1 Impactos da nova RDC 17 nos Sistemas de Água de Usos Farmacêuticos DINIZ A. CEPEDA ENCONTRO...

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Impactos da nova RDC 17 Impactos da nova RDC 17 nos Sistemas de Água de nos Sistemas de Água de

Usos FarmacêuticosUsos Farmacêuticos

DINIZ A. CEPEDADINIZ A. CEPEDA

ENCONTRO ABRASP - ENCONTRO ABRASP - RJ RJ

22 de Outubro de 201022 de Outubro de 2010

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OBJETIVO:OBJETIVO:

Avaliar os impactos da nova Avaliar os impactos da nova RDC 17, quanto aos RDC 17, quanto aos Processos de Obtenção e a Processos de Obtenção e a Validação de Sistemas de Validação de Sistemas de Produção e Distribuição de Produção e Distribuição de Água Purificada paraÁgua Purificada para usos usos farmacêuticos, com ênfase em farmacêuticos, com ênfase em usos injetáveis, fazendo uma usos injetáveis, fazendo uma correlação com os projetos correlação com os projetos atuais que atendam atuais que atendam plenamente essa plenamente essa regulamentação.regulamentação.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 201016 DE ABRIL DE 2010

• CAPÍTULO I – EXIG. GERAIS SIST. ÁGUA USOS FARMACÊUTICOS

• CAPÍTULO II – ESPECIFICAÇÕES DA QUALIDADE

• CAPÍTULO III – MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO

• CAPÍTULO IV – SIST. DE PURIF/ARMAZ/ DISTRIB.

• CAPÍTULO V – CONSIDERAÇÕES OPERACIONAIS

• CAPÍTULO VI – MANUTENÇÃO DE SISTEMAS

• CAPÍTULO VII – REVISÕES DE SISTEMAS DE ÁGUA

TÍTULO VITÍTULO VI - ÁGUA PARA USO - ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICOFARMACÊUTICO

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CAPÍTULO I - Art. 527.

Os sistemas de produção, armazenamento e distribuição de água para uso farmacêutico, devem ser planejados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produção de água de qualidade apropriada.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 16 DE ABRIL DE 2010

CAPÍTULO II - ESPECIFICAÇÕES DE QUALIDADE DA ÁGUA.

• SEÇÃO I – ÁGUA POTÁVEL• SEÇÃO II – ÁGUA PURIFICADA• SEÇÃO III – ÁGUA PARA INJETÁVEIS

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CAPÍTULO II - SEÇÃO I – ÁGUA POTÁVEL

• Art. 532. A água potável deve ser fornecida sob pressão positiva contínua em um sistema de encanamento sem quaisquer defeitos que possam levar à contaminação de qualquer produto.

• Art. 533. Devem ser realizados testes periodicamente para confirmar que a água atende aos padrões exigidos para água potável.

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CAPÍTULO II - SEÇÃO II – ÁGUA PURIFICADA

• Art. 534. A água purificada deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela ANVISA.

• Art. 535. O sistema de purificação de água deve ser projetado de forma a evitar a contaminação e proliferação microbiológicas.

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CAPÍTULO II - SEÇÃO III – ÁGUA PARA INJETÁVEIS

• Art. 536. A água para injetáveis deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela ANVISA (USP, EP, FB)

• Art. 537. A água para injetáveis deve ser utilizada em preparações de produtos estéreis.

• Parágrafo único. A água para injetáveis também deve ser utilizada no enxágüe final após limpeza de equipamentos e componentes que entram em contato com produtos estéreis.

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CAPÍTULO III – MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA

Parágrafo único. Os seguintes itens devem ser considerados ao selecionar o método de tratamento da água:

I - a especificação da qualidade da água;II - o rendimento ou eficiência do sistema

de purificação;III - a qualidade da água de alimentação e

as alterações sazonais; eIV - a confiabilidade e a robustez dos

equipamentos de tratamento de água em funcionamento.

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CAPÍTULO III – MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA

• Art. 540. As especificações para os equipamentos de purificação da água, sistemas de armazenamento e distribuição devem considerar os seguintes itens:

I - risco de contaminação a partir de lixívias de materiais de contato;

II - impacto adverso de materiais de contato absorvíveis;

III - projeto que permita a sanitização do sistema, quando exigido;

IV - resistência à corrosão;

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Art. 540 (cont):

V - ser livre de vazamentos

VI - configuração para evitar a proliferação microbiológica

VII - tolerância a agentes de limpeza e sanitização (térmicos e/ou químicos)

VIII - capacidade do sistema e exigências de produção

IX - instalação de todos os instrumentos, pontos de amostragem necessários, para permitir que todos os parâmetros críticos do sistema sejam monitorados.

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Art. 469. A validação deve ser realizada:

I - para instalações, equipamentos, utilidades (ex: água, ar, ar comprimido, vapor), sistemas, processos e procedimentos;

II - em intervalos periódicos; III - e quando mudanças maiores

forem introduzidas.Parágrafo único. Requalificações ou

revalidações periódicas podem ser substituídas, quando apropriado, pela avaliação periódica dos dados e informações.

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CAPÍTULO IV

QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO - Art. 17

A qualificação e a validação devem estabelecer e fornecer evidências documentadas de que:

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I - as instalações, utilidades, sistemas computadorizados, equipamentos e processos foram projetados em consonância com as exigências de BPF (qualificação de projeto ou QP);

II - as instalações, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos foram construídos e instalados de acordo com as suas especificações de projeto (qualificação de instalação ou QI);

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III - as instalações, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos operam de acordo com suas especificações planejadas (qualificação de operação ou QO); e

IV - um processo específico produzirá consistentemente um produto que atenda suas especificações e atributos de qualidade (validação de processo ou VP, também chamada em alguns casos de qualificação de desempenho ou QD).

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ESPECIFICAÇÕES OU RUs

• XXII - especificação: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados durante a fabricação, produtos intermediários ou produtos terminados devem cumprir. As especificações servem como base para a avaliação da qualidade

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DEFINIÇÕES :

• LI - Protocolo (ou Plano) de Validação (PV): documento que descreve as atividades a serem realizadas na validação de um projeto específico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critérios de aceitação para a aprovação de um processo produtivo, procedimento de limpeza, método analítico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina;

• LII - qualificação: conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificação é freqüentemente uma parte da validação, mas as etapas individuais de qualificação não constituem, sozinhas, uma validação de processo;

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• DEFINIÇÕES :

• LVI - Qualificação de Projeto (QP): evidência documentada que as instalações, sistemas de suporte, utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF

• LIV - Qualificação de Instalação (QI): conjunto de operações realizadas para assegurar que as instalações (tais como equipamentos, infra-estrutura, instrumentos de medição, utilidades e áreas de fabricação) utilizadas nos processos produtivos e ou em sistemas computadorizados estão selecionados apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as especificações estabelecidas;

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DEFINIÇÕES :

• LV - Qualificação de Operação (QO): conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, que o sistema ou subsistema opera conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes devem ser identificados e calibrados antes de serem usados;

• LIII - Qualificação de Desempenho (QD): verificação documentada que o equipamento ou sistema apresenta desempenho consistente e reprodutível, de acordo com parâmetros e especificações definidas, por períodos prolongados. Em determinados casos, o termo "validação de processo" também pode ser utilizado;

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DEFINIÇÕES :

• LXI - Relatório de Validação (RV): documento no qual os registros, resultados e avaliação de um programa de validação são consolidados e sumarizados. Pode também conter propostas de melhorias;

• LXV - revalidação: repetição parcial ou total das validações de processo, de limpeza ou de método analítico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos;

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DEFINIÇÕES :

• XLV - Procedimento Operacional Padrão (POP): procedimento escrito e autorizado que fornece instruções para a realização de operações não necessariamente específicas a um dado produto ou material, mas de natureza geral (por exemplo, operação, manutenção e limpeza de equipamentos; validação; limpeza de instalações e controle ambiental; amostragem e inspeção).

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• Art. 227. Procedimentos Operacionais Padrão e registros associados ...devem estar disponíveis quanto a:

I - montagem e qualificação de equipamentos;

II - aparato analítico e calibração;

III - manutenção, limpeza e sanitização;

IV - pessoal, incluindo qualificação, treinamento, uniforme e higiene;

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• DEFINIÇÕES :

• I - ação corretiva: ...eliminar a causa de uma não conformidade detectada ou outra situação indesejável;

• II - ação preventiva: ...eliminar a causa de uma potencial não conformidade ou outra potencial situação indesejável;

• III - ajuste: operação destinada a fazer com que um instrumento de medição tenha desempenho compatível com o seu uso;

• X - calibração: ...relação entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medição... e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padrões;

FINALIDADESFINALIDADES

• API (Ingredientes Farmacêuticos Ativos)POTÁVEL , POTÁVEL quimicamente purificada ou POTÁVEL com endotoxina controlada.

• REAGENTES ANALÍTICOS PW ou HPW

• FORMULAÇÕESPW ou WFI

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CARACTERÍSTICAS DA CARACTERÍSTICAS DA ÁGUA POTÁVEL (DW)ÁGUA POTÁVEL (DW)

Atender os requerimentos e padrões de Potabilidade do Órgão competente local:

MINISTÉRIO DA SAÚDE

PORTARIA Nº. 518, DE 25 DE MARÇO DE 2004 *

*D.O.U.

26/03/2004

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Especificações de Água Especificações de Água para uso Farmacêutico - para uso Farmacêutico - USP 32 (2009)USP 32 (2009)

PWPW WFIWFI

TOC (Total Organic Carbon) (ppb)TOC (Total Organic Carbon) (ppb) << 500 500 << 500 500

CondutiviCondutividadedade ( Micro Siemens - µS ( Micro Siemens - µS/cm /cm )) << 11.3 .3 << 1.3 1.3

Bactérias Totais Bactérias Totais (Colony Forming Units – CFU)(Colony Forming Units – CFU) 100/ml100/ml 10/100ml10/100ml

Pirogênio Pirogênio (Endotoxin Units – EU)(Endotoxin Units – EU) ------- ------- < 0.25 EU/ml < 0.25 EU/ml

Patogênicos Patogênicos (em 100 ml)(em 100 ml) Ausentes Ausentes Ausentes Ausentes

TECNOLOGIAS TÍPICAS TECNOLOGIAS TÍPICAS

PRETRATAMENTO

• Pre-Filtração

• Abrandamento

• Recloração

• Ultrafiltração

• Decloração

• Ajuste de pH

TRATAMENTO

• Deionização

• Osmose Reversa

• EDI

• Destilação

• UV

SELEÇÃO DOS SELEÇÃO DOS EQUIPAMENTOS PARA EQUIPAMENTOS PARA

SISTEMAS PW E WFISISTEMAS PW E WFI

Levar em conta a qualidade da água de alimentação,

A tecnologia escolhida para as etapas subsequentes do processo,

A extensão e complexidade do sistema de distribuição e

Os requerimentos compendiais apropriados.

SELEÇÃO DOS SELEÇÃO DOS EQUIPAMENTOS PARA EQUIPAMENTOS PARA

SISTEMAS PW E WFISISTEMAS PW E WFI

• Por exemplo, no projeto de um sistema para WFI, o processo final, seja destilação ou qualquer outro processo usado de acordo com a monografia, tem que ter capacidade efetiva de redução de endotoxinas bacterianas e deve ser validado

PROJETOSPROJETOS DE DE SISTEMAS SISTEMAS PW E WFIPW E WFI

• Desenho, Instalação e Operação para produzir PW e WFI (USP) incluem componentes, controles e procedimentos similares.

• Os atributos de qualidade diferem para a WFI, somente na presença de endotoxinas e nos métodos de preparação no estágio final.

PROJETOS DE SISTEMAS PROJETOS DE SISTEMAS PW E WFIPW E WFI

• As diferenças críticas são o grau de controle do sistema e os estágios finais de purificação, necessários para assegurar a remoção de bactérias e endotoxinas

3232

EFICIÊNCIAEFICIÊNCIA

• Osmose Reversa de Duplo Passo rejeitará mais de 99,5% dos sólidos dissolvidos, partículas, material orgânico, colóides, microorganismos, vírus, pirogênios, produzindo água com qualidade USP 32 - PW / WFI e EP 5ª. - PW / HPW

3333

• Vantagens e Desvantagens

• Maior Custo de Investimento

• Baixo custo de operação com

menor tempo de paradas.

• Ideal para atender tanto USP-

32 PW e WFI, quanto EP 5ª.

PW e HPW

OSMOSE REVERSASANITIZÁVEL À QUENTE

3434

0

50

100

150

200

250

300

65 70 75 80 85 90

Temperatura

Temp

o

SANITIZAÇÃO

A QUENTE

• A Sanitização

depende da

temperatura e

do tempo, por

exemplo:

• Sanitizar

por 60 min.

a 80-90 ºC,

ou

• Sanitizar

por 240 min.

a 65 ºC

TANQUE E LOOPTANQUE E LOOP

• Tanques para PW e WFI – Objetivo: atender a otimização da

capacidade de geração– Considerações de Projeto e Operação

para previnir ou minimizar o biofilme e a corrosão, permitindo o uso de sanitizações térmicas e/ou químicas.

– Cuidados: Contínua recirculação (min 0,6 a 0,7 m/seg)

Vent Filter, Spray Ball, Disco de Ruptura, Contrôle de Nível

- CRÍTICO: Programa Validado de Sanitizações

TANQUE E LOOPTANQUE E LOOP

• Distribuição (Loop) para PW e WFI – Objetivo: atender em fluxo contínuo a

demanda nos POUs– Considerações de Projeto e Operação

para previnir ou minimizar o biofilme e a corrosão, permitindo o uso de sanitizações térmicas e/ou químicas.

– Cuidados: Evitar pontos mortos ou alimentação direta

Enxagues e monitoramento frequentes nos

pontos de pouco uso ou fora do loop.

– CRÍTICO: Programa Validado de Sanitizações

3737

• Filtro Vent de 0,22 hidrofóbico (aquecido se sanitização a quente)

• Renovação (turnover) do tanque 1 a 5 vezes por hora

• A estocagem é menos crítica se mantida a quente (80 a 85o C) ou a frio (15 a 20oC ).

Estocagem e Estocagem e DistribuiçãoDistribuição

3838

• Sistemas esterilizados por vapor puro devem ser totalmente drenáveis

• Menos importante quando a sanitização é por outros meios em que não necessita esvaziar todo o sistema

• Não devem existir pontos mortos (dead legs).

Estocagem e Estocagem e DistribuiçãoDistribuição

3939

Estocagem e DistribuiçãoNão devem existir “dead legs”

Percurso da água no dead leg

Se D=25mm e distancia X formaior que 50mm, teremos um“dead leg” que é muito longo.

Deadleg section

<2D

As setas de direção do fluxo nos tubos é muito importante.

Válvula Sanitária

D

X

4040

3. A água será contaminada a medida que passar pela válvula

1. Válvulas de esfera são inaceitáveis

2. Bactérias podem crescer com a válvula fechada

Estocagem e Distribuição

Água estagnada

interno válvula

4141

• Pressão positiva no sistema: isto evita formação de vácuo nos pontos e impede entrada de elementos estranhos ao sistema

• Velocidade no anel, a prática comum é ter velocidade de retorno de 1 m/s no retorno do loop (min 0,6 m/s) para manter-se fluxo turbulento.

Estocagem e Estocagem e distribuiçãodistribuição

SANITIZAÇÃOSANITIZAÇÃO

• TÉRMICA

– Mínimo 80ºC com frequencia definida no protocolo de validação e monitoramento inicial da temperatura em todos os pontos críticos

– Auto-Sanitizável: recirculação contínua a no mínimo 65ºC em todos os pontos

CONCLUSÃO ICONCLUSÃO I

Não encontramos na RDC 17 nem na USP 32, restrições ao uso de métodos de obtenção e distribuição a frio para águas compendiais de processo: PW e WFI.

A EP 5ª. exige Destilação na produção de WFI

As recomendações com os aspectos biológicos, bactérias e endotoxinas, são marcantes, freqüentes e enfáticas na exigência de:

PROCESSOS VALIDADOS

CONCLUSÃO IICONCLUSÃO II

Compete ao fabricante de produtos farmacêuticos a responsabilidade de estabelecer internamente e com seus fornecedores, os critérios de projeto, instalação, operação,

monitoramento, documentação e controle do seu sistema de água.....

PW, HPW ou WFI.

4545

PERGUNTAS ?PERGUNTAS ?

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DINIZ AUGUSTO CEPEDA

Coordenador da Idenor no Brasil

Consultor Aquasses Assessoria em Sistemas

de Água Ltda

[email protected]

Cel: 11-9658-3083

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