Tiempo para un cambio: ¿la fibrosis pulmonar idiopática sigue siendo idiopática y solo

fibrótica?

Wolters PJ 1 , Blackwell TS 2 , Eickelberg O 3 , Loyd JE 2 , Kaminski N 4 , Jenkins G 5 , Maher

TM 6 , Molina-Molina M 7 , Noble PW 8 , Raghu G 9 , Richeldi L 10 , Schwarz MI 3 , Selman

M 11 , Wuyts WA 12 , Schwartz DA 3 .

Resumen

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar progresiva, irreversible y

típicamente mortal caracterizada por fibrosis subpleural, focos de fibroblastos subepiteliales y

formación microscópica de panal. Aunque la comprensión de los mecanismos patogénicos

continúa evolucionando, la evidencia indica que las vías aéreas distales y las células epiteliales

alveolares son los motores centrales de la enfermedad. En este punto de vista, revisamos la

historia de los nombres y las clasificaciones utilizadas para definir la enfermedad que ahora se

conoce como FPI, en el contexto de la comprensión de la presentación clínica, las causas y la

patogénesis de la enfermedad. Nuestro objetivo es generar un debate sobre si, dado el

progreso sustancial realizado en la comprensión de los mecanismos clínicos, genéticos,

celulares y moleculares implicados en el desarrollo de la FPI, se debe considerar un cambio de

nombre.

Artículo PMC (Biblioteca Nacional de Medicina de EEUU) completo de acceso gratuito. Se

accede al mismo desde la página en la que está este resumen.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5903445/

La versión final editada de este artículo está disponible en Lancet Respir Med

Características de la enfermedad

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar progresiva, irreversible y

generalmente mortal, para la cual la expectativa de vida promedio es de 3-5 años después del

diagnóstico. Las características histopatológicas de la enfermedad son la fibrosis subpleural, los

focos de fibroblastos subepiteliales y pulmón en panal de abeja microscópico. Las áreas

afectadas son adyacentes a regiones histopatológicamente normales, en un patrón

denominado neumonía intersticial usual (NIU). 1 - 4 Aunque la comprensión de los mecanismos

patogénicos continúa evolucionando, una fuerte evidencia indica que las células epiteliales de

pulmón activadas de manera aberrante secretan mediadores, lo que lleva a la proliferación y

diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos altamente activos, que depositan cantidades

excesivas de matriz extracelular y destruyen irreversiblemente la arquitectura pulmonar. 5

Ir:

Origen del término fibrosis pulmonar idiopática

La FPI ha tenido múltiples nombres. El primer reconocimiento de la enfermedad se atribuye a

DJ Corrigan en 1838, que lo llamó cirrosis del pulmón. Las características clínicas y patológicas

descritas fueron típicas de lo que desde entonces se ha reconocido como una enfermedad

pulmonar fibrótica diferenciada en adultos. El descriptor de Corrigan prevaleció hasta 1893,

cuando, en el texto Principios y práctica de la medicina, William Osler lo renombró neumonía

intersticial crónica pero mantuvo la cirrosis del pulmón como un subtítulo.

En 1948, Robbins 6 utilizó por primera vez el término FPI para describir pacientes con

opacidades intersticiales en radiografías de tórax que sugerían fibrosis pulmonar pero que no

tenían una causa identificable. En ese momento, se habían reconocido las asociaciones entre la

fibrosis pulmonar y la fibrosis postinfecciosa, la neumoconiosis, la radioterapia y las

enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide o la esclerosis sistémica. Se descubrió

que la FPI ocurre en familias, lo que infiere un componente genético. 7 Sin embargo, el término

FPI fue utilizado con poca frecuencia hasta un artículo de revisión de 1976 por Crystal y

colegas 8popularizó el término. La adquisición de muestras quirúrgicas de biopsia pulmonar

condujo al reconocimiento de diferentes patrones histopatológicos de fibrosis pulmonar que

se separaron en subtipos, como la neumonía intersticial usual, la neumonía intersticial

descamativa y la neumonía intersticial de células gigantes, por Liebow 3.y por otros, con

diferentes causas implícitas para los subtipos específicos. Las causas de algunos subtipos se

conocen ahora: la neumonía intersticial de células gigantes es causada por la exposición al

polvo de metal duro (hard-metal) y la neumonía intersticial descamativa está fuertemente

asociada con el tabaquismo. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes no se pudieron

identificar causas específicas y, por lo tanto, la FPI incluyó varios subtipos histopatológicos de

enfermedad pulmonar intersticial, como neumonía intersticial usual y neumonía intersticial no

específica. 9Al mismo tiempo, se utilizaron otros términos para describir estas enfermedades,

incluida la neumonía intersticial idiopática y la alveolitis fibrosante criptogénica. Con la

introducción de la TC de alta resolución (TCAR), se pudieron identificar patrones radiológicos

que correspondían a las características patológicas de la neumonía intersticial usual. 10 Los

médicos comenzaron a aplicar el nombre FPI de forma más selectiva a pacientes con un patrón

de fibrosis pulmonar indicativo de neumonía intersticial usual en TC de alta resolución,

patología pulmonar relevante, o ambas, sin una causa conocida.

Dos avances llevaron a un fenotipo adicional de FPI. En primer lugar, los médicos y patólogos

con experiencia en la enfermedad pulmonar intersticial reconocieron que los subtipos

patológicos de FPI eran clínicamente distintos. 11 Se publicó una declaración de consenso que

definió características clínicas e histopatológicas específicas de FPI. La evidencia que se

acumuló durante la siguiente década dio lugar a directrices que refinaron aún más la definición

de FPI y establecieron criterios precisos para las características radiológicas e histopatológicas

de la neumonía intersticial usual. 12El término FPI se reservó para pacientes con patrones de

neumonía intersticial usual para enfermedad pulmonar en ausencia de causas secundarias

conocidas, como enfermedades autoinmunes o exposiciones ambientales definidas. En

segundo lugar, se reconoció que la aportación combinada de médicos, radiólogos y patólogos

era la forma más precisa de diagnosticar la enfermedad. 13 Los criterios de diagnóstico pueden

considerarse restrictivos porque conducen a una proporción sustancial de pacientes que se

considera que tienen fibrosis inclasificable 14 , pero han sido útiles para definir una población

de pacientes con un patrón clínico y patológico de enfermedad pulmonar bastante uniforme.

Ir:

Factores de riesgo para la fibrosis pulmonar idiopática

Durante la última década, se ha revelado que la FPI es un trastorno complejo y heterogéneo

asociado con variantes de secuencias poco frecuentes y comunes en varios genes

( MUC5B , TERT , TERC , RTEL1 , PARN , DKC1 , TINF2 , SFTPC , SFTPA2 y ABCA3 ) 15 - 25 y en al

menos 11 loci 26 , 27 asociados con múltiples perfiles epigenéticos emergentes 28 - 32 y

transcripcionales 31 , 33 - 36 . La variante del promotor MUC5B rs35705950 ha sido validada como

una variante de riesgo para FPI en 11 estudios independientes. 26 , 37 - 46 Esta variante es el

factor de riesgo más fuerte conocido (odds ratio [OR] para los portadores del alelo T (menor) 4

· 51, IC 95% 3 · 91-5 · 21), 26 representando al menos 30 % del riesgo general de desarrollar

FPI, 26 , 38 - 46 y podría ser útil para identificar a los individuos al inicio del curso de la

enfermedad. 47 , 48 La historia familiar de más de un caso de FPI en las generaciones anteriores

y en hermanos biológicos es un factor de riesgo independiente para esta enfermedad. 49La FPI

familiar y esporádica comparte muchos factores de riesgo genéticos 16 , 20 , 22 - 24 , 26 , 38 - 43 , 45 , 46 ,

lo que sugieren que los familiares de personas con FPI esporádica también podrían representar

una población en riesgo.

Varias exposiciones, como microaspiración, 50 , 51 de metal y polvo de madera, 52 - 54 virus, 55 - 57 y

las drogas, se han asociado con el desarrollo de la FPI, pero el factor de riesgo ambiental más

importante es fumar cigarrillos (destacar, algunos de los estudios citados se completaron antes

de que se establecieran los criterios de clasificación actuales). El hecho de haber fumado

cigarrillos sigue siendo un factor de riesgo importante para el desarrollo de FPI esporádica,

incluso muchos años después de dejar de fumar. 58 El tabaquismo también es un factor de

riesgo fuerte para el desarrollo de neumonía intersticial familiar (OR 3 · 6, 95% CI 1 · 3-9 ·

8), 49 lo que sugiere que fumar cigarrillos contribuye sustancialmente a los casos familiares de

FPI.

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Papel principal del epitelio pulmonar en la patogénesis de la enfermedad

Un enfoque para comprender la patogénesis de la FPI es considerarla como un proceso de tres

etapas: predisposición, activación y progresión ( figura ). 4 Con este enfoque, el

envejecimiento, el tabaquismo, las exposiciones ambientales (p. Ej., La acumulación de quitina

ambiental 59 ) y los antecedentes genéticos son factores de riesgo predisponentes. 60 , 61 Los

estudios epidemiológicos confirman que la FPI es una enfermedad del envejecimiento, y que

las anormalidades pulmonares intersticiales son cada vez más frecuentes a medida que avanza

la edad. 47 La La FPI es inusual en individuos menores de 50 años, pero la prevalencia casi se

duplica con cada década de vida posterior. 61Estos factores de riesgo intrínsecos y extrínsecos

solo aumentan la probabilidad de que un individuo desarrolle FPI. Es decir, muchas personas

pueden tener uno o más factores de riesgo pero nunca desarrollar la enfermedad.

Figura

Descripción en tres etapas de la patogénesis de la fibrosis pulmonar idiopática

En la etapa de predisposición, los insultos (daños) ambientales recurrentes conducen, en

individuos genéticamente predispuestos, a una mayor renovación de las células alveolares de

tipo II, la activación mediada por estrés-RE de la UPR, la apoptosis y el desgaste progresivo de

los telómeros. En la etapa de activación, la acumulación de insultos (daños) de por vida

conduce a alteraciones patológicas del epitelio pulmonar, como la reprogramación de la

senescencia y la liberación de mediadores profibróticos (por ejemplo, TGFβ, Wnts y PDGFβ)

por el epitelio alveolar. Estos mediadores, ya sea directa o indirectamente a través de los

leucocitos, activan los fibroblastos para depositar la matriz patológica. En la etapa de

progresión, la matriz patológica promueve la diferenciación adicional de fibroblastos a

miofibroblastos, que depositan más matriz y activan más los fibroblastos en un ciclo de avance

de remodelación pulmonar. ER = retículo endoplásmico. UPR = respuesta de proteína

desplegada. PDGF = factor de crecimiento derivado de plaquetas. TGF = factor de crecimiento

transformante.

Durante la fase de activación, las exposiciones ambientales acumuladas en un individuo

genéticamente predispuesto conducen a alteraciones patológicas del epitelio

pulmonar. 5 , 62 Una alteración duradera es el acortamiento crítico de los telómeros en las

células alveolares tipo II, 63 , 64 , lo que puede conducir a cambios moleculares dentro de las

células epiteliales del pulmón suficientes para promover la remodelación pulmonar y la

fibrosis. 65 Otras alteraciones epiteliales son la activación de la programación 66 - 68 de la

senescencia, acumulación de mitocondrias disfuncionales, 69 y la activación de la respuesta de

la proteína desplegada. 70El epitelio anormal expresa numerosos mediadores que pueden

conducir a la activación de células mesenquimales y a la remodelación pulmonar. La activación

puede ser directa o indirecta a través de las células inmunes, como los macrófagos o los

linfocitos, 71 aunque las funciones exactas de las células inmunes en FPI siguen sin estar

claras. Los mediadores candidatos incluyen el factor de crecimiento transformante (TGF) β, su

integrina activante αvβ6, el factor de crecimiento derivado de plaquetas β y Wnts, que activan

las células mesenquimales cuando aumenta su expresión. 4 , 5 Por el contrario, el epitelio

disfuncional podría reducir la expresión de algunos mediadores, como la prostaglandina E2,

que en circunstancias normales suprimen la expansión de las células

mesenquimales. 72 ,73Además, se cree que las células alveolares de tipo II actúan como células

madre en los pulmones adultos y pueden formar los llamados organoides alveolares in

vitro. 74 Las células alveolares de tipo II aisladas del tejido pulmonar de individuos con FPI en el

momento del trasplante tienen una capacidad alterada para formar organoides, lo que sugiere

que el fallo de las células madre alveolares contribuye a la patogénesis de la FPI. 75 , 76 Por lo

tanto, la remodelación pulmonar en FPI surge de alteraciones en el crecimiento y reparación

de las células epiteliales y la diafonía (comunicación cruzada) epitelio-mesenquimal.

En la fase de progresión, la estructura alveolar normal del pulmón se pierde y es reemplazada

por tejido fibrótico remodelado caracterizado por espacios aéreos quísticos bronquiolizados,

que pueden incluir desde la proliferación continua del epitelio bronquiolar a los quistes de

pulmón en panal. Durante esta fase, la matriz patológica puede contribuir a la remodelación a

través de mecanismos independientes de la disfunción de las células epiteliales. Los ejemplos

incluyen una mayor rigidez y activación inducida de TGFβ por estiramiento por el pulmón

remodelado. 77 - 79 Remodelación del tejido pulmonar en pacientes con FPI altera la expresión

de múltiples moléculas de la matriz, 80 muchas de las cuales pueden activar vías profibróticas

de señalización en las células mesenquimales que involucran. 78Estos fibroblastos FPI, que son

potencialmente aberrantes metabólicamente, 81 pueden adquirir propiedades destructivas,

como la capacidad de invadir la matriz, lo que podría contribuir a la remodelación crónica. 82

Esta visión general de la patogénesis de FPI no incluye todos los mediadores celulares o

moleculares candidatos, pero los hallazgos biológicos pueden incorporarse en los conceptos

organizacionales de predisposición, activación y progresión a medida que se aprende más

sobre sus roles específicos en el proceso de la enfermedad. Nuestro marco organizacional

propuesto ( figura) también identifica dos posibles bucles feed-forward de actividad de la

enfermedad que podrían explicar la progresión implacable de la FPI. El primero es la

senescencia de las células alveolares de tipo II. Debido a que estas células actúan como las

células madre funcionales del pulmón, cuando se vuelve senescente, las células alveolares tipo

II adyacentes no senescentes deben compensar, lo que conduce a una mayor frecuencia de

replicación, erosión acelerada de los telómeros y una predisposición a la senescencia. Un

segundo bucle de alimentación hacia delante es provocado por la deposición (depósito) de

matriz, que endurece el tejido pulmonar, 80 y puede conducir a la conversión de los

fibroblastos a miofibroblastos 79 y el aumento de la activación de las células epiteliales, el

colágeno y la matriz de la deposición, y la remodelación pulmonar.

En general, cuando la patogénesis de la FPI es considerada como un continuum de

predisposición, activación y progresión, las células del pulmón epitelial distal bronquiolar y

alveolar se muestran como las células patológicamente anormales en los pulmones FPI y la

fibrosis como consecuencia de la disfunción de las células epiteliales. Por lo tanto, la FPI es una

enfermedad de las células epiteliales del pulmón que se manifiesta como fibrosis en lugar de

ser una enfermedad intrínsecamente fibrótica.

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El caso para cambiar la marca de la fibrosis pulmonar idiopática

Con una comprensión cada vez mayor de las causas y la patogénesis de la FPI, el término

idiopático ya no parece describir con precisión esta enfermedad pulmonar

progresiva. Además, el término fibrosis limita la consideración de los atributos clínicos y

patológicos de este complejo trastorno pulmonar intersticial y no resalta el papel primario del

epitelio pulmonar en su patogénesis. Debido a que el nombre de una enfermedad puede

afectar la comprensión de un paciente (o del cuidador) de su enfermedad y las expectativas de

su comportamiento y manejo, 83 proponemos el cambio de nombre de FPI.

Hay un precedente para cambiar el nombre de las enfermedades. Por ejemplo, las

enfermedades del mismo nombre nombradas para honrar a la persona que las describió por

primera vez han cambiado de nombre cuando la comprensión científica de la enfermedad ya

no refleja la primera descripción. Las enfermedades nombradas inicialmente como idiopáticas,

que implica una entidad primaria distinta para la cual se desconoce la causa, se han cambiado

cuando se reconocen las causas. Por ejemplo, la púrpura trombocitopénica idiopática se

renombró como trombocitopenia inmunomediada para reflejar el mecanismo de la

enfermedad. 84El término idiopático puede transmitir falsamente que hay poca o ninguna

comprensión de la causa o la patogénesis. Para la FPI, sin embargo, aunque persisten las

incertidumbres, ahora se reconoce que los mecanismos genéticos, ambientales, celulares y

moleculares están involucrados en su desarrollo.

El término fibrótico implica solo la acumulación de la matriz, sin embargo, aunque la fibrosis es

un contribuyente importante al proceso de la enfermedad en la FPI, es solo un componente y

es la consecuencia de epitelios disfuncionales. Además, la FPI es un proceso biológico y

temporalmente heterogéneo dentro y entre los pacientes. Las anomalías patológicas

identificadas con mayor frecuencia en la remodelación pulmonar son fibrosis subpleural, focos

subepiteliales de fibroblastos y miofibroblastos, cambios metaplásicos e hiperplásicos de

células epiteliales que recubren los alvéolos, espacios aéreos reepitelializados (alveolos

microscópicos), agregados linfoides y números y subtipos aumentados de células

hemopoyéticas, incluidos los macrófagos, las células dendríticas y los

mastocitos. 4 , 65 , 85 ,86Aunque ninguna de estas características ocurre sola, los estudios

transcripcionales sugieren que se pueden agrupar en al menos dos categorías principales: FPI

que expresa predominantemente genes asociados con el epitelio bronquiolar respiratorio

(cilios y mucinas) y es más probable que tenga quistes en panal histológicos en los pulmones y

FPI que principalmente expresa genes relacionados con la matriz. 35Por otra parte, los epitelios

de pulmón en FPI representan un amplio fenotipo biológico en el que los marcadores de las

células de las vías respiratorias y de las células epiteliales alveolares tipo I y II están co-

expresadas. 87

El uso del término fibrosis también implica que solo los componentes de la matriz extracelular

del pulmón remodelado representan FPI y descuidan los otros elementos. Además implica que

los cambios no fibróticos deben contribuir directamente al desarrollo o ser una consecuencia

de la fibrosis. Sin embargo, las células epiteliales broncoalveolares parecen ser las células

disfuncionales más importantes en la FPI, y en muchos casos se desconocen los componentes

temporales de las interacciones célula-célula. Por ejemplo, aunque el panal microscópico y la

fibrosis son características específicas de la FPI, no se han descrito interacciones específicas

entre estos procesos patológicos. Sin este conocimiento, es igualmente concebible que el

panal microscópico evolucione a partir de mecanismos independientes del proceso

fibrótico. Es hora de reconocer los elementos específicos de la remodelación en el pulmón FPI

y definir si surgen de factores patológicos separados o se relacionan específicamente con la

deposición (depósito) de la matriz y la fibrosis. Independientemente de considerar otros

elementos de la remodelación pulmonar no desafía la importancia de la fibrosis en la FPI. Más

bien, mejora la comprensión de las relaciones entre la fibrosis y estos elementos.

El uso del nombre FPI potencialmente limita la comprensión de los avances terapéuticos. El

uso del término terapia antifibrótica para describir pirfenidona y nintedanib es algo

prematuro. Aunque estos medicamentos ralentizan la pérdida de la capacidad vital forzada

(FVC) en pacientes con FPI, 88 , 89no hay evidencia de que disminuyan la fibrosis (es decir,

deposición de matriz extracelular y formación de cicatriz). Por lo tanto, describirlos como

antifibróticos potencialmente desalienta la investigación de sus posibles efectos sobre los

elementos de la fase de activación o los elementos no fibróticos de la remodelación del tejido

pulmonar que podrían explicar la preservación de la FVC. Abrazar la heterogeneidad

patogénica de la FPI podría conducir al desarrollo de fármacos específicamente efectivos

contra elementos fibróticos o no fibróticos en el tejido pulmonar FPI remodelado. Identificar

las diferencias en las contribuciones de estos elementos entre pacientes podría llevar a la

implementación de enfoques de medicina de precisión en FPI.

Ir:

Sugerencias para avanzar

En vista de la última comprensión de las características clínicas, etiológicas, genéticas y

moleculares de la FPI, proponemos que es hora de reconsiderar si el nombre representa con

exactitud la enfermedad subyacente. Sugerimos varios enfoques que podrían usarse para

cambiar el nombre de FPI. Estas sugerencias pretenden iniciar discusiones que requerirán la

participación de la comunidad más amplia de FPI para desarrollarse aún más.

Una aproximación sería simplemente renombrar la FPI de acuerdo con su patogénesis, por

ejemplo, fibrosis pulmonar impulsada por epitelio, fibrosis pulmonar primaria o fibrosis

pulmonar progresiva dependiente de la edad. Otro enfoque sería reclasificar la fibrosis

pulmonar según criterios clínicos y etiológicos, utilizando un formato similar al de la

hipertensión pulmonar ( tabla 1).) Sugerimos separar los subtipos de fibrosis pulmonar en

cuatro grupos. El grupo 1 podría ser una fibrosis pulmonar causada por una disfunción de las

células epiteliales, que representa la enfermedad actualmente conocida como FPI. El grupo 2

podría ser una fibrosis pulmonar causada por una disfunción de las células inflamatorias, que

representa enfermedades tales como la fibrosis pulmonar asociada con enfermedades del

tejido conjuntivo o neumonitis por hipersensibilidad. El grupo 3 podría incluir fibrosis

pulmonar debido a exposiciones ocupacionales o medicamentos, como asbestosis o

nitrofurantoína. La neumonitis por hipersensibilidad también podría ubicarse en el grupo 3 si

se identifica una exposición definitiva. El grupo 4 podría incluir fibrosis pulmonar debida a

enfermedades relacionadas con el tabaquismo, como neumonitis intersticial

descamativa. Cada grupo podría separarse aún más para distinguir entre pacientes con causas

genéticas conocidas y desconocidas. Los pacientes podrían reclasificarse si se identifican las

causas o si se descubre que comparten el riesgo genético con otra categoría, como FPI, que se

ha descrito para un subgrupo de pacientes con artritis reumatoide o neumonitis por

hipersensibilidad.90 , 91

Tabla 1

Grupos propuestos para subtipos de fibrosis pulmonar

Trastornos en la clasificación

Grupo 1: fibrosis pulmonar causada

por disfunción de las células epiteliales

IPF

Grupo 2: fibrosis pulmonar causada

por disfunción de las células

inflamatorias

RA-ILD, esclerodermia, MCTD, síndrome de

Sjogren, neumonitis por hipersensibilidad,

sarcoidosis, NSIP

Grupo 3: fibrosis pulmonar

ocupacional o inducida por fármacos

Asbestosis, silicosis, medicamentos

Grupo 4: fibrosis pulmonar por fumar RBILD, DIP, LCH

RA-ILD (EPI-AR) = enfermedad pulmonar intersticial asociada a la artritis reumatoide. FPI =

fibrosis pulmonar idiopática. MCTD (EMTC) = enfermedad mixta del tejido conectivo. NSIP

(NINE) = neumonitis intersticial no específica. RBILD (BR-EPI) = bronquiolitis respiratoria con

enfermedad pulmonar intersticial. DIP (NID) = neumonía intersticial descamativa. HCL =

histiocitosis de células de Langerhans.

Una reclasificación alternativa podría utilizar un enfoque de medicina personalizada para

distribuir la fibrosis pulmonar en dos clases. La clase 1 podría incluir casos de fibrosis pulmonar

de causa desconocida y la clase 2 aquellos con una causa celular o molecular conocida ( tabla

2 ). Estas dos clases tendrían subcategorías clínicas, como enfermedades autoinmunes y

exposiciones ambientales conocidas, con una mayor separación de los pacientes por causas

celulares o moleculares conocidas. Las categorías a considerar incluyen la fibrosis pulmonar

causada por la disfunción de las células epiteliales, la disfunción de los telómeros o las

mutaciones genéticas conocidas (por ejemplo, la proteína C del surfactante). Este enfoque

permitiría la categorización dinámica de la fibrosis pulmonar que podría adaptarse con los

avances en la comprensión celular y molecular de la patogénesis de la enfermedad.

Tabla 2

Propuesta de reclasificación de fibrosis pulmonar

Consideraciones para la clasificación

Clase 1: sin evidencia de marcadores

moleculares

Enfermedad autoinmune Exposiciones ambientales

conocidas Ninguna enfermedad autoinmune o

exposición ambiental

Clase 2: explicación genética,

transcriptómica o proteómica para la

fibrosis pulmonar *

Enfermedad autoinmune Exposiciones ambientales

conocidas Ninguna enfermedad autoinmune o

exposición ambiental

* Por ejemplo, portadores de MUC5B alelo minoritario o mutaciones

en TERT , TERC , RTEL1 , SFTPC y otros genes.

Para llegar a un consenso para cambiar el nombre de FPI o reclasificar todas las formas de

fibrosis pulmonar, proponemos que un comité de partes interesadas que incluya clínicos y

científicos experimentados, así como pacientes y sus defensores, se reúna para revisar la

literatura con el objetivo de responder las siguientes preguntas : si FPI es idiopática; si existen

subgrupos definibles; y si el término fibrosis caracteriza erróneamente una enfermedad que

involucra principalmente epitelio pulmonar anormal. Si el consenso para estas preguntas es

afirmativo, se debe encargar al comité que derive un nuevo nombre o clasificación de fibrosis

pulmonar que sea menos limitante que la FPI y que sea lo suficientemente amplia como para

incorporar avances en la comprensión clínica, etiológica y molecular de la enfermedad.

Mensajes clave

• La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad principalmente de disfunción

de las células epiteliales, cuya consecuencia es la fibrosis.

• El pulmón FPI contiene elementos de remodelación que pueden ocurrir

independientemente de la fibrosis.

• Dos bucles feed-forward únicos podrían explicar la progresión implacable de FPI.

• El nombre FPI ya no representa con precisión la comprensión de la patogenia de la

enfermedad.

• Es hora de considerar cambiar el nombre de FPI de una manera que refleje el proceso

de la enfermedad.

Estrategia de búsqueda y criterios de selección

Se realizaron búsquedas en PubMed con los términos de búsqueda "pulmón", "fibrosis",

"fibrosis pulmonar idiopática", "patogénesis", "intersticial", "genético", "epitelio", "alveolitis

fibrosante criptogénica", "fibroblastos", "senescencia" , "Célula madre", "telómero",

"macrófago", "linfocito" e "inflamación" para artículos publicados desde 1898 en adelante. Se

realizaron búsquedas en las referencias de los artículos recuperados para obtener más

artículos, y se sugirieron citas adicionales durante la revisión por pares. Seleccionamos

artículos para citar si revisaban o presentaban datos humanos relacionados con la fibrosis

pulmonar o establecían la importancia de mecanismos patológicos específicos.

Expresiones de gratitud

PJW cuenta con el respaldo del Programa Nina Irlanda de Salud Pulmonar. NK cuenta con el

respaldo del Instituto Nacional de Salud, Pulmón y Sangre del Instituto Nacional de Salud (NIH

NHLBI) U01 HL112707, R01 HL127349, U01 HL108642 y U54HG008540. TMM cuenta con el

respaldo del Instituto Nacional de Investigaciones en Salud, Científico Clínico, Fellowship (CS-

2013-13-017) y el British Lung Foundation Chair en Respiratory Research (C17-3). DAS es

compatible con NIH NHLBI (otorga R01 HL097163, R33 HL120770, UH3 HL123442, P01 HL

092870 y X01 HL124585), el Departamento de Defensa de EE. UU. (Beca W81XWH-17-1-0597)

y un Premio de mérito VA.

PJW ha recibido subvenciones de Genentech y MedImmune y tarifas personales de Roche. NK

ha recibido subvenciones y honorarios personales de Biogen Idec, tarifas personales de

Boehringer Ingelheim, Moerae Matrix, Pliant, Samumed y Third Rock, y apoyo no financiero de

Actelion y Miragen. NK también tiene una patente para nuevas terapias en fibrosis pulmonar

con licencia para Quitsa / SLI y una patente sobre expresión de genes de sangre periférica. GJ

ha recibido subvenciones y honorarios personales de Biogen, GlaxoSmithKline, InterMune y

MedImmune, honorarios personales y apoyo no financiero de Boehringer Ingelheim,

subvenciones de Galecto Biotech y honorarios personales de PharmAkea y Roche, y es

fideicomisario de la organización benéfica Action for Fibrosis Pulmonar y la Sociedad Torácica

Británica. TMM, a través de su institución, recibió fondos académicos de la industria de

GlaxoSmithKline R & D, Novartis, y UCB Pharma, y ha recibido asesoría o honorarios de

oradores de Apellis, Astra Zeneca, Bayer, Biogen Idec, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline R

& D, InterMune, ProMetic, Roche, Sanofi-Aventis y UCB Pharma. GR ha recibido apoyo

financiero de Biogen, Bristol-Myers Squibb, Fibrogen, Roche-Genentech y Sanofi, subvenciones

y otras ayudas financieras de Boehringer Ingelheim, Gilead y Promedior, y honorarios

personales de Patara, UCB Pharma y Veracyte. LR ha recibido subvenciones y honorarios

personales de Boehringer Ingelheim e InterMune, honorarios personales de Biogen Idec,

ImmuneWorks, MedImmune, Sanofi-Aventis, Roche, Shionogi y Takeda. WAW ha recibido

subvenciones de Boehringer Ingelheim y Roche. DAS tiene apoyo financiero de Eleven P15, una

compañía involucrada en la detección temprana y la intervención para la fibrosis pulmonar

idiopática. y ha recibido honorarios de consultores o conferencistas de Apellis, Astra Zeneca,

Bayer, Biogen Idec, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline R & D, InterMune, ProMetic,

Roche, Sanofi-Aventis y UCB Pharma. GR ha recibido apoyo financiero de Biogen, Bristol-Myers

Squibb, Fibrogen, Roche-Genentech y Sanofi, subvenciones y otras ayudas financieras de

Boehringer Ingelheim, Gilead y Promedior, y honorarios personales de Patara, UCB Pharma y

Veracyte. LR ha recibido subvenciones y honorarios personales de Boehringer Ingelheim e

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Aventis, Roche, Shionogi y Takeda. WAW ha recibido subvenciones de Boehringer Ingelheim y

Roche. DAS tiene apoyo financiero de Eleven P15, una compañía involucrada en la detección

temprana y la intervención para la fibrosis pulmonar idiopática. y ha recibido honorarios de

consultores o conferencistas de Apellis, Astra Zeneca, Bayer, Biogen Idec, Boehringer

Ingelheim, GlaxoSmithKline R & D, InterMune, ProMetic, Roche, Sanofi-Aventis y UCB

Pharma. GR ha recibido apoyo financiero de Biogen, Bristol-Myers Squibb, Fibrogen, Roche-

Genentech y Sanofi, subvenciones y otras ayudas financieras de Boehringer Ingelheim, Gilead y

Promedior, y honorarios personales de Patara, UCB Pharma y Veracyte. LR ha recibido

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personales de Biogen Idec, ImmuneWorks, MedImmune, Sanofi-Aventis, Roche, Shionogi y

Takeda. WAW ha recibido subvenciones de Boehringer Ingelheim y Roche. DAS tiene apoyo

financiero de Eleven P15, una compañía involucrada en la detección temprana y la

intervención para la fibrosis pulmonar idiopática.

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Notas a pie de página

Colaboradores

PJW y DAS hicieron las búsquedas bibliográficas y escribieron el primer borrador del

documento. Todos los autores contribuyeron y revisaron los borradores y aprobaron la versión

final.

Declaración de intereses

Los otros autores declaran no tener intereses en conflicto.

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Colaboradores

Paul J Wolters, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine,

University of California, San Francisco, CA, USA.

Timothy S Blackwell, Department of Medicine, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA.

Oliver Eickelberg, Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine, Department of

Medicine, University of Colorado Denver, Aurora, CO, USA.

James E Loyd, Department of Medicine, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA.

Naftali Kaminski, Section of Pulmonary, Critical Care, and Sleep Medicine, Yale University

School of Medicine, New Haven, CT, USA.

Gisli Jenkins, Division of Respiratory Medicine, University of Nottingham, Nottingham

University Hospitals, Nottingham, UK.

Toby M Maher, Fibrosis Research Group, National Heart and Lung Institute, Imperial College

London, London, UK.

Maria Molina-Molina, Department of Pneumology, Unit of Interstitial Lung Diseases, University

Hospital of Bellvitge Institute for Biomedical Research (IDIBELL), Barcelona, Spain.

Paul W Noble, Department of Medicine, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA.

Ganesh Raghu, Center for Interstitial Lung Disease, University of Washington, Seattle, WA,

USA.

Luca Richeldi, Division of Pulmonary Medicine, A Gemelli University Hospital, Catholic

University of the Sacred Heart, Rome, Italy.

Marvin I Schwarz, Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine, Department of

Medicine, University of Colorado Denver, Aurora, CO, USA.

Moises Selman, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas,

Mexico City, Mexico.

Wim A Wuyts, Department of Pulmonary Medicine, Unit for Interstitial Lung diseases.

University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium.

David A Schwartz, Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine, Department of

Medicine, University of Colorado Denver, Aurora, CO, USA.

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