Farmacologia do Trato Gastrointestinal

Prof. Leonardo Noboru Seito

Contextualização

Doenças e distúrbios do trato gastrointestinal• Alterações da secreção de saliva• Alterações da motilidade• Êmese • Doença do refluxo gastroesofágico• Gastrites e úlceras pépticas• Diarréias e prisões de ventre• Doenças inflamatórias intestinais• Doenças biliares e pancreáticas

O Trato Gastrointestinal

• Rede neuronal integrativa própria:

– Sistema nervoso entérico;

• Sob controle hormonal e neuronal:

– Músculo liso;

– Vasos sanguíneos;

– Glândulas (exócrinas, endócrinas e parácrinas)

Controle Neuronal

Controle Hormonal

• Secreções:

– Endócrinas (liberadas na corrente);

• Peptídeos sintetizados por células da mucosa:– GASTRINA.

– Parácrinas (hormônios locais);

• Peptídeos reguladores;

• Atuam sobre células vizinhas e estômago;– HISTAMINA.

Produção de Saliva

�As Glândulas salivares são controladas por inervação do SNA simpático e Parassimpático

Estimulação Simpática

�Fluxo salivar mais espesso por ser rica (constituintes orgânicos)

Estimulação Parassimpática

�Saliva mais fluída

Distúrbios da secreção salivar

Hipersalivação (Sialorréia)

�Lesões na mucosa bucal (estomatites)

�Intoxicações por metais pesados

�Parkinson, hipertiroidismo, neoplasias do TGI

ANTI-SIALOGOGOS

São fármacos que bloqueiam a secreção salivar

EX. Anticolinérgicos: Atropina e Escopolamina

Redução da secreção salivar

(xerostomia ou sialosquese)

�Estados emocionais (medo, ansiedade, febre), perda de líquido

�Avitaminose, anemia ferropriva, radioterapia e doenças inflamatórias

SIALOGOGOS

� Fármacos que estimulam a secreção salivar

� Ex: colinérgicos, como a pilocarpina

� Substâncias amargas (genciana, quássia)

� Substâncias ácidas (ácido clorídrico, ácido acético e cítrico)

Distúrbios da secreção salivar

Fármacos que afetam a motilidade gastrintestinal

Antieméticos

Agentes Prócinéticos

Laxativos

Agentes Antidiarréicos

Vômito ou Êmese

�O ato de vomitar exige uma atividade coordenada dos músculos respiratórios somáticos abdominais, bem como dos músculos involuntários do TGI.

�Os fármacos antieméticos são utilizados para diferentes condições

�Importantes coadjuvantes na Quimioterapia do câncer

Terminações nervosas sensitivas na mucosa bucal, faringeana e

gástrica

Sentido de equilíbrio

Quimiorreceptores

(êmese por fármacos)

Sensibilidade visual

Sensibilidade olfativa

Sensibilidade gustativa

Cinetose (ex. mareio “doença do mar”)

Êmese por estímulos psíquicos

Êmese gestacional

Centro emético

Centro emético Quimioreceptores

Atlas de farmacologia

Centros superiores

Cerebelo

Núcleo do trato solitário

CENTRO DO VÔMITO

5-HT3, D2, M1, H1

M1

H1

????

ZGQ

5-HT3

D2

M1

ANTAGONISTAS

Fármacos Antieméticos

Antagonistas Receptores 5-HT3

Antagonistas receptores de Dopamina

Antagonistas dos receptores H1

Anticolinérgicos

Canabinóides

Antagonistas dos receptores H1

�Cinarizina, ciclizina, dimenidrinato, prometazina

Antagonistas dos Receptores Muscarínicos

�Hioscina (escopolamina)

Fármacos Antieméticos

Antagonizam a serotonina no SNC e no intestino

Fármacos Antieméticos

ONDANSETRON

5-HT

Antagonistas dos receptores D2

�Metoclopramida

�É um antagonista dos receptores D2 na ZGQ e no TGI.

�Efeitos colaterais estão relacionados com o bloqueio de outros receptores dopamínicos no SNC

Fármacos Antieméticos

Fenotiazinas

�São fármacos antipsicóticos, sendo também antieméticos eficazes

�Clorpromazina, proclorperazina, trifluoperazina, Tietilperazina (só é usada como agente antiemético)

�Acredita-se que possam atuar principalmente no receptores D2 da ZGQ

�Sedação, hipotensão, distúrbios motores extrapiramidais, endócrinos

Fármacos Antieméticos

Domperidona

�Antagonista dos receptores D2 no TGI

� Não atravessa a barreira hematoencefálica

��Motilidade gastrintestinal

�� Pressão do esfíncter esofágico inferior

Dronabinol

�É um canabinóide sintético ou extraído da Cannabis sativa

�Mecanismo ainda não conhecido, útil em pacientes recebendo quimioterapia que não respondem a outros antieméticos

Fármacos Antieméticos

Fármacos que afetam a Motilidade Gastrintestinal

�Agentes que aumentam a motilidade

� Laxativos

�Antidiarréicos

Fármacos que aumentam a motilidade

�Alguns fármacos aumentam a motilidade intestinal sem serem laxativas

�Domperidona

�Metoclopramida

Cisaprida

�Estimula a liberação de ACh no plexo mioentérico do TGI

�Aumento da pressão do esfíncter esofágico e da motilidade intestinal.

Laxativos

�São os fármacos que promovem a defecação

�LAXATIVOS FORMADORES DE BOLO FECAL

�LAXATIVOS OSMÓTICOS

�EMOLIENTES FECAIS

�PURGATIVOS ESTIMULANTES

LAXATIVOS FORMADORES DE BOLO FECAL

�Aumentam o volume dos resíduos sólidos não absorvíveis

�São polímeros de polissacarídeos, não degradados pelos processos normais da digestão

�Retém água na luz intestinal, promovendo assim o peristaltismo

H2O

H2O

�Metilcelulose, resinas vegetais: estercúlia, ágar, farelo e casca de ispaghula

LAXATIVOS FORMADORES DE BOLO FECAL

LAXATIVOS OSMÓTICOS

�Mantêm por osmose um volume aumentado do líquido na luz do intestino

�Acelera a transferência do conteúdo intestinal através do intestino delgado

�Resultando na chegada de um volume grande no cólon

�Isso provoca distensão e conseqüentemente purgação

�Sulfato de magnésio, Hidróxido de Magnésio, citrato de magnésio, fosfato de sódio (laxantes salinos)

�Laxantes osmóticos: Lactulose, glicerina, sorbitol e manitol

LAXATIVOS EMOLIENTES

�São fármacos que diminuem a tensão superficial do bolo fecal, promovendo umedecimento e amolecimento das fezes

�Alteram a permeabilidade intestinal

�Aumentam a secreção final de água e eletrólitos no intestino

�Óleo de rícino, docusato de sódio, óleo mineral e os supositórios de glicerina

LAXANTES ESTIMULANTES

�Aumentam a secreção de água e eletrólitos pela mucosa

�Bisacodil, Picossulfato de sódio, Sene e cascara sagrada

�Irritação na mucosa intestinal, acumulo de água e eletrólitos, aumentando o peristaltismo

� Uso prolongado pode levar a deterioração da função intestinal podendo resultar em cólon atônico.

Adaptado de Atlas de farmacologia

↓↓↓↓ Absorção ↑↑↑↑ Secreção de líquidos

EnchimentoPeristaltismo

Reflexo

água eletrólitos

Estimulação dos nervos entéricos

LAXANTES ESTIMULANTES

Fármacos Antidiarréicos

�Diarréia refere-se a eliminação freqüente de fezes líquidas

�Aumento na motilidade do TGI

�Redução da absorção de líquidos, perda de eletrólitos

�Agentes infecciosos, toxinas, ansiedade, fármacos, etc

Tratamento

�Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico

�Uso de antibióticos

�Uso de agentes antidiarréicos

�Fármacos que inibem o peristaltismo

Opiáceos

�Aumentam o tônus e as contrações rítmicas do intestino

�Diminui o peristaltismo

� Atuam nos receptores µ opióides no plexo nervoso mientérico, inibindo a liberação de acetilcolina

�Difenoxina, Difenoxilato e a Loperamida

Fármacos Antidiarréicos

Secreção gástrica

• Volume diário: 2,5L de suco gástrico.

• Principais secreções:

– Pepsinogênio;

– HCl;

– Muco

– Íons bicarbonato

• Muco + bicarbonato = camada inerte que protege a mucosa contra o suco gástrico.

– Destruída por álcool e bile;

• Prostaglandinas locais:

– Aumento de muco e bicarbonato;

• Doenças � úlceras pépticas;

– Terapia age sobre esses fatores.

Regulação da secreção de ácidos

• Importante alvo para ação de fármacos;

• Secreção:

– solução isotônica de HCl (150nmol/L)

– pH menor que 1

– Concentração de H+ 106x maior que no plasma;

• 3 principais estímulos:

– Gastrina;

– Acetilcolina;

– Histamina;

• Prostaglandinas E2 e I2 inibem secreção ácido

Goodman & Gilman, 1996.

Cl-Cl-

A

HCO3-HCO3

-

H2CO3

CO2 H20

H+ H+

P

K+K+

TCl- Cl-

Célula Parietal

Anidrase Carbônica

LUZ

PLASMA A

T

P

Carreador antiporte

Carreador simporte

Bomba de prótons

HCl

Adaptado de Rang et al, 2004

Gastrina

• Hormônio sintetizado nas células endócrinas da mucosa do antro gástrico e do duodeno;

• Estimula a secreção de ácido pelas células parietais;

• Aumenta indiretamente:– Pepsinogênio;– Fluxo sanguíneo;– Motilidade gástrica;

• Controle:

– Transmissões neuronais;

– Mediadores hematogênicos;

– Interno:

• Aminoácidos;

• Pequenos peptídeos;

Acetilcolina

• Liberada dos neurônios:

– Estimula receptores: • Células parietais;

• Células que contém histamina;

Histamina

• Estimulo sobre receptores H2;

• Secreção basal aumenta na presença de:– Gastrina;

– Acetilcolina;

Modo de ação:• 2 hipóteses:

₋ célula única;₋ duas células;

Célula única

• Receptores para histamina (H2), acetilcolina (M) e gastrina:

– Estímulo de H2: aumenta AMPc;

– Estímulo de M2 e gastrina: aumento do Ca+2 do citosol

• Sinergismo necessário para secreção;

• 3 secretagogos atuam diretamente sobre célula parietal;

• Ação:

– independente;

– Cimetidina (antagonista de H2) e Atropina (antagonista de M) = bloqueiam ação da gastrina;

Duas células

• Gastrina e acetilcolina atuam:

– Através da liberação de histamina;

– Parte liberando histamina parte com ação direta sobre receptores da célula parietal;

Principais distúrbios envolvendo secreção gástrica

• Gastrite:

– Inflamação da mucosa gástrica;

• Úlcera péptica:

– Duodenais e gástricas;

– Lesões crônicas que ocorrem em qualquer local do trato exposto à ação agressiva dos sucos pépticos;

Causas

• Fatores genéticos;

• Infecção por H. pylori;

• Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs);

• Fumo;

• Álcool;

• Estresse;

Fármacos utilizados no controle da acidez

• Antagonistas do receptor H2;

• Inibidores da bomba de próton;

• Antiácidos;

�Tratamentos associados contra H.pylori;

Antagonistas receptores H2

• Inibem secreção estimulada pela histamina, gastrina e acetilcolina:

– Diminuição secundária da pepsina;

• Diminuem secreção basal em até 90%;

• Promovem cicatrização das úlceras duodenais;

� Cimetidina, ranitidina, nizatidina, famotidina.

Ranitidina

Cimetidina

HISTAMINA

Famotidina

Nizatidina

Antagonistas receptores H2

Inibidores da bomba de prótons

• Inibição irreversível da H+/K+ (etapa final);

• 1º: benzimidazol

• Atualmente OMEPRAZOL: – Inibe secreção basal e estimulada;

– Dose única afeta secreção por até 3 dias:• Acúmulo nos canalículos;

• Pantoprazol; lanzoprazol; rabeprazol.

Inibidores da bomba de prótons

Omeprazol

Pantoprazol

Lanzoprazol

Rabeprazol

Antiácido

• Neutralizam ácido gástrico:

– Aumento do pH;

– Inibe atividade péptica;

• Mais comuns:

– Sais de magnésio e sais de alumínio;

• Magnésio: diarréia;

• Alumínio: constipação;– Mistura para preservar função intestinal normal.

• Hidróxido de Magnésio:

– Forma MgCl2;

• Trissilicato de Magnésio:

– Forma MgCl2 e sílica coloidal;

– Efeito prolongado; adsorve pepsina

• Gel hidróxido de alumínio:

– Forma AlCl3– No intestino Cl- é liberado e reabsorvido;

– Aumenta pH para 4;

– Adsorve pepsina;

• Bicarbonato de Sódio:

– Ação rápida;

– Aumento de pH (pH~7,5)

– Libera CO2

– CO2 estimula secreção de gastrina;

• Elevação secundária da secreção ácida;

• Associação com Alginatos:

– Aumento de aderência do muco àmucosa;

Helicobacter pylori

• Presença de H. pylori pode levar ao desenvolvimento de úlceras, gastrites, linfoma e adenocarcinoma;

• 70 a 90% dos pacientes com úlceras duodenais e gástrica tem H. pylori;

• Associação de antibióticos;

Fármacos que protegem a mucosa

• 2 ações:

– Aumentam os mecanismos de proteção;

– Proporcionam barreira física sobre a úlcera;

Quelato de bismuto

• Efeito tóxico sobre H.pylori;

• Impede aderência à mucosa;

• Inibe enzimas proteolíticas;

• Revestimento da úlcera;

• Adsorção da pepsina;

• Aumento da síntese de prostaglandina;

• Aumento da secreção de bicarbonato;

Terapia de erradicação do H. pylori

• Associação de quelatos de bismuto e antibióticos como a claritromicina e a amoxilina, e um inibidor da bomba de prótons.

Sucralfato

• Complexo de hidróxido de alumínio e sacarose sulfatada;

– Presença de ácidos:

• Libera Al;

• Liga-se à proteínas e glicoproteínas;

– Formação de géis complexos com muco;

• Diminui degradação do muco pela pepsina;

• Limita a difusão de H+;

Carbenoxolona

• Derivada da raiz do alcaçuz;

• Aumento da produção de muco:

– Reveste e protege estômago;

Misoprostol

• Análogo estável da PGE1;

• Inibe secreção de ácido gástrico;

– Ação direta sobre a célula parietal;

• Aumento do fluxo sanguíneo da mucosa;

• Aumento da secreção de muco e bicarbonato;

Fármacos que estimulam a secreção ácida

�Problemas de hipocloridria

�Gastrina e seus análogos

�Ex: Pentagastrina

�Estimula a secreção de ácido, pepsina e fator intrínseco

�Estimula secreção pancreática e fluxo sanguíneo

�Inibe absorção de água eletrólitos no íleo

Doença inflamatória Intestinal

• Duas doenças distintas:

– Retocolite ulcerativa;

– Doença de Crohn;

• Inflamação crônica:

– Períodos de atividade;

– Períodos de remissão;

• Etiologia desconhecida;

• Fatores:

– Genéticos;

– Ambientais;

– Microbiota intestinal;

• Fármacos de diversas classes terapêuticas:

– Inespecíficos.

Tratamentos

• Aminossalicilatos:

– Mesalazina;

– Sulfassalazina;

– Olsalazina;

– Balsalazida;

Sulfasalazina

Olsalazina

Mesalazina (5-ASA)

Balsalazida

Sulfassalazina

• Doença ativa leve a moderada;

• Induz remissão;

• Sulfapiridina + 5-ASA:– 5-ASA:

• componente ativo;

– Sulfapiridina:• Transportador do radical 5-ASA;• Liberação no cólon;• Efeitos colaterais;

5-ASA

• Modula mediadores inflamatórios:– Ciclooxigenase;

– Lipoxigenase;

• Interferência na produção de citocinas:– Inibe NF-kB.

• Pode inibir – Natural killer (NK);

– Linfócitos;

– Macrófagos.

Glicocorticóides

• Doença ativa moderada a grave;

• Budesonida:

– Análogo da prednisolona;

– Grande metabolismo 1º passagem;

Prednisona PrednisolonaBudesonida

• Inibe:

– TNF-α;

– IL-1;

– IL-8;

– Moléculas de adesão;

– Óxido nítrico sintase;

– Fosfolipase A2;

– Ciclooxigenase-2;

– NF-κB;

Análogos da purina

• Indução e manutenção da remissão;

• Azatioprina (pró-droga) e 6-mercaptopurina;

• Propriedades imunossupressoras;

Azatioprina 6-mercaptopurina

• Inibe:

– metabolismo de nucleotídeos purínicos;

– Síntese e reparo do DNA;

• Inibição da divisão e proliferação celular;

– Apoptose dos linfócitos T.

• Podem ser usados em conjunto aos glicocorticóides;

Terapias biológicas

• Anti TNF-α:

– Infliximab:

• Anticorpo monoclonal murino-humano quimérico;

• Ligação a trímeros de TNF-α solúveis com alta afinidade– Impede ligação da citocina a seus receptores;

• Ligação à TNF-α da membrana:– Neutralização da atividade;

• Promove:– Ativação do complemento;

– Apoptose dos linfócitos T e macrófagos;