RESUMO SOBRE O SEMINÁRIO DE PROPRANOLOL
ALUNOS: MARYANA ALBINO CLAVERO, MURILO HOLTZ DE ANDRADE E RENAN PEREIRA
DA SILVA.
ORIGEM
Partindo da estrutura da adrenalina, buscava-se um fármaco que bloqueasse os receptores
-adrenérgicos para um efeito hipotensor. Então a primeira modificação foi na amina terminal,
introduzindo um substituinte alquila mais volumoso que a metila original, resultando no
isoproterenol, um agonista, porém, capaz de distinguir receptores de . Como se conseguiu a
seletividade, foi alterado a função catecólica por um grupamento orto-diclorobenzeno, o que
retirava o caráter aceptor/doador de ligação de hidrogênio e deixava o composto mais hidrofóbico,
formando um composto antagonista com propriedades de agonista parcial. A próxima mudança foi
para aumentar a natureza hidrofóbica, introduzindo-se mais um anel benzeno em substituição aos
átomos de cloro, resultando no pronetalol, antagonista seletivo -adrenérgico, porém, com muitos
efeitos colaterais. Então foram realizadas mudanças que resultaram no propranolol. A partir do
qual foram sintetizados outros -bloqueadores.
Classificação
Classe Química: Naftalenos.
Classe Farmacológica: -bloqueadores.
Indicações Terapêuticas
o Hipertensão Arterial Sistêmica;
o Cardiopatia Isquêmica;
o Profilaxia da Enxaqueca;
o Hipertireoidismo;
o Sintomas de Pânico;
o Glaucoma (?);
o Feocromocitoma;
o Arritmia Cardíaca;
o Tremor Essencial.
Efeitos Adversos
o Bradicardia;
o Broncoconstrição;
o Hipoglicemia;
o Depressão mental, insônia, pesadelos, fadiga (26%).
o Disfunção sexual.
Mecanismo de Ação
Bloqueio da ação da Norepinefrina nos receptores -adrenérgicos.
Vias de Administração
Via Oral e via Endovenosa.
Análogos estruturais e tipo de estratégia (ex. bioisosterismo), regra de Lipinski, dados de
SAR
O propranolol foi o primeiro antagonista puro da classe e suas ações resultam do bloqueio
propranolol incluem sua contra-indicaçã
extenso metabolismo de primeira passagem pelo fígado, que resulta em baixa biodisponibilidade
oral (cerca de 25%). Estas limitações impulsionaram a pesquisa de novos antagonistas
cardiosseletivos, com baixo metabolismo de primeira-passagem, com maior tempo de ação e
livres de metabólitos ativos
Estudos de relação estrutura-atividade para esta classe indicaram que a natureza do anel
aromático, bem como a dos substituintes na posição para do anel, eram determinantes na
-
bloqueadores.
Alguns exemplos de análogos do propranolol são: timolol, nadolol, labetalol, carvedilol,
pindolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, etc. Apresentando ou não seletividade na ação
beta-bloqueadora.
Analisando-se especificamente alguns análogos temos:
a) Betaxolol:
Tipo de estratégia: bioisosterismo não clássico de abertura de anéis;
Regra de Lipinski: 4 aceptores de H; 2 doadores de H;LogP: 2.532 Massa: 307.427795 Da
Dados de SAR: a substituição para no anel, torna o fármaco seletivo a β1.
b) Metoprolol:
Tipo de estratégia: bioisosterismo não clássico de abertura de anéis;
Regra de Lipinski: 4 aceptores de H; 2 doadores de H; LogP: 1.632 Massa: 267.363892 Da
Dados de SAR: a substituição para no anel, torna o fármaco seletivo a β1.
c) Timolol:
Tipo de estratégia: bioisosterismo clássico de anéis equivalentes;
Regra de Lipinski: 7 aceptores de H; 2 doadores de H; LogP: 1.28 Massa: 316.419708 Da
Dados de SAR: a substituição orto no anel, bem como a substituição do anel, não o torna
seletivo a β1.
d) Labetalol:
Tipo de estratégia: bioisosterismo não clássico de abertura de anéis, junto com introdução
de grupo volumoso como radical no grupamento amina;
Regra de Lipinski: 5 aceptores de H; 5 doadores de H; LogP: 2.719 Massa: 328.405487 Da
Dados de SAR: a substituição orto no anel, não o torna seletivo a β1. A semelhança com a
estrutura da fenileilamina, o torna antagonista α.
Natureza ácido-base
Análise dos grupos presentes
log P e log D
De acordo com o sotware Chemspider, o Log P calculado para o propranolol apresenta-se
próximo do valor de 3,10 (podendo variar 0,25 tanto pra mais, quanto pra menos), permitindo
assim, identificar um caráter lipofílico para este fármaco. Em relação a dados experimentais, tem-
se o estabelecido por Avdeef, A. em 1997, o qual determinou como log P para este fármaco o
valor de 3,48.
O log D, também fornecido pelo Chemspider, nos permite perceber como o fármaco funciona
em dois pHs distintos.
Em ambas condições, quando em pH ácido, apresentam log D próximo de 0. Sendo o valor
de 0,04 atribuível ao pH de 5,5, enquanto o valor de 0,98 é atribuível ao pH 7,4.
Solubilidade
o Forma molecular: 61,6 mg/L (25 °C).
o Cloridrato de Propranolol: 100 mM (29,58 g/L).
Propriedades físico-químicas
o PF;
o Solubilidade em água;
o Tempos de meia-vida e pico de efeito.
Componentes da estrutura, substituintes e farmacocinética
o Alterações de substituintes;
o Betaxolol;
o Bisoprolol.
Metabolismo
Reações do metabolismo do propranolol.
Espectros
Análise dos espectros de IV e de UV do fármaco.
Referências
BARREIRO, Eliezer J.; FRAGA, Carlos Alberto Manssour. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: ArtMed (Artes Medicas Sul), 2002. 243 p.
Chemspider. Disponível em: <http://www.chemspider.com/> Acesso em 27 jun 2013
De Fármacos e suas descobertas. Disponível em: <http://ejb-eliezer.blogspot.com.br/2011/12/nesta-nossa-linha-do-tempo-da-quimica.html> Acesso em 27 de junho de 2013
Flow chart for infrared spectra interpretation of organic compound. Wilson Araújo Lopes*; Miguel Fascio Instituto de Química, Universidade Federal da Bahia, Campus Universitário de Ondina, 40170-290 Salvador – BA.
GOODMAN & GILMAN. As bases Farmacológicas da Terapêutica , Editora MAC GRAW HILL – 11a Edição – 2006
Molinspirtation. Disponível em: <http://www.molinspiration.com/> Acesso em 27 jun 2013
PEREIRA, Airton Vicente. Química Farmacêutica, Caderno de QF. 2013
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TAVARES, Agostinho e LAVNI, Frida Liane. Inibidores do Sistema Simpático. Disponível em: <http://departamentos.cardiol.br/dha/revista/5-2/inibidores.pdf >. Acesso em 27 de junho de 2013.
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