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VII Congresso Goiano de
Neurologia
Doenças Neuromusculares:
Tratamento atual das Miastenias Graves
Elza Dias-Tosta, MD, PhD
Brasília
Goiânia, 20/ 08 /2015
Diagnóstico MG
MG pós-medicação
Formas clínicas da miastenia gravis
e suas implicações no tratamento:
início e manutenção
Presença de autoanticorpos MGAA X MGC
Tipo de autoanticorpos - RACh, MuSK, LRP4 e ?
Subclasses de Anticorpos - IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4
Idade de início - precoce <40> tardio
Forma de apresentação - ocular, generalizada e bulbar.
Histopatologia do timo - hiperplásico, timoma, normal
ou atrófico
Junção neuromuscular
Alteração nos R-ACh
Mutações genéticas
SNP – MG congênitas
SNC - epilepsia de lobo frontal
autossômica dominante
MG em crianças
Auto-imune ou congênita?
Neo-natal – transitória / anticorpos maternos
Artrogripose congênita / anticorpos maternos
Adquirida auto-imune / 50% pré-puberal soronegativa
/ 32% peri-puberal
/ 9% pós-puberal
Diferença racial: 40% tem remissão espontânea na população caucasiana
Engel & Holfeld in Myology 2004
Miastenia gravis
Anti-MuSK - predomina IgG4
Não há deposição de C’
Há desorganização estrutural e funcional pós-
sináptica por redução dos agrupamentos de RACh
Alteração pré-sináptica por redução do conteúdo
de Ach por afetar a reciclagem da Ach pela atuação
sobre a acetilcolinesterase que é bloqueada pelo
anti-MuSK
BonevaN et al. Major pathogenetic effects of anti-Musk antibodies in
myasthenia gravis. J Neuroimmunol 2006,177:119-131
MGA Ac anti-MuSK
patogenicidade
Não ativa C’
Inibe a acetilcolinesterase –
Hipersensibilidade colinergica
< acetilcolinesterase e a proteina âncora do
colageno Q
Mori S et al 2012 Am J Pathol 180:798-810
Outros Ac
Anti-miosina - gravidade da MG
Timoma - Anti titina; Anti R de rianodina
Contra citocinas - títulos relacionados à
presença do tumor após cirurgia < e > com
recidiva
IFN-alfa; IL-12p40; IL 12p70
Outros Ac anti-Kv1.4
MG de início tardio 129p com 22 M (17%) com quadro leve nas caucasianas
Japonesas - severa, bulbar, com crises miastênicas timoma e miocardite;
ECG QT prolongado;
Romi et al J neurol 2012 259;1312
Soronegativos
10% soronegativos para RACh e MuSK
Outros alvos? Lrp4
Pequenas quantidades de Ac, muito potente, que
ligado a JNM desaparece do soro. Detecção ainda
inadequada?
MGA
imunopatogênese
Doença autoimune mediada por anticorpos e com
ativação de LT – síntese de autoAc com alta
afinidade pelo RACh - perda do R
Lesão da JNM
Falência da TNM
Timo e MGA
Ativação de LTCD4+ ocorreria por reatividade cruzada
por Ag microbianos ou virais ou ação de superAg
Epstein Barr ?
ENOX1Genética - uma das vias que pode iniciar a
doença auto-imune (familiar em 4%)
Landouré G et al2012 Neurol; 79:342-347
miastenia autoimune
generalizada (grupo II)
IDADE entre 10 - 60a
TIMECTOMIA – 6 a 12 m
PREDNISONA
Iniciar gradualmente (max. 60 a 80 mg/dia)
Manter a dose efetiva por 3 m e tentar a redução.
timectomia
Sexo e tempo de evolução
Patologia tímica e titulo de anticorpos
10 anos pós-timectomia – 40 a 60% de remissão em hiperplasia
Timomas
< 5 anos - risco de imunodeficiência
65 anos
Ocular pura
Transcervical x transesternal x vídeo
timoma e miastenia gravis
Timectomia, radioterapia
e quimioterapia
– Classificação dos timomas (WHO)
A - T. de células fusiformes; T. medulares.
AB - T. misto.
B1 - T. rico em linfócitos; T linfócito; T. predominantemente
cortical; T. organoide.
B2 - T. cortical e T. de células poligonais.
B3 - T. epitelial; T. atípico; T.escamóide; carcinoma tímico
bem diferenciado.
C - carcinoma tímico.
Rosai & Sobin, 1999
MIASTENIA AUTOIMUNE
Fazer CT ou RM de
mediastino anterior
TIMOMA ? Paciente em
condições para
cirurgia ?
TIMECTOMIA Timoma
INVASIVO ?
RADIOTERAPIA,
QUIMIOTERAPIA
miastenia gravis
Síndromes miastênicas auto-imunes:
Pré-sinaptica – Eaton Lambert
Pós-sinaptica – MGAA
Soro + e –
Soro + Anti-R Ach / Anti-MuSK
e
Síndromes miastênicas congênitas
OSSERMAN, 1958
GRAVIDADE
da doença
OCULAR pura ,40% generaliza
(grupo I)
MIASTENIA GENERALIZADA
(grupo II a ; II b ; V)
MIASTENIA SEVERA generalizada
(grupo III ; IV)
MGFA, 2000
I: qualquer músculo OCULAR, inclusive orbicular das pálpebras.
II: LEVE fraqueza de outros músculos além dos oculares (que pode ser de qualquer
gravidade).
II a: predominantemente m. axiais e/ou membros. Pode ter < envolvimento de m.
orofaríngeos.
II b: predominantemente m. orofaríngeos e/ou respiratórios. Pode ter < /=
envolvimento dos m. axiais e/ou membros.
III : MODERADA fraqueza – III a ; III b
IV : GRAVE fraqueza , – IV a ; IV b (pode ser necessário sonda naso-enteral)
V : INTUBAÇÃO com ou sem ventilação mecânica.
miastenia gravis
confirmada
medidas gerais e anticolinesterásicos
Educação do paciente e dieta balanceada
Evitar: infecções, temperaturas excessivas, dor e estresse, drogas
Tratar doenças associadas.
PIRIDOSTIGMINA 60 mg. Ação em 45 min e duração de 3 a 6h.
(MAX.1500MG/ DIA).
Para criança –7mg/kg/dia
NEOSTIGMINA 15mg = 60 mg de piridostigmina
dose usual de 7,5 a 30mg IV adulto, 2mg/kg/dia criança
Efeitos colaterais – hiperatividade parassimpática : atropina (0,5 a 1mg
para adulto e 0,01mg/kg para criança.
Crise colinérgica e degeneração das pregas da membrana muscular com
perda dos R-Ach
AMBENONIO em casos de hipersensibilidade ao brometo (componente da
piridostigmina e neostigmina)
•MONARSEN - 72h- Susman in Drug discov Today 2003;8:516
miastenia gravis
corticosteroides
Diário / dias alternados/ Dose 1mg/kg/dia VO;
Max:100mg/dia/pulsoterapia;
piora inicial e melhora rápida;
manutenção e dependência;
efeitos colaterais limitantes;
modo de ação: altera a função do LT e macrófagos, secreção
de mediadores da resposta imune como as citocinas e estimula
a síntese de R-Ach na junção neuromuscular;
efeito desprezível na produção de anticorpos.
Seybold & Drachman. New EnglandJ Med.1974;290:81 Arsura et al. Arch Neurol.
1985;42:1149. Dalakas. Pharmacology & Therapeutics.2006
MIASTENIA AUTOIMUNE OCULAR Benatar & Kaminski Cochrane
Database Syst Rev 2006
piridostigmina
CORTICOSTERÓIDE
ambulatorial (10-20 mg/dia)
Resposta satisfatória
em 2 semanas ?
Aumentar gradativamente a cada 3
dias até melhora dos sintomas (Max.
60 mg /dia)
Manter dose efetiva por 3 meses e
reduzir lentamente. Se retornar,
aumentar ou
AZATIOPRINA?
Miastenia gravis - azatioprina
2 a 3mg/kg/dia VO
inibe a síntese do DNA e RNA diminuindo a proliferação dos LT e LB
Tempo de ação 3 a 6 ate 12 meses
Associações
Recidiva após a retirada
Efeitos colaterais: GI, hepatopatia, pancreatite, leucopenia e plaquetopenia, sepse, malignidade a longo prazo / deficiência da enzima tiopurina S-metiltransferase (0,3% homozigotos e 11% heterozigotos) é responsável por reações sérias.
MG - Micofenolato mofetila
1g duas vezes ao dia – VO Mx 3g
tempo para iniciar a melhora : 6 m a 1 ano(!)
inibe a proliferação de L-B e L-T por bloqueio da síntese de purina, apoptose de LT ativado, alteração na expressão de moléculas de adesão diminuindo o recrutamento de linfócitos para o local de inflamação, redução da lesão tecidual mediada por radicais livres de oxigênio.
efeitos colaterais: GI, leucopenia, sepsis, edema, malignidade a longo prazo (!)
Hauser in Neurol, 1998
Miastenia gravis - Ciclosporina
3 a 5mg/kg/dia VO, até atingir a melhora máxima (tempo: 1 a 2 meses e média de 7 meses) ou efeito colateral importante, quando inicia-se a redução. Nível sérico100 a 150ng \ ml.
Modo de ação: interfere com a função dos LT, bloqueia a síntese de citocinas ( IL2 e seu receptor) pelo T helper.
Efeitos colaterais: toxicidade renal (1/3), hepática ,hematológica, hipertensão, neoplasias (pele, linfoma e útero).
Miastenia gravis - Tracrolimus
Inibe a ativação do LT;
3mg/dia ou 6 a 10mg/dia ate atingir nível
plasmático de 7 a 8ng/ml;
Diminuir após 1 ano a 6ng/ml;
Timectomia, corticosteroides e ciclosporina
Efeitos colaterais hipomagnesemia;
Cancer de pulmão e renal
Ponseti et al Neurology 2005;64:1641-1643
Miastenia gravis - Rituximab
(anticorpo monoclonal Anti-CD20)
Depleção de LB;
Diminui a produção de Ac;
Inibe os LB como células apresentadoras de Ag CD20+;
Influencia negativamente os sinais coestimulatorios necessários para a expansão clonal de LT;
Ativacação de macrófagos e formação de imunocomplexos (IL6, IL 10 e TNF-ALFA)
Dalakas. Pharmacology & Therapeutics. 2006
Hain et al. Muscle & Nerve . 2006 (Musk+)
Rituximabe
375mg \ m2 \semana - 4 semanas
ou
1g IV repete após 15 dias
Calafrios e rubor na infusão
Reativação Herpes Zoster e PML
Clinical and serologic evolution after treatment with rituximab.
All patients treated with rituximab improved after a follow-up of 31 months.
Díaz-Manera J et al. Neurology 2012;78:189-193
©2012 by Lippincott Williams & Wilkins
Immunoglobulin G (IgG)4 and IgG1 MuSK reactivity progression after rituximab
IgG4 and IgG1 anti-MuSK reactivity levels are represented by bars.
Díaz-Manera J et al. Neurology 2012;78:189-193
©2012 by Lippincott Williams & Wilkins
Miastenia gravis
Ciclofosfamida
3 a 5mg/kg/dia VO ou 200mg IV/semana
500mg / m2 IV / mensal / 1 ano
De Feo et al. Muscle Nerve.2002;26:31
50mg/kg/dia durante 4 dias seguido de fator estimulante da colônia de granulócitos
Drachman et al.Ann Neurol 2003;53:29
Modo de ação por interferência na síntese de DNA – LT e LB em número e função
- efeitos colaterais: alopecia, GI, leucopenia, cistite, malignidade
MIASTENIA AUTOIMUNE com CRISES FREQÜENTES DE
DISFAGIA E/OU INSUFICIÊNCIA RESPIRATÓRIA
PLASMAFÉRESE
Resposta ?
(CV , s/ disfagia) Ig IV 0.4g/kg/dia
por 5 dias
crise miastênica
INTUBAÇÃO E
VENTILAÇÃO
MECÂNICA
ALTAS DOSES DE CORTICOSTERÓIDES (60-100 mg/dia)
Tratar vigorosamente infecções presentes
REPETIR
plasmaférese/ Ig IV
miastenia gravis -
insuficiência respiratória
Fatores precipitantes: infecção, medicações, cirurgia, trauma, ?
UTI, intubação e ventilação mecânica, cuidados gerais
Prostigmina EV, plasmaferese (75%+), IgIV, corticoide
Traqueostomia?
Mortalidade
Miastenia gravis - plasmaferese
1 a 1,5 volume plasmático diariamente
3 a 5 ciclos
Hipocalcemia e hipotensão
Infecção pela via de acesso central
Pneumotorax e trombose pelo catéter
Imunoadsorção de plasma com triptofano ligado a
gel polivinil alcoólico.
Miastenia gravis Imunoglobulina
0,4mg/kg/dia/5dias x 1g/kg/dia/2dias x
corticoterapia oral
Febre, mialgia, cefaleia – reação vasomotora
Hiperviscosidade e hiperosmolaridade
(TVP,Ins.Renal, AVCI, meningite asséptica)
Deficiência de IgA,IgG,IgM – anafilaxia.
Gadjos et al Cochrane Database Syst Rev 2006.
Terapia de resgate
- Casos refratários
- Ciclofosfamida IV
- Rituximabe IV
- PLEX
- IgIV
Lünemann ...Dalakas (2015),
www.nature.com \ nr neurol v.11
MG AA anti-RACh+
(85%)
MGAA e hereditariedade
CTLA 4, HLA-DRB1, HLA-DQA1, TNFRSF11A
Abatacept
Belatacept
Renton AE...Traynor B (2015) A Genoma-wide Association Study of
Myasthenia gravis. JAMA Neurol;72;396-404.
Conclusões
Escolher a terapêutica baseado na:
- Fisiopatogenia (MuSK);
- Gravidade/urgência;
- Efeitos adversos a curto e longo prazo;
- Comorbidades;
- Conhecimento científico
- Experiência da equipe;
- Custos X benefícios.
MG A terapia antígeno-específica
conclusões
Os sintomas da MG são devidos à disregulação
do SI e à desestruturação da JNM.
No futuro, a manipulação de mecanismos
biológicos como o equilíbrio de respostas Th1
/Th2 ou a distribuição de isotopos de Ac
IgG1/IgG4 ou mecanismos que tornem a
membrana mais resistente ao SI podem ser os
alvos de terapia antígeno-específica
Grata colegas
CONFIRMAR O DIAGNÓSTICO de MG
Fraqueza, fatigabilidade, flutuação, melhora com o repouso
Músculos esqueléticos isolados ou em grupos, atrofia.
Resposta positiva a anticolinesterásicos.
ENMG + teste de
estimulação repetitiva
2hz a 5hz e 30hz
EMG de FIBRA
ÚNICA em músculo
com fraqueza
Decremento na MG
auto-imune adquirida
Incremento (>200%)
na síndrome de
Lambert-Eaton (30hz) TOMOGRAFIA ou
RESSONÂNCIA
Aumento do jitter
Bloqueio
Sensibilidade de 90 a
99%
MG –anticorpos, patologia tímica e idade de início
1) MG com anticorpos anti R-ACh (soro + em 75 a 90%);
2) MG sem anticorpos anti R-Ach (soro -),
pode ter anticorpos anti - MuSK (70%);
3) MG sem anticorpos anti R-Ach\ \ anti -MuSK
pode ter anti LRP4;
Anti-MuSK e antiLRP4 em soro positivo *
4) MG sem timoma, mulher,< 40a,HLA B8,DR3 (caucasianos),
anticorpos anti-R ACh, anti músculo estriado e hiperplasia tímica;
5) MG sem timoma , homem,>40a, HLA A3, B7, DRw2 (caucasianos),
anticorpos anti-R Ach, anticorpos anti-músculo estriado em 47%,
timo atrófico ou normal;
6) MG com timoma, títulos altos de anticorpos anti-R Ach e anti-músculo
estriado (titina, rianodina, citocinas...).
miastenia gravis
auto-imune
Proteínas intracelulares - anticorpos patogênicos?
Anticorpos anti-titina
Gravidade - prognóstico, estratégia de tratamento
95% dos pacientes com timoma e MG tem anticorpos anti-titina (MIR),
mas pode ser detectado em MG de inicio tardio sem timoma (50%).
Anticorpos anti-titina + CT ~100% de especificidade para timoma
Anticorpos anti-R-rianodina tem especificidade de 75% para timoma
Anti-titina + anti-R-rianodina --- 95%de sensibilidade e especificidade
e 70% de valor preditivo de timoma em MG
Skeie et al .Acta Neurol Scand 2006:113 (Suppl.) Arch Neurol
2005;62:442
Efeitos
colaterais
RACh
SNP - JNM e gânglios autonômicos
SNC - pré e pós sinápticos - facilitam
a liberação de neurotransmissores
e modulam a transmissão.
RACh
alteração autoimune
RACh neuronal
– 41% - Disautonomia paraneoplásica
9% - Taquicardia postural, dismotilidade
GI idiopática ou neuropatia diabética
autonômica
MG , LES, GB com disautonomia - níveis
baixos de Ac anti alfa 3 ou alfa7 RACh.
Miastenia gravis
Subclasses Anticorpos anti-RACh
IgG1 e IgG3 atividade pró-inflamatória,
ativam o C’e são predominantes na MG.
IgG2 pouco ativa C’ e IgG4 não ativa C’
- atividade anti-inflamatória.
Patogênese : AcAnti-MuSK
Fase de formação da sinapse
Agrina/LPR4/MuSK/Rapsina/RACh
Ac AntiMuSK
- inibe a função e aumenta o metabolismo;
- diminui a atividade.
Miastenia gravis
Patogênese Ac anti-RACh
Ac anti-RACh - acelera a degradação do R
(ligação cruzada e internalização mediada
por IgG 1, 2, 3).
Ativação do sistema complemento - deposição
de C’ na JNM - <pregas juncionais, <densidade
dos RACh.
Miastenia gravis
Aumento da concentração de anticorpo anti-RACh
tipo IgG1 está relacionado à gravidade da doença.
IgG1 e IgG3 pós-sináptica ativam o sistema C’
e associado ao > de degradação do R pela
modulação antigênica - causa lesão da membrana.
Miastenia gravis
RAPSINA estabiliza os RACh
O aumento da sua expressão previne a
modulação gênica e a destruição da JNM
pelo sistema C’.
Patogênese da MGA
Lindstrom in Kaminski 2009 2nd ed pag 13 Conti-Fine et al
in Kaminski 2009 2nd ed pag47
Gomez A et al 2010 Autoimmunity Aug/Sept, 43:353-370
Luo J I E & Lindstrom J autoimmunity, May 2012; 45:245-
252
Landouré et al 2012 Neurol July;79: 342-347
MG Doença auto-imune
Anticorpos anti-R Ach em MG -90%+ e com IgG na JNM
Sem evidências de fenômenos citotóxicos específicos no
RACh mediado por LT
Transmissão por soro de pacientes com MG
Melhora com plasmaferese
diagnóstico diferencial
miastenia gravis
autoimune
Doença auto-imune mediada por LB, causada por anticorpos patogênicos contra R-ACh, produzidos por plasmócitos estimulados perifericamente, reduzindo o numero de RACh funcionantes.
1- internalização e degradação;
2 - bloqueio direto.
Ativação do complemento e destruição focal da membrana pós-sináptica e perda de canais iônicos.
Provas de patogenicidade dos Ac – transmissão da doença por IgG de miastênicos
Remoção por plasmaferese - melhora do quadro clínico.
Junção neuromuscular
miastenia gravis
auto-imune
Macrófagos fagocitam e fragmentam os RAch
Fragmentos de R +Ag MHC ll
Reconhecimento pelo LTh
Ativação IL macrófago
Ativação do linfócito
Secreção de substâncias estimulantes
LB – diferenciação de plasmócitos
Produção de IgG policlonal –RAch e Ach
Liga ao R – bloqueio
– internalização
Destruição da placa NM induzida por C’
O primeiro evento que leva ao ataque autoimune ao R-ACh ainda é desconhecido.
miastenia gravis
auto-imune
1) Anticorpos anti-RAch fetal (subunidade gama)
2) Anticorpos anti-MuSK
resposta a imunoterapia,
transmitida a animais.
3) Anticorpos anti-canais de cálcio voltagem
dependentes, da membrana pré-sináptica.
Shigemoto et al (2006) J Clin Invest;116(4):1016-24
miastenia gravis
autoimune
Titina
Proteína intracelular – musculoesquelético e cardíaco - estrutura do sarcomero – miopatia.
R-rianodina
Canal de liberação de cálcio do reticulo sarcoplasmático
musculo esquelético, cardíaco e cérebro.
Anti-titina + anti-R-rianodina – 95%de sensibilidade e especificidade e 70% de valor preditivo de timoma em MG.
MG
Auto-imune: timo, anticorpos, transferência passiva para animais com IgG,
Presença de IgG e C’na placa mio-neural, plasmaferese (1970s).
ANTICORPOS
diagnóstico e prognóstico
Agius, Richman & Vincent. in Kaminski, 2003 Engel & Hohlfeld, 2004
ANTI-R Ach - 85 a 90% MG
generalizada
ANTI-músculo estriado (proteínas tipo
titina, rianodina, rapsina...)
MG soronegativa
ANTI-MuSK - 70%
a) testes
neurofisiológicos;
b) teste farmacológico
Resultados sugerem
miastenia ?
MIASTENIAS
CONGÊNITAS
Fatigabilidade desde a infância.
Procurar síndromes congênitas com
biópsia muscular e testes especiais.
não
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