ADENOCARCINOMA DE PÂNCREAS

Igor Thé BragaMD Candidade, Class of 2015.2

Internato – Hospital Geral de Fortaleza

O Pâncreas: Anatomia• Glândula acessória da digestão

• Alongado

• Retroperitoneal

• Transverso na parede posterior do abdome

• Posterior ao estômago

• Entre o duodeno à direita

• E o baço à esquerda

• O mesocolo transverso fixa-o à sua margem anterior

O Pâncreas: Anatomia• Cabeça e Processo Uncinado:

– “C” duodenal (partes descendente e horizontal = 2ª e 3ª)

– Vasos mesentéricos superiores

– Veia cava inferior– Vasos renais direitos– Veia renal esquerda– Ducto colédoco

• Colo, Corpo e Cauda:– Vasos mesentéricos

superiores– Peritônio, piloro do estômago– VMS + VE = VP– Aorta, L2, bolsa omental, leito

do estômago– Supra-renal E, rim E e vv.

renais E– Hilo esplênico, flexura cólica E– Lig. esplenorrenal, vv.

esplênicos

O Pâncreas: Anatomia• Irrigação arterial

– A. esplênica Ramos perfurantes (corpo

e cauda)

– Aa. gastroduodenais Aa. PD SA e SP (cabeça)

– A. mesentérica superior Aa. PD IA e IP (cabeça)

• Drenagem venosa– Vv. pancreáticas

Tributárias das partes esplênica (maior parte) e mesentérica superior da VP

O Pâncreas: Anatomia• Drenagem linfática

– Linfonodos e vasos linfáticos pancreáticos Linfonodos pancreáticos e

esplênicos Linfonodos pilóricos Linfonodos mesentéricos

superiores Linfonodos celíacos

(através dos linfonodos hepáticos)

• Inervação– Nervo vago e

esplâncnicos abdominopélvicos Fibras simpáticas e

parassimpáticas: Plexo celíaco e mesentérico superior

• DPP (Wirsung) + DC = ampola hepatopancreática (Vater)– Papila maior do duodeno– Esfíncter da ampola

hepatopancreática (Oddi)

Incidência e Epidemiologia• No Brasil (INCA):

– 2% de todos os tipos de câncer

– responsável por 4% do total de mortes por câncer

• Nos EUA:

– afeta 25.000 a 30.000 indivíduos/ano

– 11º mais freqüente, 4ª causa de morte relacionada com câncer em homens (próstata, pulmão, cólon) e mulheres (mama, cólon, pulmão)

– homens (1,3:1), negros, entre 6ª e 8ª década de vida (80% dos casos)

Fatores de Risco• Idade avançada (6ª à 8ª década de vida)

• Sexo masculino (1,3:1)

• Cor negra, etnia judaica

• Tabagismo (principal influência ambiental)

• Exposição ocupacional a carcinógenos

• História de pancreatite crônica ou hereditária

• Diabetes: fator de risco ou manifestação? ?

Síndromes de Câncer Pancreático Hereditário

• Câncer colorretal hereditário não-polipótico (HNPCC)

• Câncer de mama familiar (associado a mutações do BRCA2)

• Síndrome de Peutz-Jeghers

• Ataxia-telangiectasia

• Síndrome do melanoma múltiplo familial (FAMMM)

• Pancreatite hereditária e História familiar de CA Pâncreas

Patologia• Adenocarcinoma de origem nas células exócrinas ductais e

suas variantes (80%-90%) e raramente nos ácinos

• Metástases são frequentes (ganglionares ou distantes)

• Corpo e cauda: largos, mais suscetíveis à disseminação antes que sua presença se torne conhecida

• Crescimento perineural: propensão a se estender para dentro dos plexos neurais vizinhos, causando dor abdominal e dorsal

• Grande parte da massa tumoral (até 2/3 do volume): na verdade devida à pancreatite adjacente

Patologia• Compressão do ducto pancreático principal e do colédoco

terminal em seu trajeto pela substância pancreática: comum

• Veia porta, duodeno e circulação linfática: são outras estruturas freqüentemente acometidas

• Metástases para linfonodos regionais e para o fígado estão presentes em 90% a 80% dos pacientes, respectivamente, por ocasião do diagnóstico

• Cólon transverso, estômago e coluna vertebral, por proximidade, são freqüentemente comprometidos pelo processo de contiguidade tumoral

65%-75%: cabeça e processo uncinado

(periampular)

20%: difuso

15%: corpo ou cauda

30%: multicêntrico

Desenvolvimento e Biologia Molecular

• Códon 12 do oncogene K-ras (KRAS2)

• p53 (75%)

• Supressores de tumor: p16, DPC4 (SMAD-4), DPC, DCC, Rb e APC

• Fatores de crescimento: EGFr (EGF e TGF-α), HER2r, HER3r e HER4r– agressividade do tumor, maior potencial metastático e

pior prognóstico

Desenvolvimento e Biologia Molecular

Progressão (Genética Molecular)Lesões precursoras (PanIN) até adenocarcinoma ductal

invasivo

Epitélio ductal

Metaplasia colunar

Carcinoma in situ

Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)

• Determinados pela localização do tumor no pâncreas

• Tardios, geralmente indicando doença avançada

• Maioria dos pacientes sintomáticos: apresenta-se em estágios avançados à época do diagnóstico

Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)

Na cabeça ou no processo uncinado (periampulares):

Obstrução do ducto biliar, do duodeno ou do ducto pancreático

Episódios inexplicados de pancreatite, icterícia indolor, náusea, vômito, esteatorreia e perda ponderal inexplicada

Posterior disseminação para todo o pâncreas:

Dor no andar superior do abdome ou no dorso(envolvimento dos plexos nervosos peripancreáticos) e ascite

(carcinomatose peritoneal ou oclusão da veia porta)

Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)

Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)

• Tu originados do colo, corpo ou cauda do pâncreas (não periampulares):

– em geral não apresentam icterícia ou obstrução pilórica

– os sintomas podem estar limitados a perda ponderal inexplicada e dor abdominal superior vaga

– até que o tumor tenha crescido bastante e se disseminado pelo pâncreas

Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)

Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)

• Dor:

– CA Pâncreas tem tendência à invasão perineural: no próprio órgão ou por invasão do espaço retroperitoneal, que é responsável pela dor persistente presente em 72% dos casos

– sintoma inicial nos tumores de cauda e corpo (não periampulares)

• Perda de apetite, fraqueza e sintomas dispépticos vagos: sintomas freqüentemente associados

• Perda de peso importante: sintoma mais freqüente

– pode ser explicado pela anorexia e pela insuficiência pancreática exócrina

– geralmente está associada à dor abdominal e icterícia obstrutiva

Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)

• Tromboflebite migratória inexplicada (síndrome de Trousseau)

– é, provavelmente, um fenômeno paraneoplásico que resulta de um estado de hipercoagulabilidade induzida pelo tumor (elaboração de fatores pró-coagulantes pelo próprio tumor ou pelos seus produtos necróticos)

• Nódulos hepáticos indicativos de metástase podem ser encontrados

Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)

• Indicam a presença de metástases à distância:

– depósitos metastáticos subumbilicais ("linfonodo da irmã Maria José”)

– depósitos metastáticos do peritônio pélvico ("prateleira de Blummer")

– linfadenopatia supraclavicular esquerda (“linfonodo de Virchow")

• Ascite maligna, causada por carcinomatose peritoneal, também pode estar presente

Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)

Sinais e SintomasOclusão venosa porta,

esplênica ou mesentérica superior

pressão venosa mesentérica: pode estar aumentada

pode ocorrer circulação colateral,

incluindo varizes gastroesofágicas e cabeça

de medusa

obstrução biliar (do colédoco) e distensão da vesícula

vesículapalpável e indolor em

paciente com icterícia (i. e., sinal de

Courvoisier): sugere a presença de neoplasia

periampular

Obstrução distal do ducto biliar comum

Diagnóstico• Idade superior a 40 anos

• Com fatores de risco positivos

• Que eventualmente desenvolverem sintomas compatíveis com CA Pâncreas, mesmo que discretos

• Devem ser prontamente investigados!

Achados Laboratoriais• Seguem a regra geral das neoplasias periampulares:

– Anemia

– Tempo (TAP) e atividade de protrombina (TTPA) alargados

– Bilirrubinas totais (BD, BI, BT) aumentadas, geralmente acima de 15 mg/dl às custas da fração direta

– ALT (TGP) e AST (TGO) podem se elevar para cifras próximas a 300U ainda nos estágios iniciais

– Fosfatase alcalina (FA) e gama-GT (GGT, γ-GT) podem estar aumentadas, indicando lesão de vias biliares

Marcadores Tumorais• Antígeno carboidrato 19-9 (CA 19-9)

– auxiliar o diagnóstico– acompanhar a evolução e repercussão do tratamento– acompanhar o surgimento de recidivas

Níveis superiores a 35 U/ml: expressos por cerca de 80% dos pacientes portadores de CA Pâncreas

Concentrações superiores a 200 U/ml: indicam lesões irressecáveis

Concentrações inferiores a 135 U/ml: falam a favor de lesões ressecáveis

Após ressecção completa de um tumor, os níveis de CA-19-9 caem para o normal, elevando-se com recidivas

Níveis elevados persistentes pós-operatórios acima de 40 U/ml: identificam sobrevida inferior a sete meses

Estudos de Imagem• Exame inicial: US

transcutâneo

– sensibilidade de 75%-85% e especificidade de 90%-95%

– pode revelar massa pancreática e indicar quando essa massa é sólida ou cística

– pode ajudar no diagnóstico de pacientes ictéricos: revela a presença de dilatação ductal extra-hepáica, na ausência de cálculos biliares demonstráveis

Estudos de Imagem• Em seguida: TC helicoidal com contraste (realizada

com a conjunção de infusão IV de material de contraste)

– câncer de pâncreas: aparece na maioria das vezes como uma massa pancreática hipodensa na fase venosa do contraste, com limites pouco demarcados, dilatação da via biliar principal e vesícula biliar e invasão/trombose de vasos adjacentes

– A TC também informa sobre as condições de linfonodos peripancreáticos, estruturas adjacentes e do próprio fígado

– radiologistas experientes: especificidade para diagnóstico de tumores pancreáticos de 95% ou mais

– sensibilidade: depende do tamanho do tumor, excedendo 95% para tumores maiores que 2 cm de diâmetro

Estudos de Imagem• Achados de RM: massa com hipossinal em T1 (contrastado

com o hipersinal do tecido normal), dilatação ductal e metástases hepáticas

• Realização de angioressonância (arteriografia e venografia): pode ser importante em alguns casos para avaliar a ressecabilidade do tumor

• Tomografia por emissão de pósitrons (PET):

– valiosa no diagnóstico de tumores pancreáticos pequenos que escapam da detecção da TC ou RM

– a sensibilidade e a especificidade do rastreamento PET ainda estão por ser estabelecidas

Estudos de Imagem• CPRE:

– pode ser particularmente útil na avaliação de pacientes com icterícia obstrutiva, na ausência de uma massa detectável à TC ou RM

– dilatação do ducto pancreático, sinais de compressão ou mesmo invasão do colédoco terminal e o extravasamento do tumor através de rupturas de um ducto pancreático necrótico

– “sinal do duplo ducto” (obstrução de ambos os ductos, biliar e pancreático ): altamente sugestivo de um câncer de cabeça de pâncreas

– a ressecção será indicada, independendo dos achados na CPRE

Estadiamento• Sistema de estadiamento do American Joint Committee on Cancer

(AJCC)

Estadiamento• Sistema de estadiamento do American Joint

Committee on Cancer (AJCC)

– Tumores T1 e T2 são confinados ao pâncreas, com menos de 2 cm ou maiores que 2 cm no diâmetro

– Tumores T3 e T4 se estendem além do pâncreas

– Lesões T3 são consideradas potencialmente ressecáveis, por não envolverem o tronco celíaco ou a artéria mesentérica superior

– Lesões T4 são consideradas irressecáveis, porque comprometem artérias peripancreáticas críticas

– Lesões N1 apresentam linfonodos regionais positivos, e lesões M1 apresentam metástases a distância, enquanto lesões N0 e M0 carecem destes achados.

– Metástases à distância são comuns, e muitas vezes são localizadas no fígado, pulmão ou em superfície peritoneais do abdome

EstadiamentoESTÁGIO TUMOR

LN REGIONAIS

META À DISTÂNCIA

Estágio 0 Tis N0 M0

Estágio IA T1 N0 M0

Estágio IB T2 N0 M0

Estágio IIA T3 N0 M0

Estágio IIBT1T2T3

N1N1N1

M0

Estágio III T4 Qualquer N M0

ESTÁGIO TUMORLN

REGIONAIS

META À DISTÂNCI

A

Estágio IV Qualquer T Qualquer N M1

Estadiamento

T1 = tumor limitado ao pâncreas, ≤ 2cm no seu maior diâmetro

Estadiamento

T2 = tumor limitado ao pâncreas, > 2cm no seu maior diâmetro

Estadiamento

T3 = tumor se estende além do pâncreas, mas sem o envolvimento do eixo celíaco ou da artéria mesentérica superior

Estadiamento

T4 = tumor envolve o eixo celíaco ou a artéria mesentérica superior (tumor primário não ressecável)

Estadiamento

N0 = sem metástases em linfonodos regionais

NX = os linfonodos

regionais não podem ser avaliados

Estadiamento

N1 = metástases em linfonodos regionais

Estadiamento

Estadiamento• Sistema de estadiamento do American Joint

Committee on Cancer (AJCC)

– Estágios 1 e 2: passíveis de ressecção

– Estágios 3 e 4: irressecáveis

comprometimento arterial importante (estágio 3) presença de metástases a distância(estágio 4)

– Sobrevida média para pacientes em estágio 3 = 8 a 12 meses

– Sobrevida média para pacientes em estágio 4 = 3 a 6 meses

Estadiamento• Sinais de irressecabilidade (TC):

– formação de cápsula circunferencial

– invasão ou oclusão da veia porta/mesentérica superior e/ou artéria mesentérica superior

– extensão além da cápsula pancreática e para o retroperitônio

– comprometimento de estruturas linfonodais ou neurais localizadas ao redor da origem do tronco celíacoou da artéria mesentérica superior

– extensão do tumor ao longo do ligamento hepatoduodenal

Tratamento Cirúrgico (Periampulares)

• Duodenopancreatectomia (técnica de Whipple), com ou sem preservação do piloro ou duodeno proximal

• Prognóstico após a ressecção de Whipple: em média, de 18 meses (o da terapia paliativa é de apenas 7 meses)

Resultados• Taxas de sobrevida de cinco anos: 10% a 15%

• Muitos desses pacientes que sobrevivem por cinco anos sucumbem nos cinco anos subseqüentes

• Margens negativas: sobrevida de 26% (cinco anos)

• Margens positivas: sobrevida de 8% (cinco anos)

• Linfonodos positivos: sobrevida de 14% (cinco anos)

• Linfonodos negativos: sobrevida de 36% (cinco anos)

Complicações• Deiscências anastomóticas (c/ fístula pancreática: 15% a

20% dos pacientes)

• Abscessos intra-abdominais

• Esvaziamento gástrico retardado (15% a 40% dos pacientes)

• Fístulas biliares (menos comuns que as pancreáticas)

• Má absorção pancreática e esteatorréia (comuns a longo prazo): insuficiência secretória exócrina, obstrução da anastomose pancreaticojejunal, mistura pós-operatória pobre das enzimas secretadas com o alimento

Tratamento Cirúrgico (Não Periampulares)

• Muitos cânceres de corpo e cauda já causaram metástases em locais distantes ou se estenderam localmente para envolver linfonodos, nervos e vasos importantes no momento do diagnóstico

• Ressecáveis à época do diagnóstico: apenas 10%

• Pancreatectomia distal, com ou sem esplenectomia

• Sobrevida de cinco anos (ressecáveis): um pouco menor do que aquela de pacientes com cânceres ressecáveis da cabeça do pâncreas

• Complicações:

– abscesso subfrênico: pode ocorrer em 5% a 10% dos pacientes

– deiscência do ducto pancreático: foi relatada ocorrer em mais de 20% dos pacientes

Resultados e Complicações

Tratamento Paliativo Não-cirúrgico

• Estabeler o diagnóstico e aliviar os sintomas de icterícia, obstrução ao esvaziamento gástrico e a dor

• Descompressão do trato biliar obstruído: endoscópio ou abordagem transepática percutânea

• Esvaziamento gástrico obstruído: gastrojejunostomia

• Analgesia: via oral, transdérmica, narcóticos, bloqueio do plexo celíaco (percutâneo), ablação cirúrgica alcoólica do plexo celíaco

Terapia Quimiorradioterápica

(Adjuvante)• Radioterapia (40Gy) + 5-

fluorouracil (5-FU) ou gencitabida

– Radiossensibilização pelos QTs

– Aumento de sobrevida: QRT Adj (20 meses) x Tto cirúrgico isolado (11 meses)

Prognóstico• Neo periampulares: CA pâncreas é o de pior prognóstico

(detecção em estágios avançados)

• Somente 20% desses pacientes têm sobrevida acima de um ano

• Somente 4% se mostram com sobrevida acima de 5 anos após o diagnóstico

• Cerca de 10-20% dos pacientes: expectativa de cura pela cirurgia

• Tto cirúrgico (ca pâncreas periampular): sobrevida média é de 16 a 22 meses e a de 5 anos é de 15%-21%