaA Acatisia ocorre, geralmente, após o terceiro dia de medicação. Clinicamente é caracterizado por inquietação psicomotora, desejo incontrolável de movimentar-se e sensação interna de tensão. O paciente assume uma postura típica de levantar-se a cada instante, andar de um lado para outro e, quando compelido a permanecer sentado, não para de mexer suas pernas.

A Acatisia não responde bem aos anticolinérgicos como a Ração Distônica Aguda e o Parkinsonismo Medicamentoso, e o clínico é obrigado a decidir entre a manutenção do tratamento antipsicótico com aquele medicamento e com aquelas doses e o desconforto da sintomatologia da Acatisia.

Com freqüência é necessária a diminuição da dose ou mudança para outro tipo de antipsicótico. Quando isso acontece, normalmente deve-se recorrer aos Antipsicóticos Atípicos ou de última geração.

4 - Discinesia TardiaComo o próprio nome diz, a Discinesia Tardia aparece após o uso crônico de antipsicóticos (geralmente após 2 anos). Clinicamente é caracterizada por movimentos involuntários, principalmente da musculatura oro-língua-facial, ocorrendo protusão da língua com movimentos de varredura látero-lateral, acompanhados de movimentos sincrônicos da mandíbula. O tronco, os ombros e os membros também podem apresentar movimentos discinéticos.

A Discinesia Tardia não responde a nenhum tratamento conhecido, embora em alguns casos possa ser suprimida com a readministração do antipsicótico ou, paradoxalmente, aumentando-se a dose anteriormente utilizada. Procedimento questionável do ponto de vista médico.

É importante sublinhar que, embora alguns estudos mostrem uma correlação entre o uso de antipsicóticos e esta síndrome, ainda não existem provas conclusivas da participação direta destes medicamentos na etiologia do quadro discinético. Alguns autores afirmam que a Discinesia Tardia é própria de alguns tipos de esquizofrenia mais deteriorantes.

Tem sido menos freqüente a Discinesia Tardia depois do advento dos Antipsicóticos Atípicos ou de última geração.

5 - Síndrome Neuroléptica MalignaTrata-se de uma forma raríssima de toxicidade provocada pelo neurolépticos. É uma reação adversa dependente mais do agente agredido que do agente agressor, tal como uma espécie de hipersensibilidade à droga. Clinicamente se observa um grave distúrbio extrapiramidal acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e distúrbios autonômicos. A Síndrome Neuroléptica Malígna leva a óbito numa proporção de 20 a 30% dos casos. Os elementos fisiopatológicos desta síndrome são objeto de preocupação de pesquisadores e não há, até o momento, nenhuma conclusão sobre o assunto, nem se pode garantir, com certeza, ser realmente uma conseqüência dos neurolépticos.

Além dos efeitos adversos dos neurolépticos tradicionais sobre o Sistema Nervoso Central, são observados reflexos de sua utilização em nível sistêmico. São seis as principais ocorrências colaterais:

1 - Efeitos AutonômicosPor serem, os antipsicóticos, drogas que desequilibram o sistema dopamina-acetilcolina, em algumas situações podemos encontrar efeitos colinérgicos, em outros efeitos anticolinérgicos. É o caso da secura da boca e da pele, constipação intestinal, dificuldade de acomodação visual e, mais raramente, retenção urinária.

2 - CardiovascularesAlguns neurolépticos podem produzir alterações eletrocardiográficas, como por exemplo, um aumento do intervalo PR, diminuição do segmento ST e achatamento de onda T. Estas alterações são benignas e não costumam ter significado clínico. Das alterações cardiovasculares a mais comum é a hipotensão (postural ou não) a qual, como dissemos, decorre do bloqueio alfa-adrenérgico proporcionado por essas drogas.

Na maioria das vezes a hipotensão desencadeada pela utilização de neurolépticos tradicionais proporciona apenas um certo incômodo ao paciente, entretanto, nos casos com comprometimento vascular prévio, como nas arterioscleroses, poderá precipitar um acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia miocárdica aguda ou traumatismos por quedas.

3 - EndocrinológicosA ação dos neurolépticos no sistema túbero-infundibular repercute na hipófise anterior produzindo distúrbios hormonais. Embora incomum, esses antipsicóticos tradicionais podem produzir amenorréia (parada das menstruações) e, menos freqüente, galactorréia (secreção de leite) e ginecomastia (aumento da mama).

Todos esses efeitos são decorrentes das alterações na síntese de prolactina, ou seja, da hiperprolactinemia. Há também referências de alterações nos hormônios gonadotróficos e do crescimento, porém, ainda não há consenso conclusivo sobre isso.

4 - GastrintestinaisTendo em vista a ação nos mecanismos da acetilcolina, os neurolépticos tradicionais podem ter boa ação antiemética. A constipação intestinal e boca seca também podem ser observadas durante o tratamento, como conseqüência dos efeitos anticolinérgicos.

5 - OftalmológicosEmbora raras, duas síndromes oftálmicas podem ser descritas com a utilização dos antipsicóticos tradicionais. A primeira pode ocorrer com uso da Clorpromazina em altas doses, e é conseqüência do depósito de pigmentos no cristalino. A segunda, com o uso de altas doses de Tioridazina, causando uma retinopatia pigmentosa.

6 - DermatológicosCom uma incidência de 5 a 10% podemos encontrar o aparecimento de um rash cutâneo, foto-sensibilização e aumento da pigmentação nos pacientes em uso de Clorpromazina.

Tipos de AntipsióticosOs antipsicóticos podem ser divididos em três grupos:1. Antipsicóticos Sedativos2. Antipsicóticos Incisivos3. Antipsicóticos Atípicos e de última geração

1. Antipsicóticos SedativosOs antipsicóticos sedativos são aqueles cujo principal efeito é a sedação, ao contrário dos antipsicóticos incisivos (como o Haloperidol, p. ex.) cujo efeito principal e a remoção dos chamados sintomas produtivos (delírios e alucinações). Os antipsicóticos sedativos têm melhor indicação nos casos de agitação psicomotora, portanto, nem sempre usados exclusivamente na esquizofrenia mas, de preferência, diante dos quadros onde haja agitação, inquietude, ansiedade muito séria, etc.

Principais Antipsicóticos Típicos Sedativos no Brasil Nome químico  Nome comercialCLORPROMAZINA Amplictil, Clorpromazina

LEVOMEPROMAZINA Levozine, Neozine TIORIDAZINA MellerilTRIFLUOPERAZINA StelazineAMISULPRIDA Sociam

IndicaçõesOs antipsicóticos sedativos (neurolépticos) são indicados como:

a) Antipsicótico,b) Antiemético ec) Ansiolítico,

Os antipsicóticos sedativos são usados para o tratamento dos distúrbios psicóticos, sendo eficazes na esquizofrenia e na fase maníaca do Transtorno Afetivo Bipolar. Também para o tratamento do controle de náuseas e vômitos graves em pacientes selecionados. É terapêutica alternativa aos benzodiazepínicos no tratamento de curto prazo (não mais de 12 semanas) da ansiedade não psicótica. Muitos neuropediatras têm utilizado dos neurolépticos sedativos para o tratamento de problemas graves de comportamento em crianças (hiperexcitabilidade).

Como antipsicótico, ele atua bloqueando os receptores pós-sinápticos dopaminérgicos mesolímbicos no cérebro. A maioria deles (fenotiazinas) também produz um bloqueio alfa-adrenérgico e deprimem a liberação de hormônios hipotalâmicos e hipofisários.

Ainda assim, o bloqueio dos receptores dopaminérgicos aumenta a liberação de prolactina na hipófise. Como antiemético (para vômito), eles inibem a zona medular disparadora do vômito, e sua ação ansiolítica pode ocorrer por redução indireta dos estímulos sobre o Sistema Reticular do talo encefálico. Além disso, os efeitos de bloqueio alfa-adrenérgico podem ocasionar sedação.

Contra- IndicaçõesDepressão grave do SNC, estados comatosos, doença cardiovascular grave. A relação risco-benefício deve ser avaliada nas seguintes situações: alcoolismo, angina do peito, discrasias sangüíneas, glaucoma, disfunção hepática, mal de Parkinson, úlcera péptica, retenção urinária, síndrome de Reye, distúrbios convulsivos, vômitos (posto que a ação antiemética pode mascarar os vômitos como sinal de superdosagem de outras medicações).

2. Antipsicóticos IncisivosO grupo farmacológico ao qual pertencem os antipsicóticos incisivos é das butirofenonas e substâncias a elas relacionadas. Sua ação antipsicótica deve-se ao bloqueio dos receptores pós-sinápticos dopaminérgicos D2 nos neurônios do SNC (sistema límbico e corpo estriado).

Para produzir a ação antipsicótica, os antipsicóticos incisivos produzem um bloqueio seletivo sobre o SNC, bloqueio este que se dá por competitividade dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos, no sistema dopaminérgico mesolímbico, e um aumento do intercâmbio de dopaminas no nível cerebral.

Além dos receptores D2, outros são afetados, o que acaba gerando diferentes efeitos adicionais (bloqueio muscarínico, bloqueio alfa1 adrenérgico, bloqueio H1 histaminérgico), os quais podem ser terapêuticos ou adversos.

Principais Antipsicóticos Incisivos no Brasil Nome químico Nome comercialFLUFENAZINA Anatensol, FlufenanHALOPERIDOL Haldol, HaloperidolPENFLURIDOL Semap

PIMOZIDA OrapPIPOTIAZINA Piportil, Piportil L4ZUCLOPENTIXOL Clopixol

Indicaçõesa) Tratamento de distúrbios psicóticos agudos e crônicos, incluindo-se:b) Esquizofrenia,c) Fase maníaca do Transtorno Afetivo Bipolar,d) Psicose Induzida por Substâncias,e) Transtorno Delirante Persistente,f) Nas fases piores e mais desadaptadas dos transtornos Esquizóides, Paranóides e Obsessivo-Compulsivos da personalidade.g) Problemas severos de comportamento em crianças como Hiperatividade grave, Síndrome de Gilles de La Tourette, Autismo infantilh) Alívio da psicopatologia da demência senili) Dor neurogênica crônica.j) Tratamento coadjuvante do tétano

Contra-IndicaçõesDepressão do SNC, grave ou tóxica (induzida por fármacos). Mal de Parkinson. A relação risco-benefício deve ser avaliada em alcoolismo ativo, alergias, epilepsia, disfunção hepática ou renal, hipertireoidismo ou tireotoxicose, glaucoma e retenção urinária.

3. Antipsicóticos Atípicos e de Última GeraçãoSão os antipsicóticos mais recentemente introduzidos no mercado e que não se classificam nem como Fenotiazínicos (sedativos) e nem como Butirofenonas (incisivos). Esses medicamentos têm se mostrado um novo e valioso recurso terapêutico nas psicoses refratárias aos antipsicóticos tradicionais, nos casos de intolerância aos efeitos colaterais extrapiramidais, bem como nas psicoses predominantemente com sintomas negativos, onde os antipsicóticos tradicionais podem ser ineficazes.

De forma ampla os Antipsicóticos Atípicos são definidos como uma nova classe desses medicamentos que causam menos efeitos colaterais extrapiramidais, ao menos em doses terapêuticas.

Esses Antipsicóticos Atípicos costumam ser diferentes dos neurolépticos clássicos. A clozapina (Leponex®), tem um mecanismo de ação que pode ser devido ao bloqueio seletivo dos receptores dopaminérgicos, tanto D1 como D2, no sistema límbico. Esse bloqueio seletivo explicaria a ausência de fenômenos extrapiramidais.

Sua notável e rápida ação antipsicótica e antiesquizofrênica, se associa à um leve efeito sobre os níveis de prolactina. Devido a essa última ação o risco de efeitos adversos como ginecomastia, amenorréia, galactorréia e impotência são menores.

A olanzapina (Zyprexa®), por sua vez, possui um amplo perfil farmacológico, já que atua sobre vários tipos de receptores, dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos e histamínicos. Tem maior capacidade de união aos receptores da serotonina e, além disso, reduz seletivamente a descarga de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos, com menor efeito sobre as vias estriatais, envolvidas na função motora.

Em relação à risperidona (Risperdal®), seu mecanismo de ação é desconhecido, embora se acredite que sua atividade seja devida a um bloqueio combinado dos receptores dopaminérgicos D2 e dos receptores serotoninérgicos S2 (antagonista dopaminérgico-serotoninérgico). Outros efeitos da risperidona podem ser explicados pelo bloqueio dos receptores alfa 2-adrenérgicos e histaminérgicos H1.

IndicaçõesEsquizofrenia e outras psicoses em que os sintomas positivos (delírios, alucinações, pensamento desordenado, hostilidade e medo) ou os negativos (indiferença afetiva, depressão emocional e social, pobreza de linguagem) são predominantes.

Entre 1910 e 1920 praticamente não havia terapêutica para a esquizofrenia e que somente 20% dos pacientes, aproximadamente, apresentavam algum tipo de melhora. Em 1930 surge o primeiro tratamento biológico para essa psicose, a eletroconvulsoterapia. 

Através desse tratamento foi possível alcançar pouco mais de 30% de resposta terapêutica. Mas foi somente nas décadas de 50 e 60 que chegam os primeiros antipsicóticos, chamados então de primeira geração, hoje conhecidos como "convencionais".

A clorpromazina (Amplictil®)foi descoberta em 1957 e o haloperidol (Haldol®) em 1959. Com esses medicamentos foi possível alcançar mais de 60% de melhora, aumentando significativamente as chances de pacientes com esquizofrenia se ressocializarem e deixarem os manicômios.

Em 1990 surgem os antipsicóticos de segunda geração, que trouxeram uma nova perspectiva para o tratamento da doença. A clozapina (Leponex®), considerada o primeiro antipsicótico de segunda geração (ou atípico) foi descoberta em 1970 mas, devido ao problema da agranulocitose, aparece no mercado somente em 1988, sendo aprovada para uso nos Estados Unidos em 1990 e no Brasil em 1992. 

Principais Antipsicóticos Atípico no Brasil Nome Quimico  Nome Comercial AMISULPRIDA  Socian CLOZAPINA  Leponex OLANZAPINA  Zyprexa QUETIAPINA  Seroquel RISPERIDONA  Risperidal, Risperdol ZIPRAZIDONA  Geodon ARIPIPRAZOL  Abylife

Logo, outros antipsicóticos de segunda geração entram no mercado, para alívio dos milhões de esquizofrênicos. A risperidona foi lançada em 1994, a olanzapina em 1996, a quetiapina em 1997 e a ziprasidona no ano 2000.

Os neurolépticos atípicos, ou de 2a. geração, não podem ser classificados de sedativos ou incisivos, como se faz com os neurolépticos típicos, tendo em vista a diversidade de ação, ora cumprindo um objetivo, ora outro. 

Esses novos medicamentos tem se mostrado um novo e valioso recurso terapêutico nas psicoses, principalmente naquelas refratárias aos antipsicóticos tradicionais, nos casos de intolerância aos efeitos colaterais extra piramidais, bem como nas psicoses predominantemente com sintomas negativos, onde os antipsicóticos tradicionais podem ser ineficazes.

De forma ampla os Antipsicóticos Atípicos são definidos como uma nova classe desses medicamentos que causam menos efeitos colaterais extra-piramidais, ao menos em doses terapêuticas. Eles são os seguintes:

A utilidade dos Antipsicóticos Atípicos já é considerada um vitória recente na história da terapêutica das psicoses. Pesquisas sistemáticas estabelecem como sólida a superioridade dos Antipsicóticos Atípicos, como por exemplo, a clozapina, entre outros, frente aos antipsicóticos típicos ou convencionais. 

E essa superioridade terapêutica não se vê apenas nas melhoras clinicas dos pacientes crônicos, ou na escassez de efeitos colaterais, mas também na prevenção das tão temidas recaídas. 

Um dos efeitos colaterais mais temidos e ocasionados pelo uso prolongado de antipsicóticos é a Discinesia Tardia.  Porém, afortunadamente, estudos com seres humanos e com animais através de técnicas de neuroimagem e exames histológicos já mostraram que doses repetidas dos Antipsicóticos Atípicos, em graus variáveis, induzem uma menor proliferação dos receptores dopaminérgicos no striatum, em comparação com os antipsicóticos típicos, fato este relacionado à menor probabilidade de Discinesia Tardia.

CLOZAPINA

LEPONEX

Clozapina é um antipsicótico diferente dos neurolépticos clássicos cujo mecanismo de ação pode ser devido ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos, tanto D1 como D2, no Sistema Límbico. 

Esse bloqueio seletivo explicaria a ausência de fenômenos extrapiramidais, sua notável e rápida sedação e sua forte ação antipsicótica e antiesquizofrênica, assim como seu leve efeito sobre os níveis de prolactina. Devido a essa última ação o risco de efeitos adversos como ginecomastia, amenorréia, galactorréia e impotência é menor. A Clozapina desenvolve efeitos anticolinérgicos, anti-histamínicos, noradrenérgicos. 

O revolucionário perfil terapêutico demonstrado pela Clozapina, ao lado de suas importantes limitações, já que pode ser capaz de produzir a agranulocitose, ajudou a estimular na década de 1990 a busca por novos antipsicóticos que, alcançando o mesmo potencial terapêutico e a boa tolerabilidade extrapiramidal, não apresentassem o mesmo risco dos problemas hematológicos com ela registrado. 

A busca deflagrada por um sucessor da Clozapina forneceu uma série de novos fármacos, alguns ainda em desenvolvimento. Entre os antipsicóticos atípicos de segunda geração licenciados na maior parte do mundo desenvolvido, inclusive no Brasil, figuram, por ordem de introdução: amissulprida, risperidona, olanzapina, quetiapina e ziprasidona. 

Em indivíduos esquizofrênicos a Clozapina melhora tanto os sintomas positivos como negativos em 30%-35% dos casos e, em 60% dos casos se o tratamento se prolonga por 12 ou mais meses. 

A absorção digestiva após a administração por via oral é rápida e completa (90%-95%) e não se modifica com a ingestão de alimentos. Sua biodisponibilidade é de 50%-60% devido ao efeito de primeira passagem hepática, após o qual libera dois metabólitos principais, dos quais a desmetilclozapina é o terapeuticamente ativo. 

A concentração máxima plasmática é atingida após 2 horas (0,4 a 4,2 horas) em um regime posológico de duas tomadas diárias; possui uma elevada ligação às proteínas plasmáticas (90%) e sua excreção é bifásica, com uma meia-vida média de 12 horas.

Somente uma mínima proporção do fármaco excretado está inalterada, pois 50% da dose administrada eliminam-se metabolizados pela urina e 30% pelas fezes.Devido a suas características, esse antipsicótico atípico está sujeito ao sistema denominado farmacovigilância intensiva.

Informações TécnicasA Clozapina é um antipsicótico que tem demonstrado ser diferente dos neurolépticos clássicos. Em estudos farmacológicos experimentais Clozapina não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina.

A droga apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito antiadrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor da reação de alerta. Apresenta também propriedades anti-serotoninérgicas. 

Clinicamente Clozapina produz sedação rápida e acentuada e exerce potente efeito antipsicótico. É de particular interesse que este é observado em pacientes esquizofrênicos resistentes a outros tratamentos medicamentosos. Nesses pacientes, clozapina é eficaz no alívio tanto de sintomas positivos como negativos. 

Observa-se melhora clínica relevante em cerca de um terço dos pacientes nas primeiras seis semanas de tratamento e em aproximadamente 60% dos pacientes nos quais se mantém o tratamento por até 12 meses. Além disso, tem sido descrita melhora em alguns aspectos de alterações cognitivas. 

Estudos epidemiológicos demonstraram também uma redução de aproximadamente sete vezes na ocorrência de suicídio e tentativas de suicídio em pacientes tratados com Clozapina, comparadas a esquizofrênicos não tratados com Clozapina. A Clozapina é único no sentido de que não produz virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda. Síndrome parkinsoniana e acatisia são raras. 

Ao contrário dos neurolépticos clássicos, a Clozapina produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorréia, galactorréia e impotência sexual. Uma reação adversa potencialmente grave produzida pelo tratamento com clozapina é granulocitopenia e agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente. 

Em vista do risco desse efeito colateral, o uso de clozapina deve ser limitado a pacientes resistentes ao tratamento neuroléptico convencional (vide Indicações), nos quais se possam realizar exames hematológicos regulares (vide Precauções - Medidas especiais de precaução e Efeitos colaterais).

IndicaçõesPsicoses severas: esquizofrenia especialmente em formas refratárias a outros tratamentos (esquizofrênicos resistentes). Desequilíbrios bipolares incluindo síndromes maníaco-depressivas.

DoseTratamento inicial: no primeiro dia 12,5mg, 1 ou 2 vezes ao dia, seguidos por 25mg, 1 ou 2 vezes por dia no segundo dia. Se o tratamento for bem tolerado, pode-se aumentar a dose diária progressivamente em 15 a 50mg até chegar a 300mg/dia em um período de 15 a 20 dias. 

Na maioria dos pacientes consegue-se eficácia clínica com doses de 300 a 450mg, divididos em várias tomadas, embora em alguns indivíduos sejam necessários até 600mg/dia. Dose máxima: 900mg/dia. 

Dose de manutenção: após atingido o benefício terapêutico, o tratamento deve ser mantido durante 6 meses no mínimo e, se a dose não superar os 200mg, administrar em uma dose única noturna.Se for necessário suspender bruscamente o tratamento por intolerância, falta de resposta ou toxicidade (leucopenia, agranulocitose); é necessário advertir que pode ocorrer um efeito rebote dos fenômenos psicóticos.

SuperdoseA superdose produz alteração dos estados de consciência, como adormecimento, delírio e coma, hipotensão, taquicardia, depressão ou parada respiratória, sialorréia e em poucos casos tremores. Tratamento: manter a ventilação e a oxigenação, administrar carvão ativado, monitoramento cardíaco e cuidados sintomáticos. Evitar a adrenalina e seus derivados para tratar a hipotensão, e quinidina e procainamida para as arritmias cardíacas. A hemodiálise e a diálise peritoneal são pouco eficazes.

Efeitos secundáriosEm nível medular pode provocar agranulocitose mortal – embora em certas ocasiões possa ser reversível – a qual se manifesta nas primeiras 18 semanas de tratamento. No SNC, sedação, sonolência, cefaléia, tonturas e alterações no EEG como complexos espiga-onda. Pode reduzir o limiar convulsivante (efeito dose-dependente) e induzir convulsões, obrigando assim a reduzir a dose e ao mesmo tempo adicionar tratamento com anticonvulsivantes. 

Os sintomas e sinais extrapiramidais que podem ocorrer são muito menores que os gerados pelos neurolépticos clássicos; outros fenômenos indesejáveis indicados são visão turva, secura da boca, taquicardia, hipotensão arterial, náuseas, vômitos, constipação, febre e raramente elevação das enzimas hepáticas, eosinofilia, priapismo, retenção urinária, aumento de peso, rash cutâneo. Todos esses fenômenos são percebidos durante terapias prolongadas ou com doses elevadas.

PrecauçõesAdministrar somente em pacientes com doença severa ou refratária devido ao risco de agranulocitose. Controlar semanalmente os parâmetros hematológicos antes e durante o tratamento. Se o tratamento for suspenso, controle hematológico deve continuar durante quatro semanas após a suspensão. 

O tratamento prolongado aumenta o risco de convulsões (5%). Em algumas ocasiões registraram-se taquicardia, hipotensão ortostática com ou sem síncope, parada cardíaca e parada respiratória. Como com outros neurolépticos, o paciente pode desenvolver um quadro de discinesia tardia, potencialmente irreversível, que é de maior risco em idosos; além disso, pode ocorrer uma síndrome neuroléptica maligna, potencialmente mortal, com hiperpirexia, rigidez muscular, instabilidade autonômica e estado mental alterado.Utilizar com extrema precaução em pacientes afetados por glaucoma de ângulo agudo e hipertrofia prostática devido a sua atividade anticolinérgica. 

Utilizar com precaução em pacientes com insuficiência renal, hepática ou cardíaca. Por não existirem provas conclusivas, recomenda-se não usar em mulheres grávidas a menos que o benefício para a mãe supere o risco potencial para o feto. Suspender a amamentação. A segurança e a eficácia em crianças menores de 16 anos não foram estabelecidas.

InteraçõesDeve ser empregada de forma simultânea com fármacos potencialmente mielotóxicos. Os efeitos de álcool, narcóticos, psicofármacos, anti-histamínicos, IMAO podem ser potencializados pelo emprego simultâneo de clozapina. Efeitos aditivos também foram observados com anticolinérgicos, anti-hipertensivos e depressores da função ventilatória pulmonar. Os anticoagulantes orais podem aumentar as concentrações séricas de clozapina com o risco potencial de hemorragias. 

A administração de cimetidina e provavelmente outros indutores enzimáticos do citocromo P450 pode reduzir os níveis de Clozapina com o conseguinte ressurgimento dos sintomas psicóticos. O emprego de lítio e outros fármacos para evitar a recorrência pode aumentar o risco de manifestação de síndrome neuroléptica maligna.

Contra-indicaçõesHipersensibilidade ao fármaco. Patologias hemáticas, psicose, estados de choque, coma, colapso cardiorrespiratório, insuficiência cardíaca, hepática ou renal grave.

OLANZAPINA

ZYPREXA

A olanzapina está indicada para o tratamento da esquizofrenia e melhora dos sintomas afetivos normalmente associados com esta patologia e transtornos correlatos. Demonstrou-se também ser eficaz na manutenção da melhora clínica durante o tratamento contínuo em pacientes que tenham respondido ao tratamento inicial. 

A olanzapina possui um amplo perfil farmacológico, já que atua sobre vários tipos de receptores, dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos e histamínicos. Estudos realizados in vitro e in vivo demonstraram que possui maior capacidade de união aos receptores da serotonina e, além disso, reduz seletivamente a descarga de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos, com menor efeito sobre as vias estriatais, envolvidas na função motora.

Em doses inferiores às que produzem catalepsia, a olanzapina reduz a resposta aversiva condicionada, o que indica que sua ação antipsicótica é acompanhada de efeitos colaterais motores mínimos. Após administração oral, a olanzapina é bem absorvida alcançando concentração plasmática máxima de 5 a 8 horas após. A absorção não é afetada pelas refeições. Sua união com proteínas plasmáticas é cerca de 93%. É metabolizada principalmente no fígado, por conjugação e oxidação, e os metabólitos são eliminados por via renal. Sua farmacocinética não é afetada pela insuficiência renal, porém sofre modificação na presença de distúrbios hepáticos.

IndicaçõesEsquizofrenia e outras psicoses em que os sintomas positivos (delírios, alucinações, pensamento desordenado, hostilidade e medo) ou os negativos (indiferença afetiva, depressão emocional e social, pobreza de linguagem) são predominantes.

DoseAdultos maiores de 18 anos: dose inicial oral, 10mg uma vez ao dia. O intervalo posológico oscila entre 5 e 20mg por dia.

SuperdoseA experiência em seres humanos é limitada, portanto os sintomas de superdose prognosticados são sonolência, depressão respiratória, visão turva, hipotensão e possíveis distúrbios extrapiramidais. 

O tratamento consiste em manter ventilação e oxigenação adequadas, utilizar líquidos intravenosos ou agentes simpatomiméticos como a noraepinefrina. Não administrar epinefrina, dopamina ou betabloqueadores, pois pode haver piora da hipotensão produzida pela olanzapina.

Reações adversasOs efeitos adversos observados são sonolência, aumento de peso e hiperprolactinemia, com manifestações clínicas como ginecomastia e galactorréia. Menos freqüentemente foram registrados:

tonturas, aumento do apetite, edema periférico, hipotensão ortostática, secura da boca, constipação, aumento transitório das transaminases hepáticas e eosinofilia assintomática.

PrecauçõesDurante o tratamento com olanzapina recomendam-se controles periódicos dos níveis das transaminases hepáticas, principalmente naqueles pacientes com sinais e sintomas de lesão hepática, enfermidades preexistentes associadas com reserva funcional hepática limitada e naqueles sob tratamento com fármacos potencialmente hepatotóxicos. 

Caso haja aumento das enzimas, é necessário considerar a redução da dose de olanzapina. Utilizar com precaução em pacientes com antecedentes de convulsões ou com moléstias linfoproliferativas, contagens baixas de leucócitos ou neutrófilos, antecedentes de depressão ou toxicidade da medula óssea induzida pelo fármaco ou por enfermidade concorrente.Administrar com precaução a pacientes com hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ângulo fechado ou afecções correlatas, em função da atividade anticolinérgica potencial deste fármaco. 

Estudos em animais indicaram que a olanzapina não possui efeitos carcinogênicos, teratogênicos ou mutagênicos. Não obstante, devido à limitada experiência em seres humanos, recomenda-se utilizá-la durante a gravidez somente quando o benefício para a mãe justificar o risco potencial para o feto. Aconselha-se evitar seu uso durante a amamentação. Dada a possibilidade de sonolência durante o tratamento, recomenda-se advertir os pacientes sobre o manuseio de máquinas perigosas ou automóveis.

InteraçõesA administração simultânea de álcool ou fármacos de ação central pode causar aumento dos efeitos farmacológicos, como sedação. Como a olanzapina atua sobre os receptores dopaminérgicos, antagoniza os efeitos da levodopa ou outros agonistas dopaminérgicos. A carbamazepina aumenta o metabolismo da olanzapina e, portanto, diminui sua concentração no sangue.

Contra-indicaçõesHipersensibilidade conhecida a este fármaco. A relação risco/benefício deve ser avaliada nas seguintes patologias: insuficiência hepática, antecedentes de carcinoma mamário, epilepsia ou antecedentes de convulsões, glaucoma, principalmente de ângulo estreito, retenção urinária, insuficiência respiratória e moléstia de Parkinson.

 

RISPERIDONA

RISPERDALRISPERDONZARGUS

A risperidona pertence ao grupo de antipsicóticos-neurolépticos atípicos que têm uma eficácia similar à dos clássicos, mas com um perfil de efeitos adversos diferentes deles, em especial nos sintomas extrapiramidais que ocorrem com freqüência muito menor. O mecanismo de ação da risperidona é desconhecido, embora se acredite que sua atividade é devida a um bloqueio combinado dos receptores dopaminérgicos D2 e dos receptores serotoninérgicos S2 (antagonista dopaminérgico-serotoninérgico). 

Outros efeitos da risperidona podem ser explicados pelo bloqueio dos receptores alfa 2-adrenérgicos e histaminérgicos H1. A risperidona é bem absorvida pela mucosa gastrintestinal e extensamente metabolizada pelo fígado.

IndicaçõesControle das manifestações das afecções psicóticas. Como coadjuvante no tratamento de mudanças do comportamento ou transtornos afetivos em pacientes com deficiência mental. Esquizofrenia aguda ou crônica.

DoseO tratamento é iniciado em forma gradual com doses moderadas que são progressivamente aumentadas. No primeiro dia recomenda-se 1mg, duas vezes por dia; 2mg, duas vezes por dia, no segundo dia; e 3mg, duas vezes por dia, no terceiro dia. 

A atividade antipsicótica máxima foi observada em uma faixa entre 4mg e 6mg/dia. Com doses superiores a 6mg não há benefícios clínicos adicionais, mas aumenta-se o risco de reações adversas. Para pacientes com doença hepática ou renal, indivíduos debilitados ou idosos recomenda-se uma dose inicial de 0,5mg, duas vezes ao dia, com incrementos de 0,5mg, duas vezes ao dia nos dias seguintes, até atingir a dose ótima. 

Em caso de mudar de outro antipsicótico para risperidona , recomenda-se a suspensão da administração do anterior e o início imediato do tratamento com risperidona; os dois antipsicóticos não devem ser administrados simultaneamente.

SuperdoseObservam-se: anomalias eletrocardiográficas, reações extrapiramidais severas, hipotensão, sonolência e sedação. Tratamento: lavagem gástrica, assistência respiratória, administração de líquidos por via parenteral, vasopressores, tratamento anticolinérgico. Não administrar adrenalina nem dopamina. O paciente deve ser controlado até sua recuperação.

Reações adversasAssociadas com suspensão do tratamento: sintomas extrapiramidais (2,1%), tonturas, hiperquinesia, sonolência, náuseas. Durante o tratamento: insônia (26%), agitação (22%), ansiedade (12%), sonolência, agressão, sintomas extrapiramidais (17%), dor de cabeça (14%), tonturas, constipação, náuseas, dispepsia, vômitos, dor abdominal, sialorréia, dor dental, rinite (10%), tosse, sinusite, dor nas costas ou no peito, febre, seborréia, visão anormal, artralgia, taquicardia, diminuição do desejo sexual. A aparição dos efeitos extrapiramidais está relacionada com a dose de risperidona administrada.

PrecauçõesO tratamento com risperidona expõe o paciente a sérios riscos. Como com outros neurolépticos, o paciente pode desenvolver um quadro de discinesia tardia, potencialmente irreversível (maior risco em idosos); síndrome neuroléptica maligna, potencialmente mortal, que é manifestada com hiperpirexia, rigidez muscular, instabilidade autonômica e estado mental alterado. Foi observado um incremento do risco de aparição de tumores da pituitária, endócrinos e mamários em animais.

 A risperidona pode produzir hipotensão ortostática. O paciente que recebe risperidona não deve operar maquinaria pesada nem conduzir automóveis. Não consumir álcool durante o tratamento. Não amamentar. Não utilizar em mulheres grávidas, a menos que o benefício para a mãe supere o risco potencial para o feto.

InteraçõesÁlcool e outros fármacos que tenham ação no SNC. A risperidona pode potenciar o efeito dos agentes hipotensores e antagonizar a levodopa e os agonistas dopaminérgicos. A carbamazepina pode incrementar o clearance da risperidona. 

A clozapina pode diminuir o clearance da risperidona. Os fármacos que inibem o citocromo P450IID6 e outras isoenzimas podem interferir na biotransformação da risperidona.

QUETIAPINA

SEROQUEL

A quetiapina é um agente antipsicótico atípico que interage com uma ampla game de receptores de neurotransmissores exibindo maior afinidade por receptores de serotonina (5HT) do que para receptores de dopaminérgicos D1 e D2 no cérebro. A quetiapina tem também afinidade nos receptores histaminérgicos e alfa1-adrenérgicos, afinidade mais baixa nos receptores alfa2-adrenérgicos mas sem afinidade apreciável aos receptores muscarínicos colinérgicos ou benzodiazepínicos.

A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, tais como de esquiva condicionada. Os resultados de estudos em animais que prevêem o risco de causar sintomas extrapiramidais revelaram que a quetiapina causa apenas catalepsia fraca em doses eficazes de bloqueio do receptor dopaminérgico D2.

Os resultados também revelaram uma redução seletiva na descarga dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos A10 versus neurônios nigroestriatais A9 envolvidos na função motora e mostraram que a quetiapina exibe uma tendência mínima de causar distonia em macacos sensibilizados com neurolépticos.

Os resultados de 3 estudos clínicos controlados com placebo, incluindo um que usou uma faixa de dose de 75 a 750 mg/dia de quetiapina não identificaram nenhuma diferença entre esta droga e placebo, quanto a incidência de sintomas extrapiramidais ou uso concomitante de anticolinérgicos. A quetiapina não produz elevações prolongadas da prolactina e se mostra eficaz no tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia.

IndicaçõesControle das manifestações das afecções psicóticas. Como coadjuvante no tratamento de mudanças do comportamento ou transtornos afetivos em pacientes com deficiência mental. Esquizofrenia aguda ou crônica.

DoseA quetiapina deve ser administrada duas vezes ao dia, com ou sem alimento.Adultos: A dose total diária para os quatro dias iniciais do tratamento é de 50g mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (a partir do 4º dia).

A partir do 4° dia de tratamento a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz, que está entre 300 a 450mg/dia. Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada na faixa de 150 a 750 mg/dia.

Pacientes idososAssim como outros antipsicóticos a quetiapina deve ser usada com cautela no paciente idoso, especialmente durante o período inicial. O tratamento deve ser iniciado com 25 mg/dia, aumentando diariamente em incrementos de 25 a 50 mg. A dose eficaz no idoso provavelmente será menor que a dose para pacientes mais jovens.

Crianças e adolescentesA segurança e a eficácia de quetiapina não foi ainda bem avaliada em crianças e adolescentes.

SuperdoseEm estudos clínicos, a experiéncia com superdosagem de quetiapina é limitada. Doses estimadas de mais de 10 gramas foram tomadas, não tendo sido relatada nenhuma fatalidade e os pacientes recuperaram-se sem seqüelas.

Em geral, os sinais e sintomas relatados foram resultantes da exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos de quetiapina, isto é, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão.

Não há antídoto específico para a quetiapina. Em casos de intoxicação grave, a possibilidade do envolvimento de múltiplas drogas deve ser considerada e recomendam-se procedimentos de terapia intensiva, incluindo estabelecimento e manutenção de vias aéreas desobstruídas, garantindo oxigenação e ventilação adequadas e monitorização e suporte do sistema cardiovascular.

Supervisão médica e monitorização cuidadosas devem ser mantidas até a recuperação do paciente.

Reações adversasOs efeitos adversos significantes e relatados com maior freqüência em estudos a curto prazo foram sonolência (17.5%), tontura (10%), constipação (9%), hipotensão postural (7%), boca seca (7%), a alterações de enzimas hepáticos (6%).

A quetiapina pode estar associado e astenia leve, rinite e dispepsia. Assim como outros antipsicóticos, pode estar associado a ganho de peso limitado, predominantemente durante as primeiras semanas de tratamento.

Assim como outros antipsicóticos com atividade de bloqueio adrenérgico a quetiapina pode induzir hipotensão ortostática, associada a vertigem, taquicardia e síncope em alguns pacientes. Estes eventos ocorrem especialmente durante a fase inicial de titulação da dose. Existem relatos ocasionais de convulsões em pacientes tratados com quetiapina embora a freqüência não tenha sido maior do que a observada em pacientes que receberam placebo em estudos clínicos controlados.

Da mesma forma que para outros agentes antipsicóticas, foram relatados casos raros de possível síndrome neuroléptica maligna em pacientes tratados com quetiapina.

A quetiapina também tem sido associada a variações na contagem de glóbulos brancos. Leucopenia assintomática transitória e/ou neutropenia têm sido observadas com incidência aproximada de 1,6%.

Elevações assintomáticas nos níveis de transaminases séricas ou gama-GT foram observadas em alguns pacientes recebendo quetiapina.

PrecauçõesDoença cardiovascular: A quetiapina pode induzir hipotensão ortostática, especialmente no início do tratamento. Essa substância deve ser usada com cuidado am pacientes com doença cardiovascular, doença cérebro-vascular ou outras condições pré-disponham à hipotensão.

Assim como para outros antipsicóticos, existe potencial para a quetiapina causar discinesia tardia após tratamento em longo prazo. A segurança e a eficácia de quetiapina durante a gestação humana não foram estabelecidas.

InteraçõesDevido aos efeitos primários da quetiapina sobre o sistema nervoso central, ela deve ser usada com cuidado em combinação com outros agentes de ação central e com álcool. Os parâmetros farmacocinéticos do lítio não foram alterados quando co-administrado com a quetiapina.

Também a farmacocinética da quetiapina não foi alterada de forma significativa após a co-administração de com os antipsicóticos risperidona e haloperidol. Entretanto, a co-administração da quetiapina e tioridazina causou elevações na depuração da quetiapina.

 AMISULPRIDA

SOCIAN

A amissulprida, benzamida modificada de recente desenvolvimento na Europa, ganhou status de atípico ao demonstrar, em doses baixas (50mg a 150mg/dia), ação sobre sintomas negativos e afetivos secundários de esquizofrênicos crônicos, além de baixo risco de efeitos motores extrapiramidais nos ensaios clínicos, confirmado, por achados de seletividade límbica, ausência da up-regulation estriatal e propriedades de agonismo dopaminérgico nos experimentos com animais in vivo e in vitro.

Ao contrário de outra benzamída, a remoxiprida, a amissulprida não esteve relacionada à ocorrência de anemia aplástica ou de outras discrasias sangüíneas. Embora em uso clínico corrente como antipsicótico em grande parte da Europa e no Brasil, a amissulprida ainda não foi licenciada para os EUA.

Sua classificação plena como atípico permanece questionável pela constatação de bloqueio dopaminérgico clássico nas faixas de doses maiores (acima de 200mg/dia), com registro de efeitos extrapiramidais e elevações duradouras da prolactina.

Entretanto, ainda recentemente, em outubro passado, ensaios clínicos duplo-cegos randomizados foram reunidos em revisão sistemática metanalitica conduzida por autores alemães da Universidade de Munique, que confirmaram seu padrão atípico na clínica.

PropriedadesA amissulprida é um neuroléptico pertencente à classe das benzamidas substituídas, que se caracteriza por rapidez de ação e por objetivo terapêutico bipolar, também com atividade sobre sintomas psicóticos, tanto sobre os chamados sintomas produtivos (alucinação e delírio) quanto os chamados sintomas negativos (apatia, desinteresse...). Após administração oral da amissulprida, sua concentração plasmática máxima é atingida em 3,7 horas, sendo sua biodisponibilidade na ordem de 36%.

O volume de distribuição varia de 9 a 16 l/kg. A amissulprida é eliminada pela urina, principalmente sob forma inalterada; o principal metabólito (um derivado N-óxido) representa de 4 a 10% da quantidade total eliminada. No decurso das primeiras 24 horas a eliminação é rápida (meia-vida de 2 a 3 horas), representando 80 a 98 % da quantidade total eliminada. Após 24 horas, a eliminação se torna mais lenta, com uma meia-vida de 12 a 19 horas. O clearance renal é de cerca de 300 ml/min.

IndicaçõesNa dose de 50 a 100 mg/dia a amissulprida é considerada um Ativador Dopaminérgico, portanto, indicada nos estados deficitários e produtivos conseqüentes à transtornos mentais, mais precisamente em estados depressivos caracterizados por extrema apatia.

Na dose de 400 à 1200 mg/dia a amissulprida é um neuroléptico pertencente à classe das benzamidas substituídas e que se caracteriza por seu perfil terapêutico sobre sintomas psicóticos tanto produtivos quanto deficitários.

PrecauçõesEm caso de hipertermia, é imperativo suspender o tratamento, uma vez que este sintoma pode ser um dos elementos da síndrome maligna (caracterizada por palidez, hipertermia e distúrbios vegetativos), descrita com o uso de neurolépticos. Esta precaução deve ser observada sobretudo nos casos onde o produto é empregado em doses altas. O efeito sedativo dos neurolépticos pode alterar a vigilância e tornar perigosa a condução de veículos ou a operação de máquinas.

O emprego da amissulprida deve ser cauteloso em pacientes idosos, devido ao risco de uma maior sensibilidade. Em virtude da eliminação urinária do produto, é prudente reduzir a posologia e promover tratamentos descontinuados em presença de insuficiência renal grave. Faz-se necessário acompanhamento rigoroso quando do uso em pacientes epilépticos, em vista da possibilidade de abaixamento do limiar epileptogênico.

Evitar o uso em parkinsonianos, a menos que o tratamento com neurolépticos mostre-se indispensável. A amissulprida não deve ser administrada em pacientes com suspeita de feocromocitoma sem um controle médico rigoroso. Bebidas alcoólicas são fortemente desaconselhadas durante tratamento com a amissulprida.

Interações medicamentosasA associação com levodopa é desaconselhada em razão do antagonismo recíproco existente entre a levodopa e os neurolépticos. Acredita-se poder a amissulprida potencializar a ação de hipotensores, anti-hipertensivos e depressores do sistema nervoso central, tais como hipnóticos, tranqüilizantes, anestésicos, analgésicos, etc.

Gravidez e lactaçãoA amissulprida pode provocar reações típicas dos neurolépticos, em particular:Sedação, Discinesias precoces (torcicolo espasmódico, crises oculógiras, trismo), que cedem com a administração de um antiparkinsoniano anticolinérgico;Discinesias tardias, que podem ser observadas com todos os neurolépticos durante tratamentos prolongados. Nestes casos, os antiparkinsonianos anticolinérgicos são desprovidos de ação, podendo inclusive provocar um agravamento do quadro.

Reações VegetativasCom doses elevadas, pode ocorrer hipotensão moderada, ainda que raramente.

VariadosAmenorréia, galactorréia, ginecomastia, hiperprolactinemia, ganho de peso.

DosesComo antipsicótico a posologia deve ser ajustada pelo médico segundo o caso clínico e o estado do paciente. amissulprida 200 mg é particularmente adaptado ao tratamento dos estados produtivos. Nas síndromes psicóticas produtivas, o esquema terapêutico preconizado é de 600 a 1200 mg ao dia.

De forma a possibilitar diferentes regimes de administração, os comprimidos de Amisulprida 200 mg são sulcados. Como ativador dopamínico e antidepressivo Amisulprida deve ser usado 50 mg (1 comprimido) ao dia, no café da manhã, ou a critério médico.

 

ZOCLUPENTIXOL

CLOPIXOL 

O zoclupentixol está indicado para tratamento das Esquizofrenias aguda e crônica e outras psicoses, especialmente com sintomas como alucinações, delírios, distúrbios do pensamento, assim como agitação, inquietação, hostilidade e agressividade. Fase maníaca da psicose maníaco-depressiva. Retardo mental associado com hiperatividade motora, agitação, violência e outros distúrbios do comportamento. Demência senil com idéias paranóides, confusão e/ou desorientação ou distúrbios do comportamento.

Contra-indicaçõesIntoxicações agudas por álcool, barbitúricos ou opiáceos, estados comatosos.

PrecauçõesZoclupentixol não deve ser ingerido com bebida alcoólica ou barbitúricos. Pacientes em terapia por longo prazo devem ser acompanhados cuidadosamente. O tratamento não deve ser interrompido abruptamente. 

Zoclupentixol deve ser usado com precaução em pacientes com desordens convulsivas, doença hepática ou cardiovascular avançada. Preferivelmente, zoclupentixol não deve ser usado durante a gravidez e a lactação. 

Efeitos sobre atividades que requeiram atenção: A capacidade de dirigir automóveis ou de operar máquinas pode ser afetada. Portanto, deve-se tomar cuidado, sobretudo no início do tratamento até que todas as reações individuais do paciente sejam conhecidas.

Interações medicamentosasZoclupentixol pode aumentar a resposta ao álcool e aos efeitos dos barbituratos e outros depressores do SNC. Zoclupentixol não deve ser usado concomitantemente com a guanetidina ou compostos de ação similar, já que os neurolépticos podem bloquear o efeito anti-hipertensivo destes compostos. 

Zoclupentixol reduz o efeito da levodopa e das drogas adrenérgicas. O uso concomitante da metoclopramida e piperazina aumenta o risco de sintomas extrapiramidais.

Reações adversasNeurológicas: Podem ocorrer sintomas extrapiramidais, especialmente durante as fases iniciais do tratamento. Na maioria dos casos, estes efeitos colaterais podem ser controlados satisfatoriamente através da redução da dose e/ou uso de substâncias antiparkinsonianas. 

O uso profilático de rotina de medicação antiparkinsoniana não é recomendado. A discinesia tardia pode ocorrer muito ocasionalmente em pacientes submetidos a tratamento de longo prazo. 

As drogas antiparkinsonianas não aliviam estes sintomas. Recomenda-se redução da dose ou, se possível, a interrupção da terapia. 

Psíquicas: Sonolência inicialmente.Autonômicas e cardiovasculares: Boca seca, distúrbio de acomodação, distúrbio da micção, constipação, taquicardia, hipotensão ortostática e vertigens. Hepáticas: Podem ocorrer alterações leves e transitórias dos testes de função hepática.

PosologiaAdultos: A dose deve ser ajustada individualmente de acordo com a condição. De modo geral, deve-se iniciar com uma dose pequena e aumentá-la até alcançar um efeito ótimo tão rápido quanto possível, com base na resposta terapêutica.

Para esquizofrenia aguda e outras psicoses agudas, estados de agitação aguda graves, mania:Tratamento via oral: Usualmente 10-50 mg/dia. Em casos moderados a graves iniciar com 20 mg/dia e aumentar, caso necessário, 10 a 20 mg, a cada 2-3 dias até 75 mg ou mais por dia.

Para esquizofrenia crônica e outras psicoses crônicas:Tratamento via oral: Dose de manutenção de 20-40 mg/dia. 

Agitação em pacientes Oligofrênicos:Tratamento via oral: 6-20 mg/dia; se necessário, aumentar para 20-40 mg/dia.

Agitação e confusão em pacientes senis: Tratamento via oral: 2-6 mg/dia (de preferência administrar no final do dia). Se necessário, aumentar para 10-20 mg/dia. Obs.: A administração pode ser feita em dose única ou dividida, a critério médico.

SuperdosagemO conjunto dos seguintes sintomas pode indicar superdosagem: sonolência, coma, sintomas extrapiramidais, convulsões, hipotensão, choque, hipo ou hipertermia. Conduta na superdosagem: Tratamento sintomático e de suporte. Deve-se fazer lavagem gástrica, tão rápido quanto possível, após a ingestão oral. 

Administrar carvão ativado. Instituir medidas de suporte dos sistemas respiratório e cardiovascular. Não se deve utilizar epinefrina (adrenalina), pois pode resultar em redução ainda maior dos níveis tensionais. Convulsões podem ser tratadas com diazepam e os sintomas extrapiramidais com biperideno. 

Recomendações especiais: A síndrome neuroléptica maligna (SNM) é uma complicação rara, porém potencialmente fatal, ao uso de substâncias neurolépticas. Os sinais cardinais da SNM são: hipertermia, rigidez muscular e flutuação do nível de consciência, associados a disfunção autonômica (pressão sangüínea lábil, taquicardia, sudorese). Além de imediata interrupção da medicação neuroléptica, são vitais a instituição de medidas de suporte geral e tratamento sintomático.

 

 ZIPRASIDONA

GEODON

A ziprasidona possui uma alta afinidade pelos receptores de dopamina tipo 2 (D2) e afinidade substancialmente maior pelos receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A). O bloqueio do receptor, 12 horas após a administração de uma dose única de 40 mg, foi maior que 80% para o receptor de serotonina tipo 2A e maior que 50% para o receptor D2, utilizando a tomografia de emissão de pósitrons (PET).

A ziprasidona também interage com os receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A, com afinidade igual ou maior à sua afinidade pelo receptor D2. A ziprasidona tem afinidade moderada pelos transportadores neuronais de serotonina e de norepinefrina e demonstra afinidade moderada pelos receptores histamínicos H-1 e receptores alfa-1. A ziprasidona demonstra afinidade desprezível pelos receptores muscarínicos M-1. A ziprasidona demonstrou ser antagonista tanto dos receptores de serotonina do tipo 2A (5HT2A) como dos receptores de dopamina do tipo 2 (D2). Sugere-se que a atividade antipsicótica seja mediada, em parte, por meio desta combinação de atividades antagonistas.

A ziprasidona também é um potente antagonista dos receptores 5HT2C e 5HT1D, um potente agonista do receptor 5HT1A e inibe a recaptação neuronal de norepinefrina e serotonina. Informações adicionais em estudos.

Ainda não foram realizados estudos conclusivos de comparação com outros agentes neurolépticos. Em um estudo de manutenção com duração de 12 meses, placebo-controlado, em pacientes crônicos estáveis (n = 294), a administração de 20, 40 e 80 mg de ziprasidona, duas vezes ao dia foi estatisticamente superior ao placebo, na prevenção da exacerbação aguda da esquizofrenia.

A ziprasidona apresenta cinética linear ao longo do intervalo de dose terapêutica de 40 a 80 mg, duas vezes ao dia, em pacientes no estado pós-prandial. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg é de 60% neste estado. Não existem diferenças clinicamente significantes na farmacocinética da ziprasidona em indivíduos jovens e idosos, homens ou mulheres. A ziprasidona apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas maior que 99%.

A posologia de duas vezes ao dia, geralmente alcança o estado de equilíbrio (steady state) dentro de 3 dias. Exposições sistêmicas no estado de equilíbrio são relacionadas à dose. A ziprasidona tem um volume de distribuição de aproximadamente 1,1 l/kg quando administrada por via intravenosa.

A ziprasidona é amplamente metabolizada após administração oral; apenas uma pequena quantidade (< 1%) é excretada na urina como fármaco inalterado. A principal via metabólica leva a formação de S-metil-diidroziprasidona, ziprasidona-sulfona e sulfóxido. Aproximadamente 20% da dose é excretada na urina, com aproximadamente 66% sendo eliminado nas fezes. A ziprasidona inalterada representa cerca de 46% de toda a concentração sérica relacionada ao fármaco.

Estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos indicam que o citocromo CYP3A4 é responsável pelos metabólitos obtidos através da oxidação sulfúrica e que o citocromo 3A4 e possivelmente os citocromos 1A2 e 2D6 são responsáveis pelos metabólitos obtidos através da N-dealquilação (ver Interações medicamentosas). A enzima responsável pela formação do metabólito S-metil-diidroziprasidona não foi identificada.

O screening farmacocinético de pacientes esquizofrênicos não revelou quaisquer diferenças farmacocinéticas significantes entre fumantes e não-fumantes. A meia-vida média da ziprasidona após administração intravenosa é de 6 horas. O clearance sistêmico médio da ziprasidona administrada por via intravenosa é de aproximadamente 5 ml/min/kg. Dados de segurança pré-clínicos: Estudos de segurança pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotóxicas e de potencial carcinogênico não revelaram nenhum perigo especial para humanos.

Foi observada uma atividade aumentada de enzima hepática e colestase intra-hepática em um estudo de 6 meses com cães com uma dose de 40 mg/kg/dia (12 vezes a dose máxima recomendada para humanos — DMRH); entretanto, esses achados não foram observados em um estudo de um ano com uma dose de 20 mg/kg/dia (6 vezes DMRH). Em estudos reprodutivos em ratos e coelhos, a ziprasidona não apresentou evidências de teratogenicidade.

Efeitos adversos sobre a fertilidade, um aumento do número de filhotes natimortos, diminuição do peso dos filhotes e atraso no desenvolvimento funcional foram observados em doses que causaram toxicidade materna, tais como sedação e diminuição no ganho de peso corpóreo.  

A ziprasidona é eficaz no tratamento de pacientes com esquizofrenia e na manutenção da melhora clínica durante a continuação da terapia. Informações adicionais de estudos clínicos estão descritos no item Propriedades farmacodinâmicas.  

Contra-indicações A ziprasidona é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à droga ou a quaisquer componentes do produto. A ziprasidona também é contra-indicado em pacientes com conhecido prolongamento no intervalo QT, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca descompensada e arritmias tratadas com drogas antiarrítmicas classes I e III.

Advertências e precauçõesUso em crianças: A segurança e a eficácia da ziprasidona em crianças menores que 18 anos de idade ainda não foram avaliadas. Síndrome neuroléptica maligna (SNM). Em estudos clínicos, não houve casos relatados de SNM em pacientes que receberam a ziprasidona. 

Uma vez que a SNM, um complexo raro mas potencialmente fatal, foi relatada em associação com outros fármacos antipsicóticos, um risco potencial da ocorrência deste evento adverso durante o tratamento com ziprasidona não pode ser excluído.

O controle da SNM deve incluir descontinuação imediata de todos os fármacos antipsicóticos. Discinesia tardia: Assim como ocorre com outros antipsicóticos, existe um potencial da ziprasidona causar discinesia tardia e outras síndromes extrapiramidais tardias após tratamento prolongado. Se aparecerem sinais ou sintomas de discinesia tardia, deve-se considerar redução da dose ou descontinuação da medicação.

Intervalo QT: A ziprasidona causa um prolongamento no intervalo QT de grau leve a moderado (ver Reações adversas). Portanto, a ziprasidona não deve ser administrada concomitantemente com outros medicamentos que são conhecidos por prolongar o intervalo QT.

Distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia e hipomagnesemia aumentam o risco de uma arritmia maligna e devem ser corrigidos antes de o tratamento com ziprasidona ser iniciado. Se pacientes com doenças cardíacas estáveis forem tratados, uma revisão no eletrocardiograma (ECG) deve ser considerada antes do início do tratamento. Se sintomas cardíacos, tais como palpitações, vertigens, síncope ou convulsão ocorrerem, então a possibilidade de uma arritmia cardíaca maligna ocorrer deve ser considerada e uma avaliação cardíaca incluindo um ECG deve ser conduzida. Se o intervalo QT é > 500 ms, é recomendado que o tratamento seja interrompido. (ver Contra-indicações).

Convulsões: Assim como com outros antipsicóticos, recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com histórico de convulsões. Uso durante a gravidez e a lactação: Estudos de toxicidade na reprodução demonstraram efeitos adversos no processo reprodutivo apenas com doses associadas à toxicidade materna. Não houve evidências de teratogenicidade.

Uso durante a gravidez: Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas. Mulheres com potencial de engravidar que estejam recebendo ziprasidona devem, portanto, ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo adequado. Como a experiência humana é limitada, a administração de ziprasidona não é recomendada durante a gravidez, a menos que o benefício esperado para a mãe supere o risco potencial ao feto.

Uso durante a lactação: Não se sabe se ziprasidona é excretado no leite materno. As pacientes devem ser advertidas a não amamentar se estiverem em tratamento com ziprasidona. Efeitos na habilidade de dirigir e de operar máquinas: ziprasidona pode causar sonolência. Os pacientes que forem dirigir ou operar outras máquinas devem, portanto, ser advertidos adequadamente.  

Interações medicamentosasFármacos ativos no SNC/Álcool: Considerando os principais efeitos da ziprasidona no SNC, deve-se ter cautela quando for administrada em associação a outros fármacos de ação central, incluindo aqueles que agem nos sistemas dopaminérgicos e serotonérgicos, e com álcool.

Efeito de ziprasidona sobre outros fármacos: A concentração de ziprasidona requerida para inibir os citocromos CYP2D6 e CYP3A4, in vitro, foi, no mínimo, 1.000 vezes maior que a concentração livre que pode ser esperada in vivo. A relevância clínica destes achados é incerta, mas é improvável que ziprasidona cause interações medicamentosas clinicamente importantes mediadas por estas enzimas.

Contraceptivos orais: A administração de ziprasidona não resultou em uma alteração significativa da farmacocinética de estrogênios (etinilestradiol, um substrato do citocromo CYP3A4) ou de progestogênios.

Lítio: A co-administração de ziprasidona não teve efeito na farmacocinética do lítio. Efeitos de outros fármacos sobre ziprasidona: A ziprasidona é substrato do citocromo CYP3A4. Entretanto, a importância desta via de metabolização in vivo não é clara, e os potenciais indutores (carbamazepina) ou inibidores (cetoconazol) do citocromo CYP3A4 não produziram qualquer efeito clinicamente significante na AUC e na Cmáx da ziprasidona. Estudos in vitro indicam que o citocromo CYP2D6 pode estar envolvido no metabolismo da ziprasidona.

Embora estudos in vivo não tenham sido conduzidos, não é esperado que inibidores dessa enzima afetem o metabolismo da ziprasidona devido ao envolvimento de múltiplas vias metabólicas.

Antiácidos: Doses múltiplas de antiácido à base de alumínio e magnésio não alteram a farmacocinética da ziprasidona. Estudos farmacocinéticos demonstraram que a biodisponibilidade da ziprasidona aumenta em até 100% na presença de alimentos. Portanto, recomenda-se que ziprasidona seja administrado com alimentos.  

Reações adversasEm estudos clínicos de curto prazo, placebo-controlados, a freqüência de eventos adversos associados à utilização de ziprasidona por todo o intervalo de dose terapêutico está identificada a seguir: > 1/100: Sonolência, astenia, tontura, síndrome extrapiramidal, hipotensão, prolongamento do intervalo QT > 1/1.000-< 1/100: Convulsões. 

Nos estudos clínicos, foi observado um aumento médio de 1,84 ms no intervalo QT, a partir do screening. Um aumento de 30 a 60 ms foi observado em 11,6% (657/5.671) no ECG de pacientes tratados com ziprasidona e 7,3% (50/688) nos pacientes tratados com placebo.

Um prolongamento maior que 60 ms foi observado em 1,1% e 0,7% no ECG dos pacientes tratados com ziprasidona e placebo, respectivamente. Em estudos clínicos de tratamento de manutenção de longo prazo, os níveis de prolactina em pacientes tratados com ziprasidona estavam algumas vezes elevados. Entretanto, na maioria dos pacientes, estes níveis voltaram ao normal sem a interrupção do tratamento. Além disso, foram raras as manifestações clínicas potenciais (p. ex., ginecomastia e aumento da mama).  

DosesUso em adultos: A dose recomendada de ziprasidona no tratamento agudo é de 40 mg, duas vezes ao dia, administrada com alimentos. A dose diária pode ser subseqüentemente ajustada, com base na resposta clínica individual, até um máximo de 80 mg, duas vezes ao dia. 

Se houver indicação, a dose máxima recomendada pode ser alcançada no 3o dia de tratamento. No tratamento de manutenção, deve ser administrada aos pacientes a dose mínima eficaz; em muitos casos, a dose de 20 mg, duas vezes ao dia, pode ser suficiente.

Uso em idosos: Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (com 65 anos ou mais).

Uso na insuficiência renal: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com função renal comprometida. Uso na insuficiência hepática: Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve a moderado, doses menores de ziprasidona devem ser consideradas. Uma vez que não há experiências clínicas em pacientes com insuficiência hepática grave, ziprasidona deve ser utilizado com cautela neste grupo de pacientes.  

SuperdosagemA experiência de superdosagem com ziprasidona é limitada. Os únicos sintomas reportados após a ingestão da maior quantidade confirmada, 3.240 mg, foram sedação leve e fala indistinta. A possibilidade de obnubilação, convulsões ou reação distônica da cabeça e pescoço após superdosagem pode levar ao risco de aspiração com a indução de vômitos. 

A monitorização cardiovascular deve começar imediatamente e deve incluir monitorização eletrocardiográfica contínua para detectar possíveis arritmias. Não há um antídoto específico para ziprasidona.

para referir:Ballone GJ – Antipsicóticos in. PsiqWeb, Internet, disponível em <http://www.psiqweb.med.br/farmaco/antipsic.html> revisto em 2003