X Curso Nacional de Atualização da SBPT Importância da tuberculose monoresistente Antonio Carlos...
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X Curso Nacional de Atualização da SBPT
Importância da tuberculose monoresistente
Antonio Carlos M. LemosDoutor em Medicina
Professor Associado da FMB/UFBA
DEFINIÇÃO DE CASO DE TB RESISTENTE
Monoresistência- Caso de TB com comprovada
Resistência in vitro à pelo menos uma droga,
especialmente de primeira linha
DEFINIÇÃO DE CASO DE TB RESISTENTE
Poliresistência- Caso de TB com comprovada
Resistência in vitro à Rifampicina OU Isoniazida
e a outro fármaco
DEFINIÇÃO DE CASO DE TB RESISTENTE
TRMDR- Caso de TB com diagnóstico confirmado por cultura e identificação de M.
tuberculosis, e TS com resistência a (rifampicina e
isoniazida)
DEFINIÇÃO DE CASO DE TB RESISTENTE
TB XDR- Caso de TB com comprovada Resistência
simultânea in vitro à Rifampicina e Isoniazida +
resistência a fluoroquinolona e aminiglicosídeo ou
polipeptídio (capreomicina)
Inquéritos Nacionais de Resistência aos medicamentos anti-TB
PeríodoMedicamentos
(resistência primária) H R RH
1º Inquérito (1995-97)
4,4 1,3 1,1
2º Inquérito (2007-08)
6 1,5 1,4• Comunicação do autor, III Encontro Nac. TB 2008• Bol Pneumol Sanit 2003; 11 (1) : 76-81
RELACIONAMENTO ENTRE PREVALÊNCIA DE TB-MR PRIMÁRIA, FALÊNCIAS TO W.H.O.
ESQUEMA I E CONSECUTIVO USO DE ESQUEMA II
dangerous relations
Correlation between prevalence of initial MDRTB (0,1-0,5%) and failure to WHO regimen I.
R2 = 0.0602
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6
Prevalence of initial MDR (%)
Fa
ilu
re t
o r
eg
ime
n I
(%
)12/14 countries (85,7%)
r = 0,2453
Em paises com mais baixa prevalência inicial de TB MR, uma propoção pequena de falências ao esquema I pode estar associada a MDR. Outros tipos de resistência (poliresistência, irregularidade no tratamento etc.) poderia explicar a falência.
Mesmo em países com prevalencia primária de TB-MR <1% existe uma moderada correlação, e 26% das falências seriam explicadas pela TB-MR primária.
Correlation between prevalence of initial MDR (<1%) and failure to W.H.O. regimen I.
Worl survey DR 2002-2006; cohorts 2005.
y = 2.0027x + 0.411
R2 = 0.2671
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2
Prevalence initial MDRTB (%)
Fai
lure
to
reg
imen
I (
%)
r = 0.5168
12/13 countries (92.3%)
Xmdr= 0.6% Xfailure= 1.5%
JAVE PERU
Em países com prevalencia primária de TB-MR de 2-3% existe uma alta correlação, e 64% das falências seriam explicadas pela TB-MR primária.
Correlation between prevalence of initial MDRTB (2-3%) and failure to WHO regimen I.
World (DR survey 2002-2006; cohorts 2005)
y = 2.5891x - 5.6205
R2 = 0.6443
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5
Prevalence of initial MDRTB (%)
Fai
lure
to
WH
O r
egim
en I
(%
)
r=0.8027
10/14 countries (71.4%)
X-mdr= 2.5% X-failure= 0.8%
JAVE PERU
Em países com prevalencia primária de TB-MR de >3% existe uma muito alta correlação, e 78% das falências seriam explicadas pela TB-MR primária.
Correlation between prevalence of initial MDRTB (>3%) and failure to WHO regimen I. World cohorts 2005
y = 0.4795x - 0.2548
R2 = 0.7899
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
0 5 10 15 20
Prevalence of initial MDR (%)
Fa
ilu
re t
o W
HO
re
gim
en
I (
%)
r = 0.8887
14/16 countries (87.5%)
X mdr= 7.4%X failure= 3.3%
JAVE PERU
É provável que esta corelação seja mais alta porque há países que não adotam o esquema II para casos de falência ao esquema I (Peru, Chile, USA, UK, etc), devido ao alto risco de TB-MR entre as falências.
Correlation between failures to WHO regimen I and consecutive
failures to regimens I and II. World (cohorts: 2005)
y = 3,1664x + 1,6258
R2 = 0,6068
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
35,0
40,0
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0Failure to regimen I (%)
Co
ns
ec
uti
ve
fa
ilu
re t
o r
eg
ime
n I
a
nd
II
(%)
r= 0,7492
64/77 countries (83,1%)
JAVE PERU
Correlation between failures to WHO regimen I and consecutive
failures to regimens I and II. World (cohorts: 2005)
y = 3,1664x + 1,6258
R2 = 0,6068
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
35,0
40,0
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0Failure to regimen I (%)
Co
ns
ec
uti
ve
fa
ilu
re t
o r
eg
ime
n I
a
nd
II
(%)
r= 0,7492
64/77 countries (83,1%)
JAVE PERU
Em países com prevalência de TB-MR<=1% não existe correlação entre falência ao esquema I e falência ao esquema II, mas existem apenas 13 países nesta situação (World DR survey 2002-2006). Somente 2% das falência ao esquema II podem ser atribuídas ao precedente de falência ao esquema I. Será que o esquema I com 4 drogas se faz necessário? Sendo assim, é necessário o esquema II?
Correlation between failure to WHO regimen I and consecutive failures to regimens I and II.
Countries with initial MDR prevalence <=1%, World, 2005
y = 1.0991x + 9.0733
R2 = 0.0271
0
5
10
15
20
25
0 1 2 3 4 5 6
Failure to regimen I (%)
Fai
lure
to
reg
imen
I a
nd
II
(%)
r=0.1644
Es probable que exista otro tipo de resistencia No MDR que este provocando una creciente fracaso
12/13 cuntries (92.3%)
X initial-mdr = 0.6%X failure to reg I+II = 11.1%
JAVE PERU
Correlation between failure to WHO regimen I and consecutive failures to regimens I and II.
Countries with initial MDR prevalence <=1%, World, 2005
y = 1.0991x + 9.0733
R2 = 0.0271
0
5
10
15
20
25
0 1 2 3 4 5 6
Failure to regimen I (%)
Fai
lure
to
reg
imen
I a
nd
II
(%)
r=0.1644
Es probable que exista otro tipo de resistencia No MDR que este provocando una creciente fracaso
12/13 cuntries (92.3%)
X initial-mdr = 0.6%X failure to reg I+II = 11.1%
JAVE PERU
Em países com prevalência de TB-MR>3% existe correlação TB-MR primária inicial e a falência ao esquema I e II. Assim, 81% das falências consecutivas aos esquema I e II podem ser atribuídas ao precedente de falência ao esquema I e a presença de TB-MR entre eles.
Correlation between failure to WHO regimen I and consecutive failure to regimen I and II
(countries with >3% initial MDR) (cohorts 2005)
y = 4.1194x + 0.7999
R2 = 0.8106
0
5
10
15
20
25
30
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0
Failure to reg I (%)
Co
ns
ec
uti
ve
Fa
ilu
re t
o r
eg
I a
nd
II
(%)
r= 0.9003
13/17 countries (76.4%)
Xmdr= 6.8%X fail reg I= 2.6%
X fail reg I+II= 11.7%
JAVE PERU
Correlation between failure to WHO regimen I and consecutive failure to regimen I and II
(countries with >3% initial MDR) (cohorts 2005)
y = 4.1194x + 0.7999
R2 = 0.8106
0
5
10
15
20
25
30
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0
Failure to reg I (%)
Co
ns
ec
uti
ve
Fa
ilu
re t
o r
eg
I a
nd
II
(%)
r= 0.9003
13/17 countries (76.4%)
Xmdr= 6.8%X fail reg I= 2.6%
X fail reg I+II= 11.7%
JAVE PERU
É provável que uma proporçaõ TB-MR que falha ao esquema I poderia estar sub estimado pelo abandono. Isto é plausível, porque se o paciente não sente melhora com o tratamento êle pode procurar outro serviço e ou outras alternativas de tratamento.
Correlation between failure to WHO regimen I and Default to treatment. High burden countries, cohorts 2005.
y = 1.9763x + 2.6925
R2 = 0.3237
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
14.0
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5
Failure to WHO regimen I (%)
Def
ault
to
reg
imen
I (
%)
r = 0.5689
19/22 countries (86.3%)
JAVE PERU
Correlation between failure to WHO regimen I and Default to treatment. High burden countries, cohorts 2005.
y = 1.9763x + 2.6925
R2 = 0.3237
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
14.0
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5
Failure to WHO regimen I (%)
Def
ault
to
reg
imen
I (
%)
r = 0.5689
19/22 countries (86.3%)
JAVE PERU
COMENTÁRIOS
• Existe clara associação entre prevalência de TB-MR primária e risco de falência ao esquema I e consecutiva falência esquema II. Estes pacientes, quando em uso de esquema II, provavelmente estão fazendo monoterapia.
• Limitações: uso de dados secundários, heterogeneidade de definições de resultados, apparente inconsistência, etc.
Quando pensar na TB resistente
• Tratamento prévio, principalmente se auto administrado;
• Recidiva ou falência• TB infecção em áreas com alta frequêcia de
resistência;• Paciente HIV+;• Formas graves com necessidade de
internamento;• Múltiplos cursos de fluorquinolonas para
tratamento de PAC.
Grupos alvo de TB-resistente
• BAAR+ no final de Esquema II
• Contato de TB-MR• Falência ao esquema I• BAAR no mês 2 e ou 3• Recidiva e retorno após
abandono• Exposição institucional
• Maior freqência TB-MR, acima de 80%
• Alta frequência TB-MR• % varia c/ DOTS ou não• % TB-MR varia muito• Maioria n/TB-MR. Preco-
ce recidiva >% TB-MR • Abrigo, morador de rua,
prisão, trabalhador de saúde etc.
Grupos alvo de TB-resistente
• Residir em área com alta prev TB-MR
• Uso de drogas de qualidade ruin ou desconhecida
• Tratar em programa de baixa qualidade
• Condições associada a mal absorção intestinal
• Pacites HIV+• Tuberculose Dx em hospitais
• TSD em todos casos novos
• Desconhecido % TB-MR, mas é considerável
• N/DOTS, falta medicamentos e ou mal sistema de distribuição
• Baixo nível drogas pode ocorrer em HIV+ ou não
• Dados limitados e variável• Dados nacionais
Resistência primáriaResistência primária Resistência adquiridaResistência adquirida
NN %% NN %%
Resistência a 1 Resistência a 1 fármacofármaco RR HH SS EtEt
11001111
0,70,700
0,70,70,70,7
00113300
001,41,44,24,200
Resistência a 2 fármacos R + H H+S
3311
2,12,10,70,7
8800
11,111,100
Resistência 3 fármacos R + H + S R + H + Et H + E + S H + E + Et
11000000
0,70,7000000
22111111
2,72,71,41,41,41,41,41,4
Resistência a um ou mais fármacos nas culturas de pacientes com TB, de acordo com história de tratamento anterior (n=217)
Resistência primária Resistência primária
(138)(138)
Resistência adquirida Resistência adquirida
(79)(79)
NN %% NN %%
R + H + 2 fármacos
R + H + 3 fármacos
H + E + 4 fármacos
Total a 4 ou mais
fármacos
11
11
00
22
0,70,7
0,70,7
00
1,41,4
88
33
33
1414
11,111,1
4,24,2
4,24,2
19,519,5
TOTAL 1010 7,07,0 3434 43,143,1
Resistência a um ou mais fármacos nas culturas de pacientes com TB, de acordo com história de tratamento anterior (n=217)
Multirresistência Multirresistência primáriaprimária
Multirresistência Multirresistência adquiridaadquirida
NN %% NN %%
R + HR + H 33 2,12,1 88 11,111,1
R + H + S 11 0,70,7 22 2,72,7
R + H + Et 00 00 11 1,41,4
R + H + 2 fármacos 11 0,70,7 88 11,111,1
R + H + 3 fármacos 11 0,70,7 33 4,24,2
R + H + S + E + Z + Et 00 00 33 4,24,2
TOTAL 66 4,24,2 2525 34,734,7
Multirresistência primária e adquirida em cepas de M. Tuberculosis de pacientes hospitalizados (n=217)
Resistência aos fármacos antituberculose no total de cepas isoladas (Geral), de Pacientes com tratamento anterior (TA) e virgens de tratamento (VT), examinadas por um período de um ano, em seis hospitais da região metropolitana do Rio de , entre 2004 e 2006 Janeiro.
Geral n =595 TA n =156 VT n =433 Resistência SIM n (%) SIM n (%) SIM n (%) Classificação: Sensível 493 (82,9) 112 (71,8) 376 (86,8) DR 102 (17,1) 44 (28,2) 57 (13,1) R + H 44 (7,4) 27 (17,3) 17 (3,9) MRMS 38 (6,4) 21 (13,5) 17 (3,9) Quantidade de fármacos
1 41 (6,9) 9 (5,8) 31 (7,1) 2 35 (5,9) 19 (12,2) 16 (3,7) 3 16 (2,7) 11 (7,1) 5 (1,2) 4 5 (0,8) 1 (0,6) 4 (0,9) 5 5 (0,8) 4 (2,6) 1 (0,2)
Resistência a cada um dos fármacos antituberculose no total de cepas isoladas (Geral), de pacientes com tratamento anterior (TA) e virgens de tratamento (VT,) examinadas por um período de um ano, em seis hospitais da região metropolitana do Rio de Janeiro, entre 2004 e 2006.
Geral n = 595 TA n = 156 VT n =433 Resistência SIM n (%) SIM n (%) SIM n (%)
Monorresistência H 17 (2,8) 2 (1,3) 15 (3,4) R 3 (0,5) 2 (1,3) 1 (0,2) E 0 0 0 S 18 (3,0) 3 (1,9) 14 (3,2) Z - 0 0 Et 1(0,1) 0 1(0,2)
A cada fármaco Total testados
Total testados
Total testados
H 75 (12,8) 582 37 (23,8) 150 38 (9,0) 422 R 50 (8,4) 595 31 (19,9) 151 19 (4,3) 433 E 18 (3,2) 550 13 (8,3) 150 5 (1,2) 391 S 39 (7,0) 550 16 (10,3) 150 22 (5,6) 391 Z 2 (1,4) 142 0 32 2 (1,8) 109 Et 20 (3,7) 532 7 (4,7) 144 13 (3,4) 381
Resistência aos fármacos antituberculose no total de cepas isoladas de pacientes HIV/aids (Geral), com tratamento anterior (TA) e virgens de tratamento (VT), examinadas por um período de um ano, em seis hospitais da região metropolitana do Rio de Janeiro, entre 2004 e 2006.
Geral n =111 TA n =28 VT n =83 Resistência SIM n (%) SIM n (%) SIM n (%) Classificação: Sensível 96 (86,5) 24 (85,7) 72 (86,7) DR 15 (13,5) 4 (14,3) 11 (13,3) R + H 5 (4,5) 2 (7,1) 3 (3,6) MRMS 4 (3,6) 1 (3,6) 3 (3,6) Quantidade:
1 7 (6,3) 2 (7,1) 5 (6,0) 2 6 (5,4) 1 (3,6) 5 (6,0) 3 2 (1,8) 1 (3,6) 1 (1,2) 4 0 0 2 (2,5) 5 0 0 0
Estratégia para rastreamento de TB resistente
• Pacientes em risco devem fazer devem fazer TSD;
• Em indivíduos HIV+ é recomendável fazer TSD no início tratamento;
• Métodos rápidos de TSD deve ser preferido;• Pts em risco para TB-XDR o TSD deve incluir
INH, RMP, injetáveis de II linha e fluoroquinolona
Diagnóstico da TB resistente
• Cultura e teste de sensibilidade prévio ao início do tratamento
• Testes rápidos - MTBDR plus é o mais promissor e o mais importante: A-Detecta mutações em 3 genes -RPO B(resistência a R) -Kat G e INH A (resistência a I) B-Sensibilidade e especificidade>99% D-Resultado em 01 a 02 dias E-Pode ser realizado em casos BAAR negativo ou e em cultivos contaminados F-Deverá revolucionar o controle da TB MDR
Tratamento da TB monoresistente
• Isoniazida:
1-Trials feitos em pts HIV-; 2-Cura em >95%; 3-Usar R, Z e E por 6 a 9 meses ou por 4 meses após a conversão do cultivo; 4-Alguns experts consideram manter I se o nível de resistência for pequeno, 0,2 mcg/ml, mas sensível a 2,0 mcg/ml; 5-A adição de moxifloxacina seria razoável- cultura negativa em 8 semanas, mxf 60 X 55 I.
Tratamento da TB monoresistente
• Rifampicina:
1-Incomun, mais frequente em pts HIV+ com, CD4 < 100 cels e história de tra- tamento intermitente; 2-S, I e Z por nove meses. Se cultivo não negativar no segundo mês prolongar por 12 meses; 3-I, Z,E e podendo adicionar S ou fluorquinolona, por 12 meses;
Tratamento da TB monoresistente
Rifampicina:
4-Das 14 mutações que confere resistência a R, 09 confere também a rifabutina;
5-Apenas 25% dos isolados resistentes a R são sensíveis a rifabutina.
Outros agentes: E, S e outros de segunda linha tem pouco
significância clínica e não requer alterar o tratamento.
Esquemas Especiais (EE) para monorresistência à R ou H
Mycobacterium tuberculosis
Características relevantes para a
quimioterapia:• Aerobiose• Multiplicação lenta•Alta proporção de mutantes resistentes
Campanha Nacional 2007