Post on 20-Mar-2022
CURSO DE FORMAÇÃO EM DISLEXIA
FERNANDO NORIO ARITA
CHEFE DA DISCIPLINA DE NEUROPEDIATRIA
DEPTO DE PEDIATRIA DA SANTA CASA DE SP
SÃO PAULO, 15 DE JANEIRO DE 2018
O CÉREBRO E SUAS FUNÇÕES
I. FUNÇÕES CEREBRAIS
II. NEUROPLASTICIDADE
DESENVOLVIMENTO CEREBRAL - FUNÇÕES NEURONAIS
• Evolução complexa, única e excepcional do cérebro humano
- base do desenvolvimento da cultura, ciência e tecnologia humanas
• Capacidade extraordinária dos neurônios de interagir com o ambiente,
com nossas próprias atividades e pensamentos,
de coletar e armazenar novas informações,
para produzir mudanças no comportamento.
• Funções podem ser modificadas por informações sensoriais,
experiência e treino
• Funções podem ser modificadas em resposta a insultos cerebrais
dendritos
núcleo
Corpo celular
axônio
mielina
Terminações axonais
2
CURSO DE FORMAÇÃO EM DISLEXIA
O CÉREBRO E SUAS FUNÇÕES
I. FUNÇÕES CEREBRAIS
Mapeamento cerebral na Antiguidade Mapeamento cortical mais atual
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Estrutura anatômica e funcional complexa do cérebro
Funcionamento cerebral adequado depende de:
• Organização estrutural e sináptica cerebral diferenciada
• Síntese de neurotransmissores
• Aporte nutrientes: fundamental para o funcionamento celular
FUNÇÕES CEREBRAIS
4 (Netter)
5
As funções cerebrais não estão confinadas e fixas a certas regiões do sistema nervoso.
FUNÇÕES CEREBRAIS
HEMISFÉRIO ESQUERDO
• Controla o lado direito do corpo
• Pensamento analítico e seqüencial
• Linguagem
• Compreensão, abstração e raciocínio
• Aritmética, leitura, escrita
• Habilidade para nomear objetos
• Memória armazenada em formato de linguagem
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HEMISFÉRIO DIREITO
• Controla o lado esquerdo do corpo
• Processamento holístico de entradas multi-sensoriais
• Responsável por habilidades mais abstratas
• Criatividade
• Habilidade viso-espacial
• Memória armazenada em modos auditivo, visual e espacial
• Discriminação de cores
• Habilidades artísticas e musicais
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LOBO FRONTAL
• Localizado na parte anterior do cérebro
• Funções cognitivas superiores ocorrem nessa área
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Lobo frontal
LOBO FRONTAL
FUNÇÕES
• Alerta
• Atenção e concentração
• Memória
• Cognição
• Motivação
• Julgamento
• Raciocínio
• Movimentos voluntários – área motora primária
• Linguagem expressiva
• Memória para hábitos e atividades motoras
• Controle emocional e de impulsos
• Associações de palavras
• Habilidade para seguir instruções
• Tomadas de decisão
• Personalidade
Centro de julgamento, raciocínio, personalidade, motivação, inibição de impulsos.
Controle emocional, habilidades sociais, linguagem expressiva
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• Incapacidade para focar tarefas
• Prejuízo de memória recente
• Dificuldade para solucionar problemas
• Incapacidade para planejar sequência de tarefas
• Mudanças no comportamento social
• Incapacidade para linguagem expressiva
• Perda da flexibilidade do pensamento
• Alterações de humor
• Perseverações
• Mudanças de personalidade
• Perda da espontaneidade
• Perda de movimentos simples
LOBO FRONTAL
DISFUNÇÃO
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LOBO PARIETAL
• Localizado logo após o frontal, atrás do sulco central
• Orientação espacial
• Recebimento e processamento de informações de sensibilidade
(dor, calor, frio, pressão, tamanho, forma, textura)
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Lobo Parietal
LOBO PARIETAL
• Atenção visual
• Percepção de relações espaciais
• Reconhecimento de faces
• Movimentos voluntários objetivos
• Manipulação de objetos
• Integração das aferencias sensitivas
• Escrita e fluência verbal
• Incapacidade de focar atenção visual
• Incapacidade para nomear objetos
• Dificuldades para distinguir direita e esquerda
• Dificuldades de escrita
• Dificuldades de leitura
• Dificuldade para desenhar objetos
• Dificuldades com matemática
• Negligência corporal ou do espaço ao redor
• Dificuldades de coordenação visual e manual
FUNÇÕES
DISFUNÇÃO
15
LOBO OCCIPITAL
• Localizado na parte posterior do cérebro
• Lesões prejudicam a visão, tanto na percepção como interpretação
16
LOBO OCCIPITAL
• Percepção visual
• Aferências visuais
• Percepção e reconhecimento de palavras
(leitura)
• Movimentos dos olhos
• Distúrbios visuais
• Dificuldade para localizar objetos no ambiente
• Agnosia para cores
• Produção de alucinações
• Incapacidade para reconhecer palavras
• Dificuldades para leitura e escrita
• Agnosia de movimento
• Dificuldade para reconhecer desenhos
DISFUNÇÃO
FUNÇÕES
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LOBO TEMPORAL
• Localizado ao lado dos lobos frontal e parietal
• Audição, música e linguagem receptiva
• Centro para os sentidos de olfação, gustação
• Compreensão da linguagem
• Aquisição da memória
• Memória para eventos não-verbais
• Recuperação de informações
• Algumas percepções visuais
• Categorização de objetos
• Comportamento
FUNÇÕES
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• Afasia de Wernick – dificuldade para compreender palavras faladas
• Perda de memória de curto prazo
• Interferência na memória de longo prazo
• Dificuldades para visualizar e reconhecer objetos
• Incapacidade para categorizar objetos
• Aumento do comportamento agressivo, agitação, irritabilidade
• Aumento ou diminuição do comportamento sexual
• Dificuldade para reconhecimento de faces (prosopanosia)
• Lesão no lobo direito pode provocar fala persistente
LOBO TEMPORAL
DISFUNÇÃO
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Cerebelo
Visão
Compreensão da linguagem
Sensibilidade
Habilidades motoras
Associações
Corpo caloso
Audição
Memória
Olfação
Movimentos oculares voluntários
Produção da linguagem motora
Controle emocional, função executiva, inibição,
julgamento
CÓRTEX CEREBRAL E SUAS FUNÇÕES
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HEMISFÉRIOS CEREBRAIS
ESTRUTURA DE 100 BILHÕES DE NEURÔNIOS
CONEXÕES INTRAHEMISFÉRICAS
CONEXÕES INTERHEMISFÉRICAS
ÁREAS MOTORAS, SENSORIAIS PRIMÁRIAS E DE ASSOCIAÇÃO
21 (Netter)
23
Mapear o cérebro humano é o grande desafio do século XXI
Decifrar as vias neurais envolvidas nas funções cerebrais e comportamento
Torna o ser humano único e um diferente de outro
CONECTOMAS
CONECTOMAS – CONEXÕES CEREBRAIS
Conectoma – mapa das conexões entre os neurônios cerebrais
Cérebro humano contém pelo menos 1010 neurônios unidos
por 1014 conexões sinápticas
NEUROPLASTICIDADE (PLASTICIDADE CEREBRAL)
Capacidade de adaptação e de se reorganizar do
sistema nervoso, especialmente dos neurônios, às
mudanças nas condições do ambiente, que ocorrem no
dia-a-dia dos indivíduos, assim como, na recuperação
após uma lesão, através da formação de novas
conexões ao longo da vida
Característica marcante e constante da
função neuronal
DEFINIÇÃO
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NEURÔNIO
• O neurônio é a célula mais complexa do organismo
• Desenvolvimento neuronal depende de
fatores genéticos e ambientais
• Neurônios estão continuamente se adaptando
• Desenvolvimento neuronal confunde-se com plasticidade cerebral
Mecanismos celulares semelhantes
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PLASTICIDADE CEREBRAL
• Plasticidade adaptativa
• Distúrbio da plasticidade – defeitos de sinalização
• Distúrbio da plasticidade – defeito de transcrição
• Plasticidade excessiva
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PLASTICIDADE CEREBRAL
• Varia com a idade do indivíduo
• Conceito fundamental na Pediatria e Neurologia Pediátrica
• É a fase mais ativa, vai até a adolescência
• Criança : capacidade aumentada para aprender e memorizar
Facilidade para um segundo idioma
Para instrumentos musicais, esportes
Capacidade extraordinária de recuperação lesional
• Período crítico – fase de maior susceptibilidade
para transformações por influência ambiental 29
PLASTICIDADE CEREBRAL
PLASTICIDADE ADAPTATIVA
REFINAMENTO DE CONEXÕES SINÁPTICAS
• Base da plasticidade é a reorganização sináptica
• Densidade sináptica aos 2 anos é o dobro da idade adulta
• O cérebro imaturo está mais apto
• Refinamento atividade-dependente e podagem sináptica
• Superprodução sináptica aos 2 a
• Redução gradativa até 16 a
( Johnston , 2004} 30
PLASTICIDADE ADAPTATIVA
Hipocampo ratos Cérebro pianista
Córtex motor ratos
Córtex somato-sensorial da mão de macaco
(Johansson, 2004)
31
LINGUAGEM CELULAR
PLASTICIDADE ADAPTATIVA
MEDIADA POR CASCATAS SINALIZADORAS
( Johnston , 2004)
Organização do SNC
Planejamento genético
Desenvolvimento funcional
Mediação química local
33
SINALIZAÇÃO INTRACELULAR
PLASTICIDADE CEREBRAL
PLASTICIDADE DEPENDE DA EXCITAÇÃO
• Balanço de vias excitatórias e inibitórias
• Maioria usa o glutamato
• Receptores tipo NMDA e AMPA
• Formação de neurotrofinas para estabilização
( Johnston , 2004) 34
DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO
COMPROMETIMENTO DOS SINALIZADORES
• Defeito nas cascatas sinalizadoras
- receptores de superfície celular, intracelular
- fatores de transcrição nuclear
1.RECEPTORES DE SUPERFÍCIE – Mutações de GTPases
• Síndrome do X- frágil
• Neurofibromatose tipo I
• Esclerose tuberosa
• Retardo mental não-sindrômico
X-frágil Esclerose tuberosa Neurofibromatose tipo I 35
36 36 36
SÍNDROME DO X-FRÁGIL
• Causa mais comum de deficiência mental hereditária
• Segunda causa de deficiência mental após a S. de Down
• 4 – 6 % dos autistas tem X-frágil
• Atraso do desenvolvimento psicomotor
Deficiência mental
Dificuldades escolares
Distúrbios do comportamento
Dismorfias somáticas
37 37 37
SÍNDROME DO X-FRÁGIL
CARACTERÍSTICAS DISMÓRFICAS
• Sutis e tardias
• Fronte larga, proeminente
• Face alongada
• Prognatismo
• Macrocefalia
• Macrossomia
• Macroorquidia
• Orelhas grandes e em abano
PELO MENOS 1 DESSAS CARACTERÍSTICAS
EM 80 % DOS PÓS-PÚBERES
(Veiga & Torales, 2002)
38 38 38
SÍNDROME DO X-FRÁGIL
CARACTERÍSTICAS DISMÓRFICAS
• Sutis e tardias
• Fronte larga, proeminente
• Face alongada
• Prognatismo
• Macrocefalia
• Macrossomia
• Macroorquidia
• Orelhas grandes e em abano
PELO MENOS 1 DESSAS CARACTERÍSTICAS
EM 80 % DOS PÓS-PÚBERES
(Veiga & Torales, 2002)
39 39
SÍNDROME DO X-FRÁGIL
CARACTERÍSTICAS COMPORTAMENTAIS E COGNITIVAS
• Comprometimento cognitivo sempre presente, variável
Desde dificuldades específicas até profunda
Maioria retardo moderado
Correlação com genótipo - repetições
• Mulheres heterozigotas : 34 % limítrofe ou subnormal
• Atraso no desenvolvimento da fala e linguagem
• Características autísticas
• Hiperatividade com ou sem déficit de atenção
• Irritabilidade
• Dispersividade
• Reações anormais a estímulos, principalmente sons
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SÍNDROME DO X-FRÁGIL
GENÉTICA MOLECULAR
EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS CGG
REPETIÇÃO CGG NA REGIÃO 5’ UTR DO GENE FMR1
NORMAL : 6 - 50 repetições
PREMUTAÇÃO : 51 - 200
MUTAÇÃO COMPLETA : > 200 REPETIÇÕES
(Machado-Ferreira et al, 2004)
41 41
SÍNDROME X-FRÁGIL
PRÉ-MUTAÇÕES (51 – 200 repetições)
QUADRO CLÍNICO :
• Falência ovariana prematura em mulheres
(menopausa antes dos 40 anos)
• Síndrome progressiva com ataxia, tremor,
declínio cognitivo e de funções executivas
em homens > 50 anos
• Distúrbios cognitivos ou comportamentais leves
distúrbios de aprendizagem
(Hagerman & Hagerman, 2004; Machado-Ferreira et al, 2004; Artigas-Pallarés, 2005)
DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO
COMPROMETIMENTO DOS SINALIZADORES
2. DEFEITOS DE TRANSCRIÇÃO
• Via final para codificar circuitos
• Causam incapacidades graves
- Deficiência de hormônio tiroidiano
- S. de Rett (MECP2)
- S. de Coffin-Lowry – (RPS6KA3) - RSK2 quinase
- S. de Rubinstein-Taybi – proteína ligadora do CREB
Coffin-Lowry
Rubinstein-Taybi
43
45
SÍNDROME DE RETT
“Uber ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bei
Hyperammoämie im kindersalter “
Wien Med Wochenchr 1966, 116:723-726
SÍNDROME DE RETT – PRIMEIRA DESCRIÇÃO
46
SÍNDROME DE RETT - RECONHECIMENTO
• Começo da história da Síndrome de Rett – 26 anos
• Divulgação internacional
• Dr. A. Rett – Conferência Internacional USA, 1984
• Inicio de uma quantidade crescente e extraordinária
de publicações
7 meses
16 anos
48
EXPRESSÕES FENOTÍPICAS
• FORMA CLÁSSICA (90%)
• Formas atípicas
1. Frustras
2. Com regressão tardia
3. Com linguagem preservada
4. Congênita
• Variante masculina
SÍNDROME DE RETT – DIAGNÓSTICO CLÍNICO
49
S. DE RETT CLÁSSICA - DIAGNÓSTICO
Critérios obrigatórios
• DNPM normal até 6 meses ou mais
• Estagnação do perímetro cefálico (3m-4a)
• Perda da preensão voluntária (9m-2.5a)
• Regressão psicomotora (9m-2.5 anos)
• Estereotipias manuais (1-3 anos)
• Ataxia da postura e marcha (2-4 anos)
50
S. DE RETT CLÁSSICA - DIAGNÓSTICO
Critérios de suporte
• Distúrbios respiratórios (Apnéia, dispnéia)
• Crises epilépticas
• Espasticidade, distonia
• Distúrbios vasomotores periféricos
• Escoliose
• Pés pequenos
• Retardo de crescimento
51
• MARCADOR GENÉTICO
Gene no Cromossomo Xq28
Gene MECP2
(Xq28)
(Amir , Zoghbi et al., 1999)
SÍNDROME DE RETT
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Texas Childre`s Neurological Research Center
A family in Brazil in which several girls had Rett
helped researchers confine the hunt to 200 genes.
The Zoghbi group analysed more than a dozen before
finding the culprit, MECP2 .
Dr. Huda Y. Zoghbi.
Presente em 80% dos casos típicos
52
SÍNDROME DE RETT
GENÉTICA
• MARCADOR GENÉTICO
Gene no Cromossomo Xq28
Gene MECP2
(Amir et al., 1999)
CODIFICA A PROTEÍNA MeCP2 (Methyl-CpG-binding protein 2):
53
(Williamson & Christodoulou, 2006)
SÍNDROME DE RETT – Biologia molecular
• MECP2 responsável pela desativação ou regulação da ação de outros genes
• Mutações modificam a ação desses genes.
• SR é um distúrbio genético de neurodesenvolvimento, efeitos na sinaptogênese e maturação
cerebral.
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SÍNDROME DE RETT - FISIOPATOLOGIA
DISFUNÇÃO CELULAR
DEFEITOS DE SINALIZAÇÃO CELULAR
GENES-ALVOS
NEURÔNIOS, ENZIMAS, SUBSTÂNCIAS
DEFEITOS DE TRANSCRIÇÃO
Via final para codificar circuitos
• Causam incapacidades graves
- S. de Rett (MeCP2)
- S. de Coffin-Lowry – RSK2 quinase
- S. de Rubinstein-Taybi – prot. ligadora do CRB
MUTAÇÕES GENÉTICAS MECP2, CDLK5, Netrin1
QUADRO CLÍNICO
55
Schematic of the aspects of the reading brain in the left hemisphere. The inferior frontal gyrus (yellow) and
the inferior parietal area (blue) are connected by the arcuate fasciculus (green). The fusiform gyrus, which
includes the visual word form area, is in red. These regions are the most commonly found to be atypical in
function or structure in dyslexia.
Giro fusiforme
Fascículo arqueado
Giro frontal inferior
Area parietal inferior
NEUROBIOLOGIA - DISLEXIA
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DISLEXIA - NEUROBIOLOGIA
• Distúrbio da rede neuronal no hemisfério cerebral esquerdo, com alterações do
desenvolvimento da substância branca.
Ativação inadequada das regiões temporoparietal, occipitotemporal e giro frontal
inferior do hemisfério cerebral esquerdo
Identificação de genes : DYX1C1, DCDC2, KIAA0319, C2Orf3, MRPL19, ROBO1,..
INTERAÇÃO GÊNICA
Alterações anatômicas sutis : redução da substância cinzenta do giro temporal superior
direito e do sulco temporal temporal superior esquerdo
( Peterson & Pennington Lancet, 2012; Annu Rev Clin Psychol, 2015; Richlem et al, Hum Brain Mapping, 2013; Kere, 2014.)
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EXAMES COMPLEMENTARES – AVALIAÇÃO DO SNC
• TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA
• RESSONÂNCIA MAGNÉTICA DE CRÂNIO
Para lesões estruturais
• ELETROENCEFALOGRAMA
• MAPEAMENTO CEREBRAL
Sem valor para avaliação funcional
Tomografia computadorizada
Ressonância magnética
EEG 57
NEURIMAGEM NO ESTUDO DA ATIVIDADE FUNCIONAL CEREBRAL
• Plasticidade cerebral pode ser estudada através de técnicas especiais de NI
•- SPECT
• PET
•- Ressonância magnética funcional
• Magnetoencefalografia
RM funcional
RM funcional PET PET
Magnetoencefalografia
58
60
BIBLIOGRAFIA
01. Rosemberg S. Neuropediatria. Editora Sarvier
02. Fenichel GM – Clinical Pediatric Neurology: A signs and symptoms approach
03. Machado A, Haertel LM.- Neuroanatomia functional. Editora Atheneu.
04. Richlan F, Kronbichler M, Wimmer H. – Structural abnormalities in the dyslexic brain: A meta-analysis
of voxel-based morphometry studies. Human Brain Mapping, 2013, 34:3055-65.
05. Peterson RL, Pennington BF.- Seminar: Developmental dyslexia. Lancet 2012, 379(9830):1997-2007.
06. Peterson RL, Pennington BF.- Developmental dyslexia. Annu Rev Clin Psychol 2015, 11:283-307.
07. Krafnik AJ, LynnFlowers D, LuetjeMM, et al.- An investigation into the origin of anatomical differences in dyslexia.
J Neurosci 2014, 34(3):901-8.
08. Kere J.- The molecular genetics and neurobiology of developmental dyslexia as a model of a complex phenotype.
Biochem Biophys Res Comm 2014, 452:236-43.
09. Price CJ.- Current themes in neuroimaging studies of reading. Brain & Language 2013, 125:131-3.
10. Norton E, Beach SD, Gabrielli JDE.- Neurobiology of dyslexia. Curr Opin Neurobiol 2015, 0:73-8.