Oncognese por Papilomav­rus Humano (HPV) . s diferentes variantes moleculares de HPV; c) a...

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  • Luisa Lina Villa

    Oncognese por

    Papilomavrus Humano (HPV)

    Implicaes diagnsticas, prognsticas e preventivas.

    Texto sistematizado elaborado de forma crtica para obteno do ttulo de Professor Livre Docente junto

    ao Departamento de Radiologia e Oncologia (rea de Oncologia Bsica) da Faculdade de Medicina da

    Universidade de So Paulo

    So Paulo, Agosto de 2013.

  • V i l l a L L | 2

    Este trabalho dedicado a tres homens cuja infuencia foi decisiva para que eu buscasse o titulo de Livre Docente:

    Jos Carlos da Costa Maia, professor titular do Departamento de Bioqumica do Instituto de Qumica da Universidade de So Paulo, que no dia de sua morte, h quase 20 anos, insistiu que eu deveria fazer logo minha docncia. Finalmente cumpro a promessa que fizera ao caro professor.

    Roger Chammas, professor titular de Oncologia do Departamento de Radiologia e Oncologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, pela oportunidade e acolhida no Departamento ao qual ora perteno. Seus conselhos e firme orientao foram decisivos para minha incluso na carreira docente.

    Fabio Luiz Tuna Vieira, por ter pressentido que eu deveria me submeter a este concurso de ttulo o quanto antes. Sua sabedoria e intuio foram ouvidas e, mais uma vez, me ajudaram muito.

    Comeamos a entender que o Universo que temos como nosso pode

    ser considerado como um organismo vivo no qual cada uma das

    clulas trabalha em equilibrada cooperao com todas as outras, a

    fim de manter uma coerncia de conjunto. Se uma dessas clulas

    falhar e a doena se instalar, esse equilbrio posto em questo. a

    totalidade do sistema que est em risco. Isso nos sugere que nosso

    bem-estar individual est intimamente ligado aos outros indivduos

    e ao ambiente em que evolumos.

    (Dalai Lama)

  • V i l l a L L | 3

  • V i l l a L L | 4

    SUMRIO

    Resumo 06

    Abstract 07

    I INTRODUO: UMA FAMLIA DE VRUS COM CARACTERSTICAS

    ONCOGNICAS DIVERSAS 08

    II - VARIABILIDADE GENTICA E RISCO DE DOENA 18

    III - HISTRIA NATURAL DAS INFECES POR HPV 23

    IV - IMPACTO DAS DOENAS POR HPV E SUA PREVENO 28

    V - A BUSCA DE NOVAS MODALIDADES TERAPUTICAS 36

    VI CONCLUSES 40

    Referncias Bibliogrficas 41

    Seleo de trabalhos destacados no texto (ANEXO: Artigos llv 12Ago2013)

  • V i l l a L L | 5

    Ludwig Institute for Cancer Research,So Paulo Branch- 10th anniversary apr93

  • V i l l a L L | 6

    RESUMO Os papilomavrus humanos (HPV) pertencem a uma famlia de pequenos vrus de

    DNA que infectam epitlios cutneos e mucosos, podendo causar verrugas e at

    cncer em diferentes stios anatmicos. Os HPVs so os agentes etiolgicos de

    praticamente todos os cnceres de colo do tero, alm de uma proporo

    significativa de cnceres de vulva, vagina, de pnis, do canal anal e da orofaringe.

    Estudos realizados nos ltimos 40 anos contribuiram para elucidar os diversos

    mecanismos da oncognese por papilomavrus e da histria natural das infeces

    no hospedeiro natural, tendo-se definido as variveis epidemiolgicas e os riscos

    de desenvolvimento de neoplasia. A partir do conhecimento acumulado, novos

    algortmos esto em uso para o rastreamento e preveno dos tumores causados

    por HPV. Enquanto a profilaxia primria uma interveno promissora para a

    reduo do impacto das doenas por HPV, so poucas as alternativas

    teraputicas. O presente trabalho analisa de forma crtica, dentro de uma

    perspectiva histrica, os principais resultados que obtive nas ltimas duas

    dcadas, com nfase nos seguintes aspectos da investigao que envolveu

    dezenas de estudantes e colaboradores no pas e no mundo: (a) a transformao

    maligna pelas oncoprotenas E6 e E7 de HPV; b) o potencial oncognico atribudo

    s diferentes variantes moleculares de HPV; c) a epidemiologia das infeces por

    HPV e risco de neoplasia; d) a profilaxia primria das infeces pelos HPVs mais

    envolvidos em doenas; e) pesquisa de novas alternativas teraputicas. Espera-se

    que tais avanos sejam em breve transferidos para a sociedade, seja no

    rastreamento eficaz da populao, com a identificao precoce dos casos e

    aplicao de terapias efetivas e menos invasivas, seja na preveno primria das

    infeces pelos tipos de HPV mais comuns, almejando a reduo da carga de

    doena atribuda aos HPVs ou, at, sua erradicao.

  • V i l l a L L | 7

    ABSTRACT

    Human papillomaviruses (HPV) belong to a family of small DNA virus that infect

    the skin and mucosa in different anatomical sites, causing different lesions

    including warts and cancer. HPVs are the etiological agents of practically all

    cervical cancers, and a significant proportion of of vulvar, vaginal, penile, anal and

    oropharyngeal cancers. In the last 40 years the oncogenesis and natural history of

    infection in their natural hosts have been elucidated. From the accumulated

    knowledge, secondary and primary prevention of cervical cancers have been

    developed and implemented. On the other hand, novel therapeutic measures are

    not available. This work aims to review the various aspects of the scientific

    achievements obtained along the last two decades with the collaboration of

    many students and investigators and to discuss them in the context of the

    available literature. The main topics addressed are: a) E6 and E7-induced

    malignant transformation; b) differential oncogenic potential of HPV molecular

    variants; c) epidemiology of HPV infections and risk of cervical neoplasia with

    focus on prospective studies on the natural history of infection and disease in

    both women and men; d) primary profilaxis of HPV infection with HPV vaccines;

    e) search of novel diagnostic, prognostic and therapeutic markers. We hope to

    see this knowledge applied to the prevention and treatment of common

    infections which lead to a considerable disease burden.

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    I INTRODUO:

    UMA FAMLIA DE VRUS COM CARACTERSTICAS ONCOGNICAS DIVERSAS

    Os papilomavrus humanos (HPV) pertencem famlia Papillomaviridae, a

    qual constituda por mais de 150 tipos de vrus numerados sequencialmente,

    que foram clonados a partir de clulas e tecidos, normais ou tumorais, de

    diferentes stios anatmicos (BERNARD et al., 2010; IARC monograph, 2007). So

    compostos por um capsdeo no envelopado de aproximadamente 50nm de

    dimetro, que engloba uma fita dupla e circular de DNA com cerca de oito mil

    pares de bases. O genoma do vrus apresenta trs regies assim denominadas:

    regio regulatria (LCR long control region), regio precoce (E early) e regio

    tardia (L late). A regio precoce constituda por sete ou oito genes que

    codificam as protenas no estruturais envolvidas com a replicao e transcrio

    do DNA (genes E1 e E2) e na transformao celular (genes E5, E6 e E7). A regio

    tardia formada por dois genes (L1 e L2) que codificam as protenas estruturais

    do capsdeo viral. Os genes virais so diferencialmente expressos de maneira

    temporal e espacial por todo o ciclo infeccioso. As principais manifestaes

    clnicas so as verrugas, planas ou acuminadas, que ocorrem algumas semanas

    aps a infeco dos epitlios de diferentes localizaes anatmicas.

    Os HPVs infectam queratincitos na camada basal do epitlio que fica

    exposta por microferidas (FIGURA 1; FRAZER, 2004). Na infeco, os genomas

    virais permanecem no ncleo como epissomos de baixo nmero de cpias e os

    genes precoces virais so expressos. Aps a diviso celular, uma clula filha migra

    da camada basal e sofre diferenciao celular. A replicao dos genomas virais,

    ocorre em clulas diferenciadas, caracterizando a fase produtiva do ciclo celular

    viral e que depende de sntese de DNA celular. Isto assegurado pela expresso

    das protenas precoces E6 e E7 que, atravs da interferncia do ciclo celular,

    mantm as clulas diferenciadas do epitlio em fase S, permitindo a amplificao

  • V i l l a L L | 9

    do genoma viral. As protenas da fase tardia L1 e L2 encapsulam os genomas

    virais recm-sintetizados e os vrions so liberados das camadas mais externas do

    epitlio (MOODY e LAIMINS, 2010).

    Figura 1. Esquema da infeco por HPV, mostrando a expresso diferencial dos

    diferentes genes virais nas diferentes camadas do epitlio (FRAZER, 2004).

    O potencial oncognico dos HPVs envolve principalmente trs genes

    precoces, E2, E6 e E7, sendo que o primeiro regula a transcrico dos outros dois.

    As protenas E6 e E7 de HPVs de alto risco so as principais protenas virais

    transformantes e a protena E5 de HPVs de alto risco aumenta a proliferao

    celular, podendo contribuir com a progresso do cncer (McLAUGHLIN-DRUBIN

    et al., 2013; OH et al., 2010). Quando ocorre a integrao do vrus no genoma

    humano, o gene E2 torna-se inativo, o que determina aumento da transcrio dos

  • V i l l a L L | 10

    genes E6 e E7. As protenas E6 e E7 assim sintetizadas promovem a inativao de

    genes supressores de tumores, respectivamente os genes p53 e pRB. A

    conseqncia a maior atividade proliferativa e mittica celular. Alm disso,

    estas protenas multifuncionais atuam sobre uma srie de vias celulares que

    interferem com o controle da proliferao e apoptose, alm de eficientes

    mecanismos de evaso do sistema imune, o que tornam algumas destas

    infeces