RESUMO SOBRE O SEMINÁRIO DE PROPRANOLOL

ALUNOS: MARYANA ALBINO CLAVERO, MURILO HOLTZ DE ANDRADE E RENAN PEREIRA

DA SILVA.

ORIGEM

Partindo da estrutura da adrenalina, buscava-se um fármaco que bloqueasse os receptores

-adrenérgicos para um efeito hipotensor. Então a primeira modificação foi na amina terminal,

introduzindo um substituinte alquila mais volumoso que a metila original, resultando no

isoproterenol, um agonista, porém, capaz de distinguir receptores de . Como se conseguiu a

seletividade, foi alterado a função catecólica por um grupamento orto-diclorobenzeno, o que

retirava o caráter aceptor/doador de ligação de hidrogênio e deixava o composto mais hidrofóbico,

formando um composto antagonista com propriedades de agonista parcial. A próxima mudança foi

para aumentar a natureza hidrofóbica, introduzindo-se mais um anel benzeno em substituição aos

átomos de cloro, resultando no pronetalol, antagonista seletivo -adrenérgico, porém, com muitos

efeitos colaterais. Então foram realizadas mudanças que resultaram no propranolol. A partir do

qual foram sintetizados outros -bloqueadores.

Classificação

Classe Química: Naftalenos.

Classe Farmacológica: -bloqueadores.

Indicações Terapêuticas

o Hipertensão Arterial Sistêmica;

o Cardiopatia Isquêmica;

o Profilaxia da Enxaqueca;

o Hipertireoidismo;

o Sintomas de Pânico;

o Glaucoma (?);

o Feocromocitoma;

o Arritmia Cardíaca;

o Tremor Essencial.

Efeitos Adversos

o Bradicardia;

o Broncoconstrição;

o Hipoglicemia;

o Depressão mental, insônia, pesadelos, fadiga (26%).

o Disfunção sexual.

Mecanismo de Ação

Bloqueio da ação da Norepinefrina nos receptores -adrenérgicos.

Vias de Administração

Via Oral e via Endovenosa.

Análogos estruturais e tipo de estratégia (ex. bioisosterismo), regra de Lipinski, dados de

SAR

O propranolol foi o primeiro antagonista puro da classe e suas ações resultam do bloqueio

propranolol incluem sua contra-indicaçã

extenso metabolismo de primeira passagem pelo fígado, que resulta em baixa biodisponibilidade

oral (cerca de 25%). Estas limitações impulsionaram a pesquisa de novos antagonistas

cardiosseletivos, com baixo metabolismo de primeira-passagem, com maior tempo de ação e

livres de metabólitos ativos

Estudos de relação estrutura-atividade para esta classe indicaram que a natureza do anel

aromático, bem como a dos substituintes na posição para do anel, eram determinantes na

-

bloqueadores.

Alguns exemplos de análogos do propranolol são: timolol, nadolol, labetalol, carvedilol,

pindolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, etc. Apresentando ou não seletividade na ação

beta-bloqueadora.

Analisando-se especificamente alguns análogos temos:

a) Betaxolol:

Tipo de estratégia: bioisosterismo não clássico de abertura de anéis;

Regra de Lipinski: 4 aceptores de H; 2 doadores de H;LogP: 2.532 Massa: 307.427795 Da

Dados de SAR: a substituição para no anel, torna o fármaco seletivo a β1.

b) Metoprolol:

Tipo de estratégia: bioisosterismo não clássico de abertura de anéis;

Regra de Lipinski: 4 aceptores de H; 2 doadores de H; LogP: 1.632 Massa: 267.363892 Da

Dados de SAR: a substituição para no anel, torna o fármaco seletivo a β1.

c) Timolol:

Tipo de estratégia: bioisosterismo clássico de anéis equivalentes;

Regra de Lipinski: 7 aceptores de H; 2 doadores de H; LogP: 1.28 Massa: 316.419708 Da

Dados de SAR: a substituição orto no anel, bem como a substituição do anel, não o torna

seletivo a β1.

d) Labetalol:

Tipo de estratégia: bioisosterismo não clássico de abertura de anéis, junto com introdução

de grupo volumoso como radical no grupamento amina;

Regra de Lipinski: 5 aceptores de H; 5 doadores de H; LogP: 2.719 Massa: 328.405487 Da

Dados de SAR: a substituição orto no anel, não o torna seletivo a β1. A semelhança com a

estrutura da fenileilamina, o torna antagonista α.

Natureza ácido-base

Análise dos grupos presentes

log P e log D

De acordo com o sotware Chemspider, o Log P calculado para o propranolol apresenta-se

próximo do valor de 3,10 (podendo variar 0,25 tanto pra mais, quanto pra menos), permitindo

assim, identificar um caráter lipofílico para este fármaco. Em relação a dados experimentais, tem-

se o estabelecido por Avdeef, A. em 1997, o qual determinou como log P para este fármaco o

valor de 3,48.

O log D, também fornecido pelo Chemspider, nos permite perceber como o fármaco funciona

em dois pHs distintos.

Em ambas condições, quando em pH ácido, apresentam log D próximo de 0. Sendo o valor

de 0,04 atribuível ao pH de 5,5, enquanto o valor de 0,98 é atribuível ao pH 7,4.

Solubilidade

o Forma molecular: 61,6 mg/L (25 °C).

o Cloridrato de Propranolol: 100 mM (29,58 g/L).

Propriedades físico-químicas

o PF;

o Solubilidade em água;

o Tempos de meia-vida e pico de efeito.

Componentes da estrutura, substituintes e farmacocinética

o Alterações de substituintes;

o Betaxolol;

o Bisoprolol.

Metabolismo

Reações do metabolismo do propranolol.

Espectros

Análise dos espectros de IV e de UV do fármaco.

Referências

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