REPRODUÇÃO FEMININA- FOLICULOGÊNESE

“Todos os meses a produçãode hormônios e a temperatura corporal na mulher dançam no tempo, atingindo valores que aproximam-se da lua.”

Profa. Marta A. PaschoaliniDepto. de Ciências Fisiológicas

CCB-UFSC - MED-7004setembro/2004

Biologia da Oogênese:As células germinativas primordias migram do saco vitelino para a crista genital com 5 a 6 semanas de gestação para se tornar oogônias, que proliferam por mitose antes da diferenciação em oócitos primários.Alguns oócitos primários entram no primeiro estágio da meiose ao redor da 11-12 semana de gestação.O número total de células germinativas atinge o pico na 20 semana de gestação. Após esse período esse número declina.A formação do folículo primordial começa no meio da gestação e continua até depois do nascimento. O oócito dentro do folículo primordial fica estacionado na fase de prófase da meiose I

Folículo Primordial

FOLÍCULO PRIMORDIAL:Contém um oócito primário (25 m em diâmetro) estacionado no estágiode prófase da primeira fase da meiose, com uma única camada de células da granulosa achatadas repousando sobre uma membrana basal.Não existe o contato entre o oócito e as células da granulosa. Também não existe suprimento sanguíneo.

Recrutamento Inicial:Alguns folículos primordiais deixam o estado quiescente e iniciam o crescimento. Um a vez iniciado o crescimento, muitos folículos progridem até o estágio de antro e, inevitavelmente sofrem atresia.

Recrutamento Cíclico:Após a puberdade, com o suporte de gonadotrofinas, um pequeno número de folículos na fase antral podem continuar o seu crescimento.Normalmente, um folículo de Graaf é formado por mês em preparação para a ovulação.

Figura 1. Foliculogênese normal na mulher.

Classe 1: período preantral ou gonadotropina-independente.

Leva =290 dias para o recrutamento folículo primordial e seu crescimento até folículo secundário.

Classe 3-8: antral (Graafian) ou período gonadotropina-dependente.

Início da formação do antro, leva em torno de 60 dias para passar de

pequeno (Classe 2-4) médio (Classe 5, 6) grande (Classe 7) e

préovulatorio (estágio 8). O folículo dominante é selecionado entre os folículos da classe 5. Depois de selecionado, um período de 20 dias é requerido para o folículo dominante atingir o estágio ovulatório.

Diferenças entre o recrutamento inicial e o cíclico:

Recrutamento inicial (início do crescimento do folículo)Estágio primordialHormônio envolvido:Ainda não determinado, aparentemente não depende de FSH ou LH.É um processo contínuo ao longo da vida, começando logo após a formação do folículo.O gameta começa o seu crescimento, no entnato não ocorre o rompimento da vesícula.

Recrutamento cíclico (escape da atresia)Estágio antral, 2–5 mm em diâmetro Hormônio envolvido: FSHÉ um processo cíclico, com duração média de 28 dias, tendo o seu início após a puberdade.O gameta completa o seu crescimento tornando-se competente para romper a vesícula.

FOLICULOGÊNESE:Duração de 1 ano na mulher. Dividido em duas fases:1) preantral, não depende da secreção de gonadotrofinas. Caracterizada pelo crescimento e diferenciação do oócito.Controle por fatores locais.Pode ser dividida em 3 estágios: primordial, primário e secundário.Requer 10 ciclos menstruais2) antral,dependente da secreção de gonadotrofinas. Caracterizada por umaumento acentuado no tamanho do folículo (acima de 25 mm).Pode ser dividida em 4 estágios: pequeno, médio, grande e préovolutário. Intervalo de tempo entre o aparecimento do antro até odesenvolvimento do folículo préovulatorio é de 2 ciclos menstruais.O folículo dominante é selecionado entre a população de folículos na fase antral, tamanho entre pequeno e médio, ao final da fase luteínica do ciclo menstrual. Duração entre 15 e 20 dias para alcançar o estágio préovolutário

Recrutamento do folículo primordial é constante durante as primeiras 3 décadas. Quando a reserva atinge um valor crítico, ao redor de 25.000folículos primordiais aos 37,5 anos de idade, a perda de folículos é duplicada.

FOLÍCULO PRIMÁRIODefinido pela presença de uma ou mais células da granulosa na forma de cubo em uma única camada circundando o oócito. Aparecimento de receptores para o FSH. Papel do FSH nessa fase préantral, se existe, é desconhecido.Crescimento e diferenciação do oócito.Diâmetro do folículo atinge 120 m devido a reativação do genoma.Kit-ligante derivado da granulosa envolvido no crescimento do oócito.Receptor kit-ligante no oócito e teca.Zona pelúcida é formada e circunda o oócito.Uma das proteínas que forma a zona pelúcida (ZP3) é espécie específica e serve como ligante para o espermatozóide, sendo responsável pela reação do acrossoma na capacitação. Genes ativados nessa fase: GDF-9- Fator de diferenciação de crescimento e BMP-15- Proteína óssea morfogenética.GDF-9 estimula a proliferação das células da granulosa e da teca.Na ausência do GDF-9 e BMP-15 o folículo secundário não é formado

Aparecimento de junções abertas (conexinas 37) entre o oócito e as células da granulosa. Também aprecem conexinas entre as células da granulosa.Surgem fatores locais que serão responsáveis pela proliferação das células da granulosa e da teca.Papel das conexinas: material da granulosa nutre e regula o oócito, são importantes par o seu crescimento e para a sua capacidade de reiniciar a meiose.

sinais do oócito modulam a atividade das células da granulosa.

FOLÍCULO PRIMÁRIO

FOLÍCULO SECUNDÁRIOAumento no número de células da granulosa e desenvolvimento das células da teca. Controle autócrino/parácrino.Teca é desenvolvida a partir do estroma disposto ao redor da lâmina basal que sustenta as CG. Aparecem 2 camadas de teca: interna que diferencia-se em células intersticiais e externa que diferencia-se em músculo liso.Surgem pequenos vaso sanguíneos ao redor das células da teca (angiogênese)

FOLÍCULO DE GRAAF Fluído na vesícula é um exudato de plasma contendo produtos de secreção das CG e do oócito.Duas proteínas são responsáveis pela formação da cavidade:1) kit-ligante derivado da granulosa2) conexina 37 produzida pelo oócito.Na ausência dessas proteínas a cavidade não é formada

FOLÍCULO DE GRAAF

O tamanho do folículo de Graaf (0,4 a 23 mm de diâmetro) é determinado pelo tamanho da vesícula, sendo determinado pelo volume do fluído folicular (0,02 a 7 ml). A proliferação celular também contribui nas dimensões do folículo de Graaf (folículo dominante CG e da teca proliferam ao redor de 100 vezes).É a ausência de formação de fluído e mitose que limita o tamanho de umfolículo em atresia ( não ultrapassa 10 mm).

Podem ser encontradas 4 subtipos de CG: membrana, periantral, cumulusoophorus e corona radiata. Todas possuem receptores para o FSH.No entanto, apenas as CG da membrana expressam receptores par o LH e a P450aromatase. Essa diferenciação é determinada por fatores locais:GDF-9 e BMP-15

TECA EXTERNA: células musculares que recebem inervação autonômica. Sua função é desconhecida.

TECA INTERNA: células intersticiais.Aspectos de uma célula produtora de esteróides: citoplasma contendo gotas de lipídios, retículo endoplasmático liso e mitocôndria com crista tubular.Possuem receptores para o LH e insulina. Ação desses hormônios:aumentar a produção de andrógenos, principalmente a androstenediona.Altamente vascularizada.

SELEÇÃOAcontece ao final da fase lútea do ciclo menstrual. Apresenta um aumento duas vezes maior no número de mitoses na CG. Nos folículosnão dominantes a proliferação da CG acontece em menor grau.A seleção envolve um aumento na secreção do FSH que coincide coma queda na concentração de progesterona causada pela destruição docorpo lúteo. A concentração de FSH permanece elevada durante a primeira semana da maturação folicular. Esse fato é importante para aseleção e fertilidade.Contribuem para a elevação do FSH: queda na concentração de estradiole inibina A.O FSH fica acumulado no interior da vesícula do folículo dominante. Nos folículos não dominantes a concentração de FSH nointerior da vesícula é muito baixa.ATRESIA: acontece em 99,9% dos folículos. É ativação de apoptoseno oócito e nas CG. Mecanismos desconhecidos.

AÇÃO DO FSH:Estimulação de mitose na CG. Resultado: elevação no número de CG: passa1x10 6 fase de seleção para 50 x106 na fase préovulatória.Expressão da P450 aromatase que pode ser detectada em um folículo pequeno (1mm de diâmetro). Sua atividade aumenta progressivamenteatingindo seu maior valor no folículo préovulatório.CG também expressam constitutivamente a17B-HSDAromatase+17B-HSD convertem o andrógeno (androstenediona) produzido pela teca interna em estrógeno.Expressão de receptor para o LH nas CG que fica inibida até a fasefinal da maturação folicular por fatores de inibição produzidos pelooócito até o folículo atingir o estágio préovulatório.

GDF-9, BMP-6 e BMP-15 produzidas pelo oócito inibem a luteinização até o folículo atingir o estágio préovulatório

AÇÕES DO LHCélulas da teca possuem receptores para o LH, insulina, receptores para lipoproteínas (LDL), StAR, P450scc, 3B-HSD e P450c17.Célula da teca é capaz de produzir androstenediona.Insulina atua junto com o LH para amplificar esse processo.Hiperinsulinemia resulta em maior produção de andrógenos em algumas mulheres

OVULAÇÃOMaturação da meiose e formação do estigma requer o pico do LH.Expansão do cumulus requer o pico do FSH. CG do cumulus secretam mucopolissacarídeos no meio extracelular provocando a sua expansão. Essa expansão é importante para a fertilização.O estigma é um buraco na superfície do ovário produzido por proteases. Em resposta ao pico do LH o folículo préovulatório produz progesterona e o seu receptor. Após a interação da PG com o seu receptor ocorre a indução da COX-2 e a produção de prostaglandinas. As prostaglandinas atuam em células epiteliais da superfície provocando a liberação de enzimas que degradam o tecido

LUTEINIZAÇÃOContribuem para sua formação: CG da membrana, células da teca internae externa e vasos sanguíneos que invadem o espaço vesicular. CG ganham aspectos de células produtoras de esteróides.CG expressam grandes quantidades de StAR, P450scc e 3-HSD

CORPO LÚTEO

CORPO LÚTEO

A antecipação da menarca induz uma menopausa precoce?NÃO: O recrutamento inicial e a redução de folículos tem o seu início bem antes da puberdade. Mudanças no início da puberdade por fatores ambientais, nutricionais ou patológicos permite um início antecipado do recrutamento cíclico sem afetar o momento da depleção de folículos.

Uma mulher em idade reprodutiva e que sofre uma ovariectomia unilateral ou que recebe quimioterapia tem o início da menopausa antecipado?SIM, mas depende do momento no qual o procedimento foi adotado.A ovariectomia unilateral ou a quimioterapia reduz o número de folículos quiescentes e encurta a vida reprodutiva, quando esse procedimento ocorre ao final da vida reprodutiva, quando o número de folículos já está em declínio. No entanto, quando esse procedimento é realizado mais precocemente, a idade de início da menopausa é menos afetada, sugerindo que mecanismos compensatórios no recrutamento inicial deve permitir um número menor de folículos iniciando o crescimento.

Uma mulher usando esteróides contraceptivos apresenta um retardo no início da menopausa?PROVAVELMENTE NÃO. O uso prolongado de contraceptivos esteróides afeta principalmente o pico de LH e FSH. Dessa forma, a ovulação é suprimida, mas os folículos continuam o seu crescimento até o estágio antral.No entanto, desde o advento das pílulas contraceptivas orais em 1950, a primeira geração de adeptos estão atingindo a menopausa no momento. Estudos epidemiológicos sugerem um ligeiro retardo na idade de início da menopausa. Observações adicionais são necessárias em gerações subseqüentes de mulheres que usam contraceptivos orais.

Mulheres com muitos filhos apresentam retardo no início da menopausa?SIM. Estudos epidemiológicos indicam que mulheres com muitos filhos apresentam a menopausa em idades mais tardias. Elevação prolongada na progesterona circulante durante a gestação deve suprimir o recrutamento folicular inicial, mantendo, dessa forma a reserva de folículos.