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Neurofisiologia

FARMACOLOGIA

TERAPIA DA PSICOSE E MANIA

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AGENTES ANTIPSICÓTICOS

• Os agentes antipsicóticos podem ser úteis na redução de sintomas psicóticos

presentes em um grande número de condições, como esquizofrenia, transtorno

bipolar, depressão psicótica, psicoses senis, psicoses orgânicas e até mesmo

psicoses provenientes do uso de substâncias.

• Além disso, fármacos antipsicóticos possuem utilidade em distúrbios do humor

e do sono, embora dificilmente sejam considerados primeira escolha nesses

casos.

• Neuroléptico: um neuroléptico é um subtipo de agente antipsicótico e que,

caracteristicamente, provoca elevada incidência de efeitos extrapiramidais em

doses efetivas.

• Já os fármacos antipsicóticos atípicos apresentam uma dissociação entre efeito

psicótico e efeitos piramidais. Dessa forma, vem substituindo cada vez mais os

fármacos antipsicóticos típicos.

PSICOSE E ESQUIZOFRENIA

• O termo “psicose” denota uma variedade de transtornos mentais, sendo a

esquizofrenia um deles.

• Tais transtornos podem incluir a presença de delírios, de alucinações, além de

pensamento desorganizado com preservação do sensório.

• A esquizofrenia é, de fato, um tipo particular de psicose, marcado por

transtorno acentuado do pensamento com preservação de sensório claro. No

entanto, deve- se ressaltar que a psicose não é exclusiva da esquizofrenia.

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ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS

Derivados da fenotiazida

• Três subfamílias de fenotiazidas foram, no passado, os antipsicóticos mais

usados.

• Os derivados alifáticos (como a clorpromazina) e da piperidina (como a

tioridazina) são os menos potentes e os que produzem mais sedação e ganho

de peso.

• Já derivados da piperazina são mais potentes e mais seletivos nos efeitos

farmacológicos.

Derivados da butirofenona

• O fármaco mais usado pertencente a esse grupo é o haloperidol.

• O haloperidol, o qual é um fármaco amplamente utilizado pertente a esse

grupo, embora apresente associação com uma elevada incidência de efeitos

extrapiramidais quando comparado aos antipsicóticos atípicos.

• Em relação às fenotiazidas, as butirofenonas são caracteristicamente mais

potentes e, em geral, estão associadas a menor taxa de efeitos autônomos. No

entanto, apresentam maiores efeitos extrapiramidais.

Outros

• Há, ainda, outros antipsicóticos típicos, como derivados do tioxanteno (por

exemplo, o tiotixeno) além de fármacos como pimozida e molindona. Em geral,

não há diferença significativa entre esses fármacos antipsicóticos típicos mais

recentes e os mais antigos quando se leva em consideração a eficácia dos

mesmos.

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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

• Ex: clozapina, asenapina, olanzapina, quetiapina, paliperidona, risperidona,

sertindol, ziprasidona, zotepina e aripiprazol.

• De forma geral, na maioria dos casos, atuam como agonistas parciais no

receptor 5-HT1A, produzindo efeitos sinérgicos com antagonismo dos

receptores 5-HT2A.

EFEITOS DOS ANTIPSICÓTICOS

Efeitos psicológicos

• Muitos antipsicóticos produzem efeitos subjetivos desagradáveis em pacientes

não psicóticos.

• Além disso, podem produzir acatisia, sonolência, inquietação e efeitos

autônomos.

• Observa- se que o consumo de fármacos antipsicóticos por indivíduos sem

doença psiquiátrica pode causar prejuízo do desempenho mesmo quando

utilizados em doses baixas.

• Por outro lado, quando administrados adequadamente a indivíduos psicóticos,

tais fármacos podem ser responsáveis por uma melhora no seu desempenho,

associado ao alívio da psicose.

Efeitos endócrinos

• Os antipsicóticos mais antigos, além da risperidona e paliperidona estão

associados à elevação de prolactina.

• Já os antipsicóticos mais recentes, como olanzapina, quetiapina e aripiprazol

possuem antagonismo D2 diminuído. Com isso, causam baixa ou nenhuma

elevação de prolactina, além de apresentarem baixo risco de efeitos colaterais

extrapiramidais e discinesia tardia.

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Efeitos cardiovasculares

• As fenotiazinas de baixa potência podem causar hipotensão ortostática e

taquicardia, além de alterações elertrocardiográficas, incluindo prolongamento

do intervalo QT e configurações anormais do segmento ST e das ondas T ,

sobretudo associadas ao uso de tioridazina.

• Os antipsicóticos atípicos também podem estar associados a prolongamento de

intervalo QT e a uma síndrome metabólica, a qual pode aumentar o risco de

doença arterial coronariana, acidente vascular encefálico e hipertensão.

FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS AGENTES ANTIPSICÓTICOS

Indicações

• Dentre as indicações psiquiátricas, podem ser citadas a esquizofrenia (talvez a

indicação mais conhecida).

• Fase maníaca do transtorno afetivo bipolar.

• Depressão bipolar (acredita- se que os antipsicóticos sejam mais efetivos do que

os antidepressivos no tratamento da depressão bipolar).

• Depressão psicótica.

• Transtornos esquizoafetivos.

• Controle da agitação em pacientes com delirium (antipsicóticos como o

haloperidol ainda são frequentemente usados em centros de terapia intensiva

para essa finalidade).

• Síndrome de Tourette.

• Usos não psiquiátricos:

o Alguns antipsicóticos típicos mais antigos típicos apresentam acentuado

efeito antiemético. Por exemplo, a proclorperazina e as

benzoquinamidas são apenas promovidos como antieméticos.

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o As fenotiazinas com cadeias laterais mais curtas podem ser empregadas

para alívio do prurido, uma vez que apresentam ação de bloqueio dos

receptores H1.

A escolha do fármaco

• Em geral, a escolha do fármaco é baseada nas diferenças de efeitos colaterais,

de eficácia e no poder aquisitivo e custo dos fármacos (o que pode explicar a

permanência do uso frequente de antipsicóticos atípicos como o haloperidol e

clopromazina no serviço público).

• Apesar de os fármacos antipsicóticos típicos apresentarem boa eficácia no

tratamento dos sintomas positivos dos pacientes com esquizofrenia e

transtorno bipolar, o uso de fármacos atípicos é preferencial em relação à

obtenção de benefício para sintomas negativos e cognição, além de conferirem

risco diminuído de efeitos extrapiramidais e elevações menos acentuadas dos

níveis de prolactina.

• O uso de clozapina e olanzapina está mais frequentemente associado ao risco

de desenvolvimento de diabetes melito.

• Comumente, clozapina e a olanzapina causam aumento do peso corporal e dos

lipídeos. Já ziprasidona é o fármaco atípico que produz o menor ganho de peso.

• Em relação ao risco de suicídio, a clozapina é o único fármaco antipsicótico

atípico indicado para reduzir o risco

EFEITOS COLATERAIS

Efeitos comportamentais

• Pode ocorrer pseudodepressão causada pela acinesia induzida pelo fármaco.

• Outras pseudodepressões podem ocorrer quando são administradas doses do

fármaco acima das doses necessárias.

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Efeitos neurológicos

• Reações extrapiramidais associadas aos antipsicóticos atípicos incluem a

parkinsonismo, acatisia e reações distônicas agudas.

• Discinesia tardia (uma síndrome de ocorrência tardia de movimentos

coreatetoides anormais).

• Convulsões podem ocorrer com uso de clorpromazina, mas são bastante raras e

infrequentes.

Efeitos sobre o sistema nervoso autônomo

• Geralmente os efeitos colaterais antimuscarínicos são facilmente controlados

pelos pacientes.

• No entanto, em alguns casos pode haver retenção urinária, hipotensão

ortostática e comprometimento da ejaculação (complicações mais comumente

associadas ao uso de clorpromazina ou msoridazina).

Efeitos metabólicos e endócrinos

• Ganho de peso é bastante comum, principalmente diante do uso de clozapina e

olanzapina.

• Pode ocorrer hiperglicemia e hiperlipidemia (deve- se monitorar o peso do

paciente a cada visita, e investir na medição periódica dos níveis de glicemia e

lipídeos em jejum).

• Pode ocorrer síndrome de amenorreia-galactorreia e infertilidade, além de

osteoporose em mulheres, devido à vigência de hiperprolactinemia. Já nos

homens, níveis altos de prolactina podem provocar perda da libido, impotência

e infertilidade.

o OBS: tais efeitos podem ser evitados com a redução de doses (se

possível) ou mesmo substituição do fármaco por fármacos atípicos como

o aripiprazol, o qual não prove elevação nos níveis de prolactina.

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Reações tóxicas ou alérgicas

• Agranulocitose, icterícia colestática e erupções cutâneas, embora sejam reações

raras, podem ocorrer.

• Destaque deve ser dado para a clozapina, uma vez que essa causa

agranulocitose em uma porcentagem significativa de pacientes (cerca de 1 a 2%

dos tratados). Dessa forma, pacientes em uso de clozapina precisam efetuar

hemogramas completos periódicos.

Complicações oculares

• clorpromazina pode promover depósitos nas na córnea e no cristalino e pode

acentuar o processo normal de envelhecimento do cristalino.

• A tioridazina está associada a depósitos na retina, os quais estão habitualmente

associados a um “acastanhamento” da visão.

Efeitos cardíacos

• As superdosagens de tioridazina estão associadas a arritmias ventriculares

significativas, como torsades de pointes, bloqueio da condução cardíaca e

morte súbita.

• A clozapina está algumas vezes associada à miocardite e precisa ser

interrompida se houver manifestação da doença.

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LÍTIO, ESTABILIZADORES DE HUMOR E TRANSTORNO

BIPOLAR

O TRANSTORNO BIPOLAR

• O transtorno bipolar é caracterizado por uma sequência de episódios maníacos

e depressivos, cuja quantidade e intensidade são extremamente variáveis.

• Na fase maníaca, os sintomas principais são humor expansivo e irritável,

hiperatividade, impulsividade, desinibição, necessidade diminuída de sono,

pensamento acelerado, sintomas psicóticos, em alguns pacientes selecionados,

comprometimento cognitivo.

• Já a fase depressiva possui características semelhantes à depressão maior, com

manifestações como humor depressivo, variação diurna, distúrbio do sono,

ansiedade e até mesmo sintomas psicóticos.

• No transtorno bipolar, mais frequentemente o paciente abre o quadro

depressivo, podendo demorar para abrir o quadro maníaco. Tal fato dificulta o

diagnóstico, e muitos pacientes com transtorno bipolar são equivocadamente

diagnosticados com depressão maior no decorrer dos primeiros sintomas.

• O lítio foi o primeiro agente comprovadamente útil no tratamento da fase

maníaca do transtorno bipolar que não era também um fármaco antipsicótico.

• No entanto, fármacos estabilizadores do humor que possuem também ação

anticonvulsivantes (como carbamazepina e ácido valproico) passaram a ser mais

OBS: Síndrome neuroléptica maligna

Esse distúrbio potencialmente fatal ocorre em pacientes extremamente sensíveis aos

efeitos extrapiramidais dos agentes antipsicóticos. O sintoma inicial consiste em

acentuada rigidez muscular, a qual pode estar associada ao aparecimento de febre,

muitas vezes com temperaturas muito altas. Com frequência, ocorre instabilidade

autônoma, com alteração da pressão arterial e frequência do pulso

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amplamente usados do que o lítio.

• A lamotrigina foi aprovada para uso na prevenção da recidiva.

• Outros fármacos como aripiprazol, a clorpromazina, a olanzapina, a quetiapina,

a risperidona e a ziprasidona foram aprovados para o tratamento da fase

maníaca do transtorno bipolar.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

LÍTIO

• Possui início de ação lento, por isso frequentemente é administrado em

associação com antipsicóticos potentes ou benzodiazepínicos em pacientes

apresentando episódio de mania grave.

• Taxa de remissão de pacientes em fase de mania pode alcançar 80%, embora

seja inferior no caso de pacientes hospitalizados.

• Diferentemente dos fármacos antipsicóticos ou antidepressivos, os quais são

responsáveis por diversas ações sobre o sistema nervoso central ou autônomo,

o lítio em concentrações terapêuticas é desprovido de efeitos bloqueadores

autônomos e de ativação ou sedação, podendo, no entanto, produzir náuseas e

tremor.

• O uso profilático do lítio evita tanto a mania como a depressão e também pode

ser usado em pacientes com depressão recorrente e em associação com

antidepressivos convencionais em pacientes com depressão maior e má

resposta à monoterapia.

• Possui também aplicabilidade em casos de transtorno esquizoafetivo e

esquizofrenia (em associação a antipsicóticos no caso de pacientes resistentes

ao tratamento).

• Deve- se proceder com medições das concentrações séricas de lítio para avaliar

a dose necessária ao tratamento da mania aguda e também para avaliar a dose

adequada de manutenção.

• Efeitos colaterais:

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o Neurológicos: tremores (os quais podem ser aliviados com a

administração de propranolol ou atenolol), coreoatetose, hiperatividade

motora, ataxia, disartria e afasia

o Psiquiátricos: confusão mental e isolamento

o Tireoidianos: lítio provavelmente diminui a função da tireoide nos

pacientes expostos ao fármaco (efeito reversível e não progressivo)

o Renais: polidipsia, poliúria, diabetes insípido nefrogênico, edema

o Cardíacos: doença sinusal, a qual é contra- indicação para o uso de lítio

o Outros: erupções acneiformes transitórias no início do tratamento,

foliculite, leucocitose

ÁCIDO VALPROICO

• Indicado como antiepiléptico, o ácido valproico também possui efeito

antimaníaco e vem sendo usado com essa finalidade.

• o ácido valproico apresenta uma eficácia equivalente à do lítio durante as

primeiras semanas do tratamento e tem sido tem sido efetivo em alguns

pacientes que não responderam ao lítio.

CARBAMAZEPINA

• A carbamazepina pode ser usada para o tratamento da mania aguda, bem como

para terapia profilática.

• Os efeitos colaterais tendem a ser menores do que aqueles associados ao lítio.

• A carbamazepina apresenta risco de discrasias sanguíneas quando usada como

anticonvulsivante. No entanto, tal risco não foi observado quando usado como

estabilizador do humor.

• As superdosagens de carbamazepina constituem uma emergência importante e,

em geral, devem ser tratadas de forma eficiente.

OUTROS FÁRMACOS

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• A lamotrigina não demonstrou efetividade no tratamento da mania aguda, mas

foi capaz de reduzir a frequência de ciclos depressivos recorrentes. Com isso, foi

aprovada como tratamento de manutenção para o transtorno bipolar.

• Vários agentes novos encontram-se em fase de investigação para a depressão

bipolar, como o riluzol e a cetamina.