ONCOGÊNESEONCOGÊNESE

• Epidemiologia:

– Incidência – nº novos casos de CA definido, num período e pop. definida

– Prevalência – nº total de casos de CA (novos e antigos), em pop. definida e num determinado momento

– Mortalidade – nº mortes devido a um tipo de CA, num período e pop. definida

• Objetivos:

– Identificar causas ambientais e genéticas do CA

– Melhora do diagnóstico,tratamento e prevenção

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

• Dados Epidemiológicos:

– Relação de causa e efeito entre um CA e um carcinógeno potencial

Alta incidência de CA pulmão em fumantes

CA pulmão x tabagismo

Dados experimentais

Relação dose x resposta

Risco de CA pulmão relação tempo e nº de cigarros fumados/ano

Alcatrão do tabaco (hidrocarbonetos policíclicos)

Alcatrão do tabaco (hidrocarbonetos policíclicos)

Carcinógenos

EPIDEMIOLOGIA - INCIDÊNCIAEPIDEMIOLOGIA - INCIDÊNCIA

• Incidência de neoplasias: 2003

Exceto neoplasias da pele (CA basocelulares e CA de céls escamosas)

Principais tipos de CA

No homem:

• Próstata 31%

• Pulmão 14%

•Intestino Grosso 11%

Na Mulher:

• Mama 31%

• Pulmão 12%

•Intestino Grosso 11%

EPIDEMIOLOGIA - MORTALIDADEEPIDEMIOLOGIA - MORTALIDADE

• Mortalidade por neoplasias: 2003

Principais tipos de CA

No homem:

• CA Pulmão 31%

• CA Próstata 10%

• CA Intestino Grosso 10%

Na Mulher:

• CA Pulmão 25%

• CA Mama 15%

• CA Intestino Grosso 11%

EPIDEMIOLOGIA - MORTALIDADEEPIDEMIOLOGIA - MORTALIDADE

• Mortalidade por neoplasias: 2003

ONCOGÊNESEONCOGÊNESE

• 1.Fatores geográficos e ambientais

• 2.Idade

• 3.Predisposição genética ao câncer

• 4.Condições predisponentes não-

hereditárias

• CA estômago: Japão 7-8x >>>> EUA

• CA pulmão: Bélgica > EUA >> Japão

• CA de pele: Nova Zelândia >>>>>>

Islândia

• CA estômago: Japão 7-8x >>>> EUA

• CA pulmão: Bélgica > EUA >> Japão

• CA de pele: Nova Zelândia >>>>>>

Islândia

1. Fatores geográficos e ambientais1. Fatores geográficos e ambientais

• Influências ambientais

• Influências culturais

• Influências ambientais

• Influências culturais

1. Fatores geográficos e ambientais1. Fatores geográficos e ambientais

1. Fatores geográficos e ambientais1. Fatores geográficos e ambientais

• Álcool: CA – orofaringe, laringe,

esôfago,

fígado (+ cirrose)

• Fumo: CA – boca, faringe, laringe,

esôfago, pâncreas,

bexiga,pulmão(90%)

• Fumo + álcool CA trato aéro-digestivo

superior

1. Fatores geográficos e ambientais1. Fatores geográficos e ambientais

2. Idade2. Idade

• Maioria dos CA > 55 anos

• Principal causa de morte

Mulheres: 40 – 70 anos

Homens: 60 – 79 anos

• Neoplasias da infância:

– neuroblastoma, tumor de Wilms, retinoblastoma, leucemias agudas, rabdomiossarcomas

2. Idade2. Idade

• Neoplasias da infância:

– Neuroblastoma

– Tumor de Wilms

– Retinoblastoma

– Leucemias agudas

– Rabdomiossarcomas

Tumor de Wilms

3. Predisposição genética ao câncer3. Predisposição genética ao câncer

• 3 categorias:

– A. Síndromes autossômicas dominantes

do câncer hereditário

– B. Síndromes do reparo defeituoso do

DNA

– C. Tumores familiares

A. Síndromes autossômicas dominantes do câncer hereditárioA. Síndromes autossômicas dominantes do câncer hereditário

• Herança de padrão autossômico dominante de um único gene mutante risco de determinado tumor

• Exemplo: Retinoblastoma:– 40% são hereditários– portadores de gene RB supressor do

tumor mutante risco 10.000 x > de retinoblastoma, geralmente bilateral

– Risco de Tu 2º- Osteossarcoma

B. Síndromes do Reparo defeituoso do DNAB. Síndromes do Reparo defeituoso do DNA

• Defeitos no reparo do DNA instabilidade do DNA resultante

• Exemplos:

– autossômico recessivo =

xeroderma pigmentoso

Anemia de Fanconi(defeitos dos genes de reparo do DNA)

– autossômico dominante = CA de cólon hereditário sem polipose

(inativação de um gene de reparo do DNA)

C. Tumores familiaresC. Tumores familiares

• > freqüência em algumas famílias, sem padrão de transmissão hereditário bem definido

• exemplos:– CA de mama– CA de ovário– CA de pâncreas

• pouca idade na instalação

• em 2 ou + parentes próximos

• TU múltiplos ou bilaterais

• Inflamação crônica x CA:– teoria irritativa de Virchow (1863) células-tronco tissulares sujeitas ao

efeito de mutágenos– reação inflamatória produção de

citocinas estimulam crescimento de células transformadas

– produção de espécies reativas ao oxigênio (ERO) instabilidade genômica predisposição à transformação malígna

• Exemplos:– colite ulcerativa– pancreatite crônica– hepatite crônica em fase cirrótica

Condições predisponentes não-hereditáriasCondições predisponentes não-hereditárias

• condições pré-cancerosas:

– ceratose actínica

– leucoplasia (cavidade oral, vulva, pênis)

Condições predisponentes não-hereditáriasCondições predisponentes não-hereditárias

Base Molecular do CâncerBase Molecular do Câncer

• A lesão genética não letal (mutação) encontra-se no centro da carcinogênese

• Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que incorreu em lesão genética (tu monoclonais)

• Há 4 classes de genes normais reguladores:•Protooncogenes promotores do

crescimento, •Genes inibidores do crescimento•Genes que regulam a morte celular

programada (apoptose)•Genes envolvidos no reparo do DNA

Base Molecular do CâncerBase Molecular do Câncer

• Os Genes envolvidos no reparo do DNA afetam a proliferação celular ou a sobrevida de modo indireto ao influenciar a capacidade do organismo de reparar uma lesão não letal nos outros genes (fenótipo mutante)

• A carcinogênese é um processo em diversas etapas tanto no nível fenotípico como no nível genético

Base Molecular do CâncerBase Molecular do Câncer

ONCOGENESONCOGENES

• Proto-oncogenes = reguladores fisiológicos da proliferação e da diferenciação celular = eles controlam a divisão celular de maneira ordenada

• Oncogenes = é quando um proto-oncogene sofre qualquer alteração estrutural (mutação, rearranjo, translocação)

•Formação de uma proteína anormal (oncoproteínas)

•Sofre alteração na regulação da sua expressão (produção aumentada ou diminuída de uma proteína normal)

• Oncogene é um gene que, quando presente no hospedeiro, pode levar ao aparecimento do câncer– 1º oncogene isolado de um tumor humano = RAS

(cultura de fibroblastos inoculados com fragmentos de DNA de CA de bexiga)

produtos dos oncogenesprodutos dos oncogenes

• Produtos dos oncogenes não possuem

elementos regulatórios e sua

produção não é necessariamente

dependente de fatores de

crescimento ou outros sinais externos

(basta a mutação de somente um

alelo para a transformação dos proto-

oncogenes)

produtos dos oncogenesprodutos dos oncogenes

• Fatores de crescimento – sis [PDGFB (=SIS) = gene que

codifica o fator de crescimento derivado de plaquetas

PDGF]

• Receptores de fatores de crescimento – oncogene

erb b2 [a proteína codificada peleo gene ERB B2 codifica

um receptor para o fator de crescimento epidérmico EGF –

em humanos, ERB B2 é também conhecido como HER2]

• Proteínas envolvidas na transdução de sinais para o

núcleo- GDP (p21) e tirosina-quinases

• Proteínas reguladoras nucleares (facilitam a

transcrição) - myc

• Receptores ligados à proteína G

3 componentes: um receptor na membrana plasmática, proteína ligante de GDP/GTP, uma enzima que produz um 2º mensageiro

Gene – tipo de tumorGene – tipo de tumor

• myc - carcinoma pulmonar de pequenas células - carcinoma mamário

• N-myc – neuroblastoma - carcinoma pulmonar de pequenas células

• L-myc - carcinoma pulmonar de células pequenas

• C-erbB - carcinoma pulmonar de células pequenas

• neu/erb-B2 - carcinoma mamário

c-Mycc-MycO gene c-Myc "decide“ se a célula vai se dividir (1) ou morrer (2).

Mas o gene não age sozinho; ele é parte de uma complexa rede de genes e proteínas que participam dessa ‘decisão’.

Mesmo que o c-Myc condene uma célula, o bcl-2 pode suspender o passo (3), permitindo que a células vá em frente e se divida.

Se não, a célula sofre apoptose (4) e se suicida.

• mutações puntiformes -

– causam produção de proteínas estrutural e funcionalmente aberrantes ex: ras

• rearranjos cromossômicos -

– Translocações e inversões - permitem que um proto-oncogene seja inserido próximo ou fusionado a um gen freqüentemente transcrito, levando a sua expressão aumentada e/ou produção de proteínas aberrantes. Ex: c-myc

Ativação dos oncogenesAtivação dos oncogenes

• Rearranjos cromossômicos -

– Deleções - têm importância oncogênica quando envolvem gens supressores do crescimento celular

– Amplificações - levam à expressão exacerbada de proteínas estruturalmente preservadas

– c-erb B2

– c-myc

Ativação dos oncogenesAtivação dos oncogenes

CA de mama – c-erb B2

• Inserção de DNA viral –

– inserem oncogenes virais no genoma humano > produto pode estimular ou inibir proto-oncogenes e anti-oncogenes

Ativação dos oncogenesAtivação dos oncogenes

• gene RB

• gene p53

• gene DCC

• genes BRCA-1 e BRCA-2

Genes supressoresGenes supressores

anti-oncogenes

-atividade reguladora da proliferação celular e não supressora do aparecimento de TU

- reguladores negativos (supressores)

- expressam-se em tecidos em diferenciação (embrionários ou epiteliais, que estão em permanente renovação)

- a alteração de sua função está relacionada com alguns tumores da infância

-É necessária a mutação dos 2 alelos

- o primeiro gene descoberto deste tipo foi o do retinoblastoma (gene Rb1)

• bcl-2

– inibe a apoptose> translocação específica t(14;18)

(q32;q21)>> superexpressão da ptna bcl2 >>

previne a apoptose>> imortaliza a célula e

permite que as novas mutações adicionais se

perpetuem e levem ao câncer• Proteína do gene p53 (regula a replicação do DNA,

proliferação celular e morte celular)– Qdo dano genético> ptna p53 é estabilizada e se

acumula no núcleo> se liga ao DNA > impede sua replicação >> permite tempo p/ o reparo do DNA se estabeleça >> Se não acontecer a célula entra em apoptose

genes que controlam a apoptosegenes que controlam a apoptose

ciclo celularciclo celular

• .

- fase S = síntese replicação do DNA- fase M = mitose- fase G (‘growth’) = crescimento

- G1 precede a S - G2 precede a M

- os límites entre G1 e S, e entre G2 e M = "controles de ruta" = não podem ser atravessados, se a fase prévia não se completou adequadamente- durante a fase G1, a célula se prepara para a replicação do DNA, que requer uma notável quantidade de elementos, desde as enzimas da biossíntese dos nucleotídios, até as DNA-polimerases- o programa da fase M se inicia durante a G2, sintetizand-se tubulina, necessária para a formação do fuso

oncogenesoncogenesOncogenes são formas mutantes de genes celulares normais envolvidos nas etapas de sinalização do crescimento (proto-oncogenes).

Quando esses genes se tornam mutantes, a célula não requer a presença dos sinais pró-crescimento (ex. fatores de crescimento) a fim de sofrer a divisão celular.

genes supressoresgenes supressoresGenes supressores de tumor são genes freqüentemente envolvidos nas etapas da apoptose.

Normalmente, genes supressores detectam quebras ou defeitos no DNA:

- se presentes em baixas concentrações, essas proteínas pausarão os mecanismos do ciclo celular e do reparo do DNA ativo

- se presentes em altas concentrações, os supressores shut down o ciclo celular e causarão apoptose

Quando esses genes sofrem mutação disfuncional, as células não sofrerão esses eventos.

Genes supressores de tumor são genes freqüentemente envolvidos nas etapas da apoptose.

Normalmente, genes supressores detectam quebras ou defeitos no DNA:

- se presentes em baixas concentrações, essas proteínas pausarão os mecanismos do ciclo celular e do reparo do DNA ativo

- se presentes em altas concentrações, os supressores shut down o ciclo celular e causarão apoptose

Quando esses genes sofrem mutação disfuncional, as células não sofrerão esses eventos.

• mutação por ponto

• deleção

• inserção (amplificação gênica)

• translocação

lesões no DNAlesões no DNA

• causas:• física

• química• vírus

• causas:• física

• química• vírus

mecanismos de rearranjos dos cromossomasmecanismos de rearranjos dos cromossomas

AGENTES CARCINOGÊNICOSAGENTES CARCINOGÊNICOS

• físicos

• químicos

• Biológicos

• Genéticos e imunológicos

• raios ultravioleta da luz solar• radiação ionizante

• agentes alquilantes• hidrocarbonetos policíclicos aromáticos• aminas aromáticas e corantes nitrogenados• nitrosaminas e amidos• agentes naturais

• vírus DNA oncogênicos• vírus RNA oncogênicos

AGENTES CARCINOGÊNICOSAGENTES CARCINOGÊNICOS

Carcinogênese pela Genética (Hereditariedade)Carcinogênese pela Genética (Hereditariedade)

• Discutível • Observação prática –

– Mulheres com mães com Ca de mama >> risco 3x maior para desenvolvimento de CA de mama, em relação á população geral (sem história materna da neoplasia)

• Ocorrência de neoplasias hereditárias – Exemplos: tricoepiteliomas, neoplasias

endócrinas múltiplas hereditárias(retinoblastoma)

• Ocorrência de lesões pré - malignas de transmissão hereditária – Exemplos: Xeroderma pigmentoso, "Mancha

de Hutchinson" e polipose múltipla de cólon

Carcinogênese por Fatores ImunológicosCarcinogênese por Fatores Imunológicos

• Deficiência imunológica > aumenta a incidência de neoplasias– Explicação mais provável:

•diminuição no número de linfócitos T Killer

•diminuição da vigilância imunológica facilitando a sobrevida de células com neo-antígenos

– Exemplos: •AIDS x Sarcoma de KAPOSI•Stress e corticoidoterapia x

disseminação da neoplasia•Sucesso relativo da imunoterapia em

alguns tipos de neoplasia

Carcinogênese pela RadiaçãoCarcinogênese pela Radiação

• Radiações ionizantes (potentes mutagênicos): •Sobreviventes de Nagasaki e de Hiroshima•Residentes do deserto de Mojave•Radiologistas pioneiros" x Leucemia

mielóide.

• Mecanismos oncogênicos nas radiações :• Indução de alterações genéticas

(mutações) que promovam a perda do controle da reprodução celular

•Aceleração do envelhecimento celular com aumento de mutações espontâneas e predisposição à transformação maligna

•Ativação de vírus oncogênicos latentes•Traumatismos (próteses mal adaptadas,

pancadas e fraturas ósseas freqüentes) x Carcinomas e sarcomas

carcinogênese pela radiaçãocarcinogênese pela radiação

• raios ultravioleta: – principal carcinógeno da pele, e

está relacionado a dose– UV B

• (comprimento de onda 280-320 nm)•filtrado pela camada de ozônio• formação de dímeros de pirimidina no

DNA defeito de reparo do DNA

•mutações nos oncogenes e genes supressores do tumor

• carcinoma de células escamosas• carcinoma basocelular• melanoma maligno

carcinogênese pela radiaçãocarcinogênese pela radiação

carcinogênese pela radiaçãocarcinogênese pela radiação

• radiação ionizante:• radiações eletromagnéticas

– raios X– raios gama

• partículas– alfa, beta, prótons, nêutrons

– mutações, aberrações cromossômicas e instabilidade genética defeito de reparo do DNA

• CA de pele• Leucemias / linfomas• CA de osso (fósforo radioativo) • CA de pulmão (urânio)• CA de tireóide

carcinogênese pela radiaçãocarcinogênese pela radiação

O papel dos carcinógenos químicos: •Ajuda na seleção de clones de células iniciadas

•Supressão de enzimas chave no controle do crescimento celular

•Danos diretos ao DNA (ou ao RNA com subsequente transcrição ao DNA)

•Ativação de vírus oncogênicos latentes

Carcinogênese QuímicaCarcinogênese Química

• ETAPAS (Berenblum):

– iniciação• iniciador célula normal lesão permanente

do DNA (= mutações), rápida e irreversível– potencialmente capaz de originar tumor,

porém não leva a alteração letal do material genético da célula afetada

– promoção• promotor célula iniciada proliferação

celular tumor• promotor célula normal lesões reversíveis,

não afetam o DNA• Promotores não podem por si só, induzirem ao

Ca

– Progressão• Crescimento tumoral torna-se autônomo

Carcinogênese QuímicaCarcinogênese Química

Mutações são alterações na sequência do DNA resultante de uma falha na replicação, no movimento ou no reparo do DNA.

Estágio de iniciaçãoEstágio de iniciação

• As células sofrem o efeito dos agentes cancerígenos ou carcinógenos.

• Nesta fase as células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente.

Estágio de promoçãoEstágio de promoção

• Sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores.

• A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual.

• A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio.

Estágio de progressãoEstágio de progressão

• Caracteriza-se pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas.

• Nesse estágio o câncer já está instalado.

• Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente

carcinógeno completo,

pois possui componentes

que atuam nos três

estágios da

carcinogênese.

Estágio de progressãoEstágio de progressão

• agentes carcinógenos– Ação direta: capazes de se ligarem direto ao

DNA e de causar diretamente dano genético•Exemplos: Nitrogênio mostarda, alguns

metais (níquel)

– Ação indireta: necessitam ser metabolizados em uma forma ativa (carcinógeno proximal) que pode se ligar ao DNA•Exemplo: Hidrocarbonetos policíclicos da

fumaça do cigarro > metabolismo Citocromo P450 > epóxidos > ligação com DNA céls Brônquicas

• agentes alquilantes

– medicamentes antineoplásicos (ciclofosfamida)

• hidrocarbonetos aromáticos policíclicos

– benzantraceno - benzopireno

– Neoplasias de pulmão e pele

• aminas aromáticas, amidas e corantes do tipo AZO

– 2-naftiliamina, benzidina, amarelo manteiga

– Ca Bexiga em Trabalhadores da indústria de anilina

• plantas naturais e produtos microbianos

– griseofulvina - aflatoxina B1

• outros

– cloreto de vinil, nitrosaminas, inseticidas

Carcinogênese QuímicaCarcinogênese Química

Carcinogênese QuímicaCarcinogênese Química

• vírus DNA oncogênicos

– papiloma vírus (HPV)

– vírus de Epstein-Barr (EBV)

– vírus da hepatite B (HBV) e C (HCV)

• vírus RNA oncogênicos

– vírus da leucemia de células T humano do tipo 1 (HTLV-1) – retrovírus – único vírus oncogênico para humanos

carcinogênese microbianacarcinogênese microbiana

• HPV: 70 tipos

– 1, 2, 4, 7 papilomas

– 16, 18 – 31, 33, 35, 51 85% dos carcinomas invasivos, carcinomas “in situ” e displasias graves do colo uterino – transmissão sexual

– 6, 11 verrugas genitais (“baixo risco”)

vírus DNA oncogênicosvírus DNA oncogênicos

• Herpesvírus 8:

– Isolado em Sarcoma de Kaposi

• EBV:

– forma africana do linfoma de Burkitt (>90%)

– linfoma de células B nos pacientes imunossuprimidos (AIDS)

– linfoma de Hodgkin

– carcinoma de nasofaringe (100%)

• HBV e HCV > Doença hepática crônica

– carcinoma do fígado

vírus DNA oncogênicosvírus DNA oncogênicos

em resumo ...em resumo ...

• carcinogênese = processo

multifatorial induzido e modulado por

inúmeros fatores endógenos e

exógenos

– Fatores que merecem atenção: •Geografia•origem étnica• tabagismo•nível sócio - econômico•hábitos de higiene•dieta e hábitos alimentares•estilo de vida•ocupação• local de trabalho•sexo• idade

OncogêneseOncogênese

progressão do câncerprogressão do câncer