Órgão Oficial da Sociedade Portuguesa de Oncologia · Interacções medicamentosas e outras...

ISSN 2182-8067

Destaque:

visãoAnderson Arantes Silvestrini“Portugal e o Brasil podem contribuir também para a formação do oncologista nos outros países que falam a língua portuguesa”

opinião do especialista Do Brasil ao Ceará, o retrato de um país

Iane Figueiredo Lima

publicações científicas MicroRNAS: Potenciais Biomarcadores em

Oncologia Fosforilação proteica: desregulação e oncogénese Hemangiopericitoma intracraniano com evolução para Sarcoma fusocelular de alto grau: relato de caso Tumor Uterino – Um diagnóstico histológico inesperado

Órgão Oficial da Sociedade Portuguesa de Oncologia

Volume 1 | Número 2 | agosto 2013

Revista Portuguesa de Oncologia

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índice

introdução

conselho editorial

normas de publicação

publication guidelines

editorialRicardo da Luz

visãoAnderson Arantes Silvestrini“Portugal e o Brasil podem contribuir também para a formação do oncologista nos outros países que falam a língua portuguesa”

opinião do especialista

Do Brasil ao Ceará, o retrato de um paísIane Figueiredo Lima

oncologia e a sociedade

publicação científica

Artigo de RevisãoMicroRNAS: Potenciais Biomarcadores em OncologiaJuliana Santos, Francisca Dias, Ana L Teixeira, Mónica Gomes, Rui Medeiros

Fosforilação proteica: desregulação e oncogéneseLuís Santos-Sousa, Luís Korrodi-Gregório, Maria João Freitas, Margarida Fardilha

Caso ClínicoHemangiopericitoma intracraniano com evolução para Sarcoma fusocelolar de alto grau: relato de casoKarolinny Borinelli de A. Moura, Carolina Dutra, Marta Vainchenker,

João Norberto Stavale

Tumor Uterino – Um diagnóstico histológico inesperadoAndré Correia, Adriana Franco, Filomena Sousa, Fazila Mahomed

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Para informações de segurança importantes, queira consultar o Resumo das Características do Medicamento de YERVOY®

YERVOY® (ipilimumab) é indicado para o tratamento do melanoma avançado (irressecável ou metastático) em

adultos que receberam tratamento prévio.1

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YERVOYmelanoma avançado (irressecável ou metastático) em

YERVOY®: o primeiro fármaco aprovado que prolonga signifi cativamente a sobrevivência global no melanoma avançado*2

YERVOY®: uma terapêutica inovadora, potenciadora dos linfócitos T, que activa o sistema imunitáriopara destruir os tumores1,3

• YERVOY® não tem como alvo o tumor directamente, bloqueando especifi camente o sinal inibitório do antigénio-4 dos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), resultando na activação das células T, proliferação e infi ltração dos linfócitos nos tumores, causando a morte das células tumorais.1,4

concentrado para solução para perfusão

*Num ensaio aleatorizado, controlado, de fase 3.1. Resumo das Características do Medicamento de YERVOY®. 2. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. 3. Specenier P. Expert Rev Anticancer Ther. 2012;12(12):1511-21. 4. Fong L, Small EJ. J Clin Oncol. 2008;26(32):5275-5283.

YERVOY (IPILIMUMAB) Informações essenciais compatíveis com o RCM.Nome do medicamento: YERVOY 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão (ipilimumab). Indicações terapêuticas: YERVOY é indicado para o tratamento do melanoma avançado (irressecável ou metastático) em adultos que receberam tratamento prévio. Posologia e modo de administração: Posologia: O regime de indução de YERVOY recomendado é de 3 mg/kg administrado por via intravenosa durante um período de 90 minutos cada 3 semanas para um total de 4 doses. Os doentes devem receber todo o regime de indução (4 doses) como tolerado, independentemente do aparecimento de novas lesões ou agravamento de lesões já existentes. A avaliação da resposta tumoral deve ser realizada apenas após o fi nal da terapia de indução. Os testes à função hepática e à função da tiróide devem ser avaliados no início do tratamento e antes de cada dose de YERVOY. Adicionalmente, quaisquer sinais ou sintomas de reacções adversas imunitárias, incluindo diarreia e colite, têm de ser avaliadas durante o tratamento com YERVOY (ver RCM completo para informação adicional). A gestão das reacções adversas imunitárias pode requerer a omissão de uma dose ou a interrupção permanente da terapia com YERVOY e a instituição de corticosteróides sistémicos em doses elevadas ou, em alguns casos, a adição de outra terapia imunossupressora (ver RCM completo para informação adicional). A redução da dose não é recomendada. As doses que são omitidas devido a uma reacção adversa não podem ser substituídas. Modo de administração: O período de perfusão recomendado é de 90 minutos. YERVOY pode ser utilizado para administração intravenosa sem diluição ou pode ser diluído em solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou solução injectável de glucose 50 mg/ml (5%) para concentrações entre 1 e 4 mg/ml. YERVOY não pode ser administrado por via intravenosa rápida nem como injecção em bólus. Contra-indicações: Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Efeitos indesejáveis: YERVOY é mais frequentemente associado com reacções adversas resultantes de actividade imunitária aumentada ou excessiva. A maioria destas, incluindo as reacções graves, tiveram resolução após o início de terapia médica adequada ou após YERVOY ser retirado. Em doentes que receberam 3 mg/kg de YERVOY em monoterapia no estudo MDX010-20, as reacções adversas notifi cadas mais frequentemente (≥ 10% dos doentes) foram diarreia, erupção cutânea, prurido, fadiga, náuseas, vómitos, apetite diminuído e dor abdominal. A maioria foram ligeiras a moderadas (grau 1 ou 2). A terapia com YERVOY foi interrompida devido a reacções adversas em 10% dos doentes. YERVOY é associado a reacções gastrointestinais imunitárias graves. A mediana do tempo para aparecimento de reacções gastrointestinais imunitárias graves ou fatais (grau 3-5) foi de 8 semanas (intervalo 5 a 13 semanas). Com as normas orientadoras de gestão especifi cadas no protocolo, na maioria dos casos (90%) ocorreu a resolução (defi nida como melhoria para ligeiro [grau 1] ou inferior ou para a gravidade no basal) com uma mediana de tempo de 4 semanas (intervalo 0,6 a 22 semanas) desde o aparecimento até à resolução. YERVOY é associado a hepatoxicidade imunitária grave. O tempo para o aparecimento de hepatotoxicidade imunitária moderada a grave ou fatal (grau 2-5) variou de 3 a 9 semanas desde o início do tratamento. Com as normas orientadoras especifi cadas no protocolo, o tempo para a resolução variou de 0,7 a 2 semanas. YERVOY é associado a reacções adversas cutâneas graves que podem ser imunitárias. A mediana do tempo para o aparecimento de reacções adversas cutâneas moderadas a graves ou fatais (grau 2-5) desde o início do tratamento foi de 3 semanas (intervalo 0,9-16 semanas). Com as normas orientadoras especifi cadas no protocolo, a resolução ocorreu na maioria dos casos (87%), com uma mediana do tempo desde o aparecimento até à resolução de 5 semanas (intervalo 0,6 a 29 semanas). YERVOY é associado a reacções adversas neurológicas imunitárias graves, endocrinopatia imunitária e outras reacções adversas imunitárias. O tempo para o aparecimento de endocrinopatia imunitária moderada a muito grave (grau 2-4) variou de 7 a perto de 20 semanas desde o início do tratamento. Advertências e precauções especiais de utilização: YERVOY está associado a reacções adversas infl amatórias resultantes de actividade imunitária aumentada ou excessiva (reacções adversas imunitárias), provavelmente relacionadas com o seu mecanismo de acção. As reacções adversas imunitárias, que podem ser graves ou potencialmente fatais, podem ser gastrointestinais, hepáticas, cutâneas, do sistema nervoso, do sistema endócrino ou de outros sistemas de órgãos. Apesar da maioria das reacções adversas imunitárias ocorrer durante o período de indução, foi também notifi cado o aparecimento meses após a última dose de YERVOY. Caso não tenha sido identifi cada uma etiologia alternativa, a diarreia, frequência de defecação aumentada, o sangue nas fezes, as elevações nos testes da função hepática, a erupção cutânea e a endocrinopatia têm de ser considerados infl amatórios e relacionados com YERVOY. Um diagnóstico precoce e uma gestão adequada são essenciais para minimizar as complicações potencialmente fatais. Os doentes com melanoma ocular, melanoma primário do SNC e metástases cerebrais activas não foram incluídos no ensaio clínico principal. Cada ml do medicamento contém 0,1 mmol (ou 2,30 mg) de sódio. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção: O ipilimumab é um anticorpo monoclonal humano e não se espera que tenha um efeito nas CYPs nem noutras enzimas que sejam inibidoras ou indutoras da metabolização de fármacos. Consequentemente, não se espera que o ipilimumab tenha interacções farmacocinéticas. A utilização de corticosteróides sistémicos no basal, antes do início de YERVOY, deve ser evitada. No entanto, os corticosteróides sistémicos ou outros imunossupressores podem ser utilizados após o início de YERVOY para tratar as reacções adversas imunitárias. Uma vez que a hemorragia gastrointestinal é uma reacção adversa com YERVOY, os doentes que requerem terapia anticoagulante concomitante devem ser monitorizados cuidadosamente. Fonte: RCM aprovado em 21 junho de 2012. Medicamento de receita médica restrita. Nome e morada do representante do titular da autorização de introdução no mercado: Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Quinta da Fonte, 2780-730 Paço de Arcos. Para mais informações deverá contactar o representante do titular da autorização de introdução no mercado.

A aquisição de YERVOY® (ipilimumab), pelos hospitais do SNS, está condicionada ao deferimento do pedido de avaliação prévia pelo INFARMED, I.P., tal como defi nido pelo DL 195/2006, alterado pelo DL 48-A/2010. Enquanto decorre a avaliação deste pedido, o INFARMED, I.P. pode autorizar o acesso de doentes a este medicamento.

Sobrevivência global a longo prazo com YERVOY®2

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SG mediana=10 meses vs. 6 meses

Adaptado de Hodi FS et al. 2010.

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fichatécnica

ISSN 2182-8067

Direção Presidente: Joaquim Abreu de Sousa; Vice-Presidente: Gabriela Sousa; Secretário: José Dinis da Silva; Tesoureira: Ana Pais; Vogais: Camila Coutinho; Paula Alves; Paulo Cortes

Propriedade Sociedade Portuguesa de Oncologia • Avenida Afonso Henriques, Lote 2, nº 55, Escritório 3/8, 3000-011 Coimbra; Tel/Fax: (+351) 239 702 200; E-mail: [email protected]; Website: www.sponcologia.pt

Correspondência geral e envio de trabalhos Ricardo da Luz – Editor-chefe da Revista Portuguesa de Oncologia Rua General Ferreira Martins, nº 10 2ºA • Miraflores • 1495-137 Algés Tel.: (+351) 217 611 010 • Fax: (+351) 217 611 019 • E-mail: [email protected]

Edição, coordenação e produção bloom up™ • Edifício Fernando Pessoa, Rua General Ferreira Martins, nº 10 2ºA • 1495-137 Algés E-mail: [email protected] • Website: www.bloom.pt • Direção editorial: Paula Ribeiro; Design gráfico: Mafalda Barbado e Ana Sofia Conceição; Fotografia: António Aires Gomes; Periodicidade: Quadrimestral; Tiragem: 1.000 exemplares

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Revista Portuguesa de OncologiaRevista Portuguesa de Oncologia

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introdução

Revista Portuguesa de OncologiaVolume 1 – Número 2 –agosto de 2013

A Revista Portuguesa de Oncologia visa proporcionar informação útil

e credível sobre a atualidade em Oncologia, quer no que respeita à política

da Saúde, quer no que se refere à investigação científica nacional, e

pretende ser a fonte de informação de excelência sobre a Oncologia a

nível nacional e internacional. Esta revista aceita com prazer a inclusão

de trabalhos de autores nacionais e estrangeiros.

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The Portuguese Journal of Oncology aims to provide useful and reliable information about the current Oncology, both in terms of health policy and in respect to the national scientific research, and aims to be the source of information about the excellence of national and international Oncology. This magazine accepts with pleasure the contribution of national and foreign authors.

Conselho Editorial

Editor-chefe

Ricardo da Luz

Editores Adjuntos

Helena Gervásio

Helena Pereira

Helena Rodrigues

Joaquim Abreu de Sousa

Manuel Limbert

Paula Alves

Paulo Cortes

Rui Rodrigues

Editores

Ana Cristina Raimundo

Anabela Sá

Ângelo Oliveira

António Moreira

Carlos Lopes

Deolinda Pereira

Fátima Cardoso

Fernando Castro

Fernando Barata

Fernando Schmitt

Gabriela Sousa

Hélder Mansinho

João Oliveira

João Pedro Vargas Moniz

Jorge Rosa Santos

José Dinis

José Laranja Pontes

José Luís Passos Coelho

José Machado Lopes

Lúcio Lara

Luís Campos Pinheiro

Luís Costa

Luís de Sousa

Lurdes Batarda

Manuel Teixeira

Margarida Damasceno

Margarida Ferreira

Matilde Braga

Noémia Afonso

Nuno Abecassis

Olímpia Cid

Paula Chaves

Raquel Seruca

Rui Henrique

Rui Medeiros

Sandra Bento

Saudade André

Sérgio Dias

Revista Portuguesa de OncologiaÓrgão oficial da Sociedade Portuguesa de OncologiaThe Journal of the Portuguese Society of Oncology

conselho editorial

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normaspublicação

A Revista Portuguesa de Oncologia, órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Oncologia, é uma publicação

científica na área oncológica (clínica e investigação).

Publica artigos originais, artigos de revisão, casos clínicos, imagens em Oncologia, estudos de farmaco-

economia, investigação em serviços de saúde, artigos especiais e cartas ao editor.

Rege-se pelas normas adotadas pela Comissão Internacional dos Editores de Revistas Médicas (International

Commitee of Medical Journal Editors) que podem ser consultadas em http://www.icmje.org.

Os artigos podem ser redigidos em Português ou em Inglês.

O rigor, veracidade e exatidão dos conteúdos e opiniões dos autores são da exclusiva responsabilidade dos

mesmos, devendo os autores declarar potenciais conflitos de interesses.

Os artigos devem ser originais e não podem ter sido anteriormente publicados noutra revista. Deverá ser

enviado via e-mail um documento digitalizado e assinado por todos os autores, cedendo à Revista Portuguesa

de Oncologia os direitos de autor.

Após publicação dos artigos, estes passam a ser propriedade da Revista Portuguesa de Oncologia, não

podendo, sem autorização prévia, ser reproduzidos total ou parcialmente.

A publicação dos artigos está sujeita a aceitação por parte do conselho editorial. Após análise os artigos

podem ser:

a) Aceites sem alterações;

b) Aceites após modificações propostas pelos revisores;

c) Recusados.

Os autores, independentemente da resposta, são avisados da decisão do conselho editorial.

A Revista Portuguesa de Oncologia tem uma periodicidade quadrimestral e é editada em papel e online.

Instruções aos Autores

Todos os artigos que não estejam de acordo com as instruções que se seguem podem ser enviados para

modificação antes de serem apreciados pelo conselho editorial.

Os artigos devem ser enviados em formato digital para [email protected], acompanhados por

um formulário devidamente preenchido e assinado – ver Anexo I. Os autores podem solicitar o formulário

utilizando o mesmo endereço eletrónico.

Para a redação dos artigos os autores devem utilizar o programa Word para Windows (ou compatível),

tipo de letra calibri tamanho 11, texto justificado, avanço da primeira linha de 1,25 cm, espaçamento

simples 6 pto (depois), margens das folhas: superior e inferior – 2,5 cm, esquerda e direita – 3 cm. As

imagens devem ser enviadas num ficheiro adicional em formato JPEG ou TIFF com resolução de 300 dpi.

Após envio de proposta de alteração do artigo, por parte dos revisores

da Revista Portuguesa de Oncologia, os autores devem enviar uma versão

revista do artigo, utilizando a função do Word de registo de alterações

(track changes) do Word (ou compatível) num prazo de 10 dias.

Os textos devem ter a seguinte estrutura:

Página 1

a) Título em português e em inglês (menos 130 carateres com espaços)

– deve ser uma descrição breve sobre o conteúdo do artigo;

b) Nome dos autores pela seguinte ordem: nome próprio, seguido

do apelido (máximo dois nomes);

c) Filiação dos Autores;

d) Instituição, Serviço, cidade ou país onde foi desenvolvido o

trabalho;

e) Financiamentos e conflitos de interesses;

f) Nome, morada, telefone e e-mail do autor para correspondência;

g) Título breve para rodapé.

Página 2

a) Título;

b) Resumo em português e em inglês. Estrutura do resumo:

a) Objetivos; b) Métodos; c) Resultados; d) Conclusões.

Máximo 842 carateres (com espaços);

b) Palavras-chave em português e em inglês. Máximo

de 5 palavras-chave, de acordo com o Index Medicus:

«Medical Subject Headings» (MeSH).

Página 3 e seguintes

Artigos originais e Revisões: o texto deve conter os seguintes subtítulos:

a) Introdução; b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão; e) Conclusões;

f) Referências. Máximo 25.000 carateres (com espaços).

Casos clínicos: o texto deve conter os seguintes subtítulos: a) Introdução;

b) Caso clínico; c) Discussão; d) Referências. Máximo 15.000 carateres (com

espaços) e não deve exceder 8 figuras e/ ou tabelas. As legendas das figuras

e das tabelas não devem ultrapassar os 98 carateres (com espaços).

Artigos Especiais: o texto deve conter os seguintes subtítulos: a) Introdução;

b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão; e) Conclusões; f) Referências.

Máximo 25.000 carateres (com espaços).

Investigação em Serviços de Saúde: o texto deve conter os seguintes

subtítulos: a) Introdução; b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão; e)

Conclusões; f) Referências. Máximo 25.000 carateres (com espaços).

Imagens em Oncologia: Não devem exceder 6 figuras. Devem ser enviadas

em formato JPEG ou TIFF – 300 dpi. Texto explicativo não deve ultrapassar

os 2.500 caracteres (com espaços).

Cartas ao Editor: Comentário crítico a um artigo publicado na Revista

Portuguesa de Oncologia. Máximo 4.000 carateres (com espaços).

Referências:

As referências bibliográficas devem ser numeradas pela ordem de apare-

cimento no texto e assinaladas em superscript.

Trabalhos não publicados, comunicações em reuniões ou quaisquer dados

não publicados devem ser mencionados, entre parêntesis,

ao longo do texto.

As revistas médicas são referenciadas de acordo com as abre-

viaturas utilizadas pelo Index Medicus.

Nas referências com seis ou menos autores todos devem ser

listados. Nas referências com sete ou mais autores, devem ser

nomeados os três primeiros autores seguido da abreviatura

latina et al.

As referências são da exclusiva responsabilidade do(s) autor(es).

Revista

Apelido e iniciais do(s) autor(es). Título do artigo. Nome da

revista ano; Volume: Páginas.

Ex.: Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell

lung cancer. Lancet Oncol 2011; 12(2): 175–180.

Capítulo em livro

Nome(s) e iniciais do(s) autor(es) do capítulo. Título do capítulo.

In: Nome(s) e iniciais do(s) editor(es). Título do livro. Cidade:

Nome da casa editora, ano de publicação: primeira a última

página do capítulo.

Ex.: Remy J, Remy-Jardin M, Voisin C. Endovascular management

of bronchial bleeding. In: Butler J (ed). The Bronchial Circulation.

New York: Dekker, 1992; 667–723.

Livro

Nome(s) e iniciais do(s) autor(es). Título do livro. Cidade: Nome

da casa editora, ano de publicação: páginas(s) consultada(s)

[se aplicável].

Ex.: Vainio H, Bianchini F, eds. IARC handbook of cancer

prevention. Vol 7. Breast cancer screening. Lyon, France:

IARC Press, 2002.

Documento eletrónico

Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Program of

the National Cancer Institute. SEER. Stat Fact Sheets. http://

www.seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html (10 May 2011,

date last accessed).

Tabelas:

As tabelas deverão ser referenciadas no texto em numeração

romana pela ordem que surgem no texto. Cada tabela deve

ser apresentada em página separada. Na parte inferior devem

apresentar um título sucinto e as explicações das abreviaturas

utilizadas.

Figuras:

As figuras a incluir devem ser referenciadas ao longo do texto

em numeração árabe pela ordem que surgem. Formato de

envio – JPEG ou TIFF – 300 dpi.

As legendas das figuras e das tabelas não devem ultrapassar

os 98 carateres (com espaços).

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Formulário Autores

Todos os manuscritos submetidos à Revista Portuguesa de Oncologia têm de ser acompanhados por

este formulário devidamente preenchido e assinado.

Preencha, digitalize e envie para o endereço eletrónico – [email protected]. Este formulário está

também disponível no site da SPO (www.sponcologia.pt), onde poderá fazer download e impressão para

preenchimento e envio após digitalização.

Para mais informações ou em caso de dúvidas contactar Paula Ribeiro – (+351) 217 611 010.

Título do Manuscrito:

Autor(es):

Aprovação ética para a investigação:

Nome do principal investigador:

Possível conflito de interesses:

Se sim, qual(is)

Contactos:

E-mail:

Telefone/Telemóvel:

Confirmo:

• Que todos os autores leram e concordaram com o manuscrito submetido e que todos estão de

acordo com a sua submissão à Revista Portuguesa de Oncologia.

• Que o manuscrito submetido é original, não tendo sido antes publicado.

• Que após submissão o manuscrito passa a propriedade da Revista Portuguesa de Oncologia e a sua

reprodução parcial ou total deverá ser alvo de autorização por parte da Revista Portuguesa de

Oncologia.

• A autorização de divulgação dos meus dados pessoais – nome, especialidade, local de trabalho e email –

na revista ou no site para eventuais contactos de leitores.

Assinatura:

Data:

Sim Não

Sim Não

Não se aplica

Anexo I

publications guidelines

The Portuguese Journal of Oncology, the official organ of the Portuguese

Society of Oncology, is a scientific publication in the field of oncology

(clinical and research). Publishes original and review articles, clinical

cases, images in Oncology, pharmacoeconomic studies, health services

research, special articles and letters to the editor.

It is governed by the rules adopted by the International Commission of

Medical Journal Editors (International Committee of Medical Journal

Editors) that can be found in http://www.icmje.org/.

Articles may be written in Portuguese or English.

The accuracy, truthfulness and accuracy of the contents and opinions

are solely the responsibility of the authors, obliged to declare potential

conflicts of interests.

The articles must be original and must not have been previously published

in another journal. A scanned document should be signed by all authors

and sent via e-mail, giving in the Portuguese Journal of Oncology’s copy-

right. After the publication of the articles, they become the property of the

Portuguese Journal of Oncology and may not, without prior permission, be

reproduced in whole or in part.

The publication of the articles is subject to acceptance by the editorial

board. After analyzing the articles can be:

a) Accepted without change;

b) Accepted after modifications suggested by the reviewers;

c) Refused.

The authors, regardless of the response, are advised of the decision of

the editorial board.

The Portuguese Journal of Oncology has a quarterly basis and is published

in paper and online.

Instructions to Authors

All of the articles that are not in accordance with the following instructions

may be sent for modification before being considered by the editorial board.

Articles must be sent in digital format to [email protected],

accompanied by a completed and signed form. Authors can request the

form by using the same email address.

For the wording of the articles authors should use the Word for Windows

program (or compatible), calibri font size 11, justified text, advancing

the first line of 1.25 cm, single spacing 6 pto (after), margins of leaves:

top and bottom - 2.5 cm, left and right - 3 cm. Images should be sent

in additional file in JPEG or TIFF format with a resolution of 300 dpi.

After receiving the amendment proposal sent by auditors of the Portuguese

Journal of Oncology, the authors should submit a revised version of the

article, using Word Track Changes or compatible within 10 days.

The texts must have the following structure:

Page 1

a) Title in Portuguese and English (less than 130 characters with spaces)

- should be a brief description of the content of the article;

b) Name of the authors in the following order: first name, followed by

surname (maximum two names);

c) Authors filiation;

d) Institution, Service, city or country where the work was developed;

e) Financing and conflicts of interest;

f) Name, address, telephone number and e-mail of the corresponding author;

g) Short title for footer.

Page 2

a) Title;

b) Summary in Portuguese and English. Resume structure: a) Objectives

b) Methods, c) Results d) Conclusions. Maximum of 842 characters

(with spaces);

c) Key words in Portuguese and English. Maximum of 5 keywords,

according to Index Medicus: “Medical Subject Headings” (MeSH)

Page 3 and following

Original Articles and Reviews: text should contain the following headings:

a) Introduction b) Methods, c) Results, d) Discussion, e) Conclusions,

f) References. Maximum of 25.000 characters (with spaces).

Clinical cases: the text should contain the following headings: a) Introduc-

tion, b) Clinical, c) Discussion, d) References. Maximum 15.000 characters

(with spaces) and should not exceed 8 figures and / or tables. Subtitles of

figures and tables should not exceed 98 characters (with spaces).

Special Articles: text should contain the following headings: a) Introduction

b) Methods, c) Results, d) Discussion, e) Conclusion,s f) References.

Maximum of 25.000 characters (with spaces).

Health Services Research: the text should contain the following headings:

a) Introduction b) Methods, c) Results, d) Discussion, e) Conclusions,

f) References. Maximum of 25.000 characters (with spaces).

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Images in Oncology: Not to exceed 6 figures. Should be sent in JPEG

or TIFF - 300 dpi. Explanatory text should not exceed 2.500 characters

(with spaces).

Letters to the Editor: Critical commentary to an article published in

Portuguese Journal of Oncology. Maximum of 4.000 characters (with

spaces).

References:

References should be numbered in order of appearance in the text and

indicated in superscript.

Unpublished work, in meetings, or any communications unpublished

data should be mentioned in brackets in the text.

The medical journals are referenced according to the abbreviations

used Index Medicus.

In references with six or less all authors should be listed. In references

with seven or more authors should be named the first three authors

followed the Latin abbreviation et al.

References are the sole responsibility of the author(s).

Magazines and Journals

Surname and initial (s) of author (s). Title of article. Name of the journal

year; Volume: Pages.

Ex.: Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer.

Lancet Oncol 2011; 12(2): 175–180.

Chapter in book

Name(s) and initial(s) of author(s) of chapter. Title of chapter. In: Name

(s) and initial (s) of editor (s). Title of book. City: Name of publisher,

year of publication: first to last page of the chapter.

Ex.: Remy J, Remy-Jardin M, Voisin C. Endovascular management of

bronchial bleeding. In: Butler J (ed). The Bronchial Circulation. New

York: Dekker, 1992; 667–723.

Books

Name(s) and initial(s) of author(s). Title of book. City: Name of pub-

lisher, year of publication: page(s) consulted [if applicable].

Ex.: Vainio H, Bianchini F, eds. IARC handbook of cancer prevention.

Vol 7. Breast cancer screening. Lyon, France: IARC Press, 2002.

Electronic document

Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Program of the Na-

tional Cancer Institute. SEER. Stat Fact Sheets. http://www.seer.cancer.

gov/statfacts/html/all.html (10 May 2011, date last accessed).

Tables:

Tables should be referenced in the text by Roman numerals in order of

appearance. Each table should be presented on a separate page. At the

bottom should submit a title and brief explanations of the abbreviations

used.

Figures:

The figures include must be referenced throughout the text in Arabic

numerals in the order they appear. Sending Format - JPEG or TIFF - 300 dpi.

Subtitles of figures and tables should not exceed 98 characters (with spaces)

Submission form

All manuscripts submitted to the Journal of Oncology Portuguese must

be accompanied by a completed and signed form. Fill out, scan and

send by e-mail to [email protected]. This form is also available

on the SPO website (www.sponcologia.pt) available to download and

print for fulfillment and sending after scanning. For more information

contact Paula Ribeiro – (+351) 217 611 010.

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• That all authors have read and agreed to the submitted manuscript

and that all are in agreement with their submission to the Portuguese

Journal of Oncology.

• That the submitted manuscript is original and has not been published

before.

• That after the manuscript submission it becomes the property of the

Portuguese Journal of Oncology and the total or partial reproduction

should be subject to authorization by the Portuguese Journal of Oncology.

• The authorization of disclosure of my personal data - name, specialty,

workplace and e-mail – in the journal or on the website for any contact

from readers.

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Date

A TRABALHAR PARAQUE CADA DOENTE

ONCOLÓGICO TENHAO TRATAMENTO CERTO.

O Cancro continua a ser um dos maiores e mais duradouros desafios da Indústria Farmacêutica. É por esta razão que o nosso compromisso de continuar a avançar na luta contra o Cancro é mais forte do que nunca. A Pfizer está a trabalhar para desenvolver terapêuticas alvo tendo por base o conhecimento biológico da doença. Isto ajudar-nos-á a direccionar o tratamento certo para a pessoa certa, no momento certo, e a melhorar a vida daqueles que vivem com cancro.

EM CONJUNTOESTAREMOS MAISPERTO DA CURA.

Colaboramos hoje com múltiplos parceiros públicos e privados, incluindo Universidades, Fundações e Agências Governamentais e contamos com mais de 1000 cientistas para nos ajudarem a encontrar uma resposta.Saiba mais em pfizer.pt

A trabalhar em conjunto para um mundo mais saudávelTM

Copyright © 2010 Pfizer Inc. Direitos reservados. A Wyeth foi adquirida pela Pfizer Inc.A integração da Wyeth e da Pfizer a nível local depende ainda

do cumprimento de requisitos legais e regulamentares

Yes

Yes

No

No

Not applicable

If yes, which

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editorial

No passado mês de maio do corrente ano realizou-se em Fortaleza, Ceará, Brasil o 1º Congresso

Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica, uma organização conjunta da Sociedade Brasileira de Oncologia

Clínica e da Sociedade Portuguesa de Oncologia. Este evento, planeado e sonhado pelo saudoso

Dr. Gothardo Lima, oncologista médico em Fortaleza, teve como objectivo estabelecer novas pontes

e ajudar a desenvolver pontos de contacto entre a Oncologia Portuguesa e Brasileira, com vista a um

melhor conhecimento mútuo.

No seguimento deste evento, a Revista Portuguesa de Oncologia, decidiu publicar alguns trabalhos,

entretanto submetidos, de médicos brasileiros, assim como publicar duas entrevistas, com o Presidente

do Congresso, Dra. Iane Figueiredo Lima, e o Presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica,

Dr. Anderson Arantes Silvestrini. Desta forma singela pretendemos dar continuidade aos trabalhos

do congresso e contribuir para uma aproximação entre os oncologistas dos dois países.

A importância crescente da patologia molecular e da genética, na área da oncologia, continua a

manifestar-se pelo número de trabalhos científicos submetidos que versam aqueles temas e dos quais

se publicam neste número mais dois trabalhos de revisão. Aliás têm sido desta área a maioria dos

trabalhos que nos chegam, revelando o número crescente de grupos de investigação dedicados ao

estudo deste tema. Não se pode separar este aumento do conhecimento científico, do desenvolvimento

de novas armas terapêuticas no combate à doença oncológica, pelo que a esperança de se encontrar

medicamentos cada vez mais eficazes e seguros se mantém real e bem viva. Assim as alterações que

se vêm introduzindo no acesso aos novos medicamentos o permitam.

Sem dúvida que, como sempre, é necessário separar o trigo do joio, distinguir a verdadeira inovação

daquela que o não é, ou que, mesmo sendo-o, não acrescenta nada ao tratamento dos doentes.

Mas não se pode deitar fora o trigo apenas porque tem joio. Sairá demasiado caro.

Ricardo da Luz

Editor-chefe da Revista Portuguesa de Oncologia

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15

visãoentrevista de fundo

Anderson Arantes SilvestriniPresidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica

Diretor técnico do Grupo Acreditar - Oncologia D’or

Ex-coordenador de Oncologia da Secretaria de Saúde do

Distrito Federal

Ex-Presidente da SBOC - Regional Distrito Federal

RPO – O Brasil é o maior país da América do Sul e da região da América Latina, sendo o quinto maior país do mundo em área territorial e em população (cerca de 193 milhões de habitantes). De acordo com toda esta dimensão, como estão organizados atualmente a prestação de cuidados de saúde em Oncologia?

Anderson Arantes Silvestrini (AAS) – O atendimento de pacientes

oncológicos no Brasil se faz de forma mista: público, através do Sistema

Único de Saúde (SUS) e privado, através de operadoras de saúde privada e

consultório/clínicas particulares. Cerca de 80% dos pacientes são tratados

pelo SUS ou em instituições filantrópicas (sem fins lucrativos).

O tratamento pelo sistema privado é regulado pela Agência Nacional

de Saúde Suplementar (ANS), sendo que os procedimentos cobertos são

regulamentados pela mesma. Este atendimento é prestado em clínicas e

hospitais privados, com autorização prévia.

RPO – Podemos concluir que a evolução histórica do sistema de saúde e a atual realidade do setor estão relacionados diretamente com a evolução político-social e económica da sociedade Brasileira. Quais considera terem sido os pontos-chave que determinaram a evolução da Oncologia no Brasil?

AAS – Como em todos os países, no Brasil também enfrentamos dificul-

dades para melhorar o acesso da população à saúde. Podemos dizer que a

cada dia aumenta o acesso dos pacientes ao tratamento oncológico. Apesar

do incremento da tecnologia e dos custos em Oncologia a cobertura está

melhorando.

A criação do modelo do SUS foi um passo importantíssimo para melhorar

o acesso das pessoas à saúde.

Em teoria o sistema seria perfeito, mas a sua implementação num país com

uma grande extensão, como é o caso do Brasil, não está sendo fácil. Além

disso, peca por, apesar de único no nome, funcionar paralelamente com

o sistema complementar, que está crescendo no país, devido à dificuldade

de acesso à rede pública.

“Portugal e o Brasil podem contribuir também para a formação do oncologista nos outros países que falam a língua portuguesa.”

O Brasil é o maior país da América do Sul e da região da América Latina. A Sociedade

Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) reúne profissionais dos 27 estados do Brasil e

está classificada como uma das Sociedades Médicas mais bem estruturadas na América

Latina. A Revista Portuguesa de Oncologia (RPO) falou com Anderson Arantes Silvestrini,

o atual presidente da SBOC procurando saber mais sobre a realidade deste país e desta

comunidade médica e científica.

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17

Uma das ferramentas mais importantes é nossa biblio-

teca virtual, onde, através do portal da SBOC, o asso-

ciado tem acesso integral aos principais periódicos de

Oncologia – pubmed, Cochrane, Dynamed e EBSCO,

entre outros. Possuímos também a livraria virtual, com

um acervo de 40 livros virtuais, com acesso e download

também pelo portal.

Temos publicações próprias como o nosso “Manual de

Condutas”, que se encontra em fase de atualização para

ser distribuído no congresso em Brasília, o nosso Guia

de Consulta Rápido, a leitura crítica de artigos científicos

e a cada dois anos realizamos o Congresso Brasileiro

da SBOC. Discutimos continuamente a formação do

residente de Oncologia clínica junto do ministério da

Educação.

Quanto à pesquisa clínica, estimulamos o desenvol-

vimento de projetos próprios e apoiamos através de

nosso Departamento de Pesquisa e Bioestatística. Esti-

mulamos e desenvolvemos cursos online de pesquisa

clínica e neste mandato realizamos, em conjunto com

a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), o

I International Clínical Trials Workshop Brazil, com o

comparecimento da Dra. Sandra Swaim, presidente da

ASCO. Desenvolvemos também o prêmio SBOC/ ASCO

premiando os principais trabalhos apresentados com

pacotes para o congresso americano. Temos a nossa re-

vista científica para que nossos associados publiquem

os trabalhos desenvolvidos.

Mas, mesmo com todas estas dificuldades podemos dizer

que estamos melhorando, principalmente, com a criação

dos Registros Nacionais de Câncer, responsável pelas

estatísticas relativas à epidemiologia do câncer no país.

Precisamos de ter em mãos dados objetivos e confiáveis

para o controle da doença no país.

RPO – Muitos progressos têm sido realizados desde a criação do SUS em 1988, no entanto existem ainda alguns desafios de saúde pública no Brasil. Quais considera serem os maiores desafios da atualidade na área da Oncologia?

AAS – Apresentamos alguns marcos muito importantes no

controle do câncer. Quando falamos de prevenção o principal

deles é o enfrentamento do tabagismo no Brasil. Da década de

90 até hoje tivemos uma queda de 32% para 16% de fumantes.

Mas mantemos uma população de 22% de ex-tabagistas que

ainda terão algum problema relacionado ao mesmo.

O Ministério da Saúde tem feito um trabalho importante no

acesso das mulheres às mamografias periódicas, exames gine-

cológicos e em julho de 2013 haverá cobertura vacinal para

o HPV, responsável pelo câncer de colo uterino, segundo em

incidência em nosso país.

Já a cobertura do tratamento oncológico apresentou alguns

marcos importantes como a incorporação do rituximabe para

linfoma B de alto grau e trastuzumabe em câncer de mama

em neoadjuvância e adjuvância.

Apesar destes dados promissores temos diversas dificuldades.

A população brasileira está envelhecendo e em 2050 teremos

cerca de 15.000.000 de pessoas com mais de 80 anos no país,

o que levará o câncer ao primeiro lugar em morte por doença

e a um aumento nos custos com saúde. No Brasil, de 2001

para 2012 tivemos um aumento no diagnóstico de neopla-

sias que variou de 305.330 para 518.510 novos casos por ano,

um aumento de 69%, não proporcional à população. 30% das

mulheres dos 50 aos 69 anos de idade nunca fizeram uma

mamografia e 15% das mulheres dos 25 aos 59 anos

de idade nunca fizeram um exame de papanicolau.

No Brasil, 60% dos casos da doença são diagnosti-

cados em EC III e IV. Quando falamos de acesso ao

tratamento, em 2010 apenas 60% dos pacientes que

necessitavam de realizar radioterapia tiveram acesso

ao mesmo. Ainda não temos acesso para pacientes

do sistema público a tratamentos consolidados como

rituximabe para linfomas CD-20 positivo, de baixo

grau ou trastuzumabe para pacientes com câncer de

mama metastático.

Como podem ver os desafios são muitos.

RPO – Desde 2003, que o cancro é a segunda causa de morte na população brasileira. De acordo com o Ins-tituto Nacional de Câncer (INCA), foram estimados 489.270 novos casos de cancro em 2010. Levando em consideração que o diagnóstico precoce da doença pode ajudar a diminuir este número, de que forma estão organizadas as ações de prevenção e controle do cancro, nomeadamente o rastreio?

AAS – Estimativas para 2012 e 2013 são de 518.510

novos casos por ano e 60% dos casos da doença são

diagnosticados em EC III e IV. Como o Brasil possui

uma grande extensão territorial temos desde indicado-

res de primeiro mundo, próximo aos grandes centros

urbanos, a indicadores muito ruins longe destes,

principalmente nas regiões norte e nordeste do país.

Existem campanhas para acesso a exames de rastreamento

principalmente para mulheres, como são exemplo a mamo-

grafia e o exame ginecológico periódico. No mês de outubro,

o Outubro Rosa toma conta das ruas para conscientizar a

população. Em 2012 a Sociedade Brasileira de Oncologia

Clínica em conjunto com a Sociedade Brasileira de Urologia

demos início ao Novembro Azul para estimular o homem a

cuidar da saúde.

RPO – E ao nível do número de profissionais médicos a prestarem cuidados de saúde em Oncologia, em termos estatísticos, quantos doentes existem por cada médico e quais são as perspetivas futuras?

AAS – O Brasil possui em média, 2 médicos para cada

1000 habitantes. No entanto, este número varia muito

entre as regiões.

Região como o norte possui um médico para cada 1000

habitantes, enquanto a região sudeste possui 2,67 médicos

para cada 1000 pessoas.

Quanto à Oncologia existem cerca de 2000 profissionais

oncologistas clínicos no país, cerca de um profissional

para cada 96.500 habitantes. A Organização Mundial de

Saúde preconiza 1 para 100.000 habitantes.

RPO – Para concluir, como podemos classificar a Oncologia Brasileira?

AAS – O país conta com uma política nacional de com-

bate ao câncer que vem melhorando. Podemos dizer que

apesar de todas as dificuldades o combate ao tabagismo,

os exames de rastreamento e o acesso ao tratamento tem

melhorado. A Oncologia clínica brasileira conta com

profissionais bem formados que se atualizam constante-

mente e estão preocupados com os rumos da profissão

no país.

RPO – A caminho dos seus 35 anos de vida, a Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), reúne profissionais dos 27 estados do Brasil e está classificada como uma das Sociedades médicas mais bem estruturadas na América Latina. Na qualidade de Presidente desta sociedade, quais foram os maiores contributos da SBOC para o entendimento do cancro junto dos seus associados? E da população em geral?

AAS – O trabalho da SBOC se desenvolve em três pilares:

educação médica continuada; pesquisa clínica; defesa

profissional.

Desenvolvemos um trabalho muito importante para a edu-

cação médica continuada. A diretoria da SBOC acha de suma

importância a capacitação médica e a atualização constante.

Para isso desenvolvemos uma série de ferramentas.

“A população brasileira

está envelhecendo e em

2050 teremos cerca de

15.000.000 de pessoas com

mais de 80 anos no país,

o que levará o câncer ao

primeiro lugar em morte

por doença e a um aumento

nos custos com saúde.”

“de 2001 para 2012 tivemos

um aumento no diagnóstico

de neoplasias que variou de

305.330 para 518.510 novos

casos por ano, um aumento

de 69%, não proporcional

à população. 30% das

mulheres dos 50 aos 69 anos

de idade nunca fizeram

uma mamografia e 15% das

mulheres dos 25 aos 59 anos

de idade nunca fizeram um

exame de papanicolau.”


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A defesa profissional do oncologista clínico também é funda-

mental. Contamos com um departamento jurídico que vem

atuando junto dos associados nas principais demandas. Desen-

volvemos algumas ferramentas como o “Manual de Conflito

de Interesses”, o Guia para Auditoria Médica em Saúde e uma

Cartilha dos Direitos do Paciente com Câncer, para auxiliar na

prática clínica.

RPO – Ao nível da investigação, como se posiciona o Brasil no panorama mundial?

AAS – O Brasil possui centros de pesquisa clínica formados

e profissionais capacitados para desenvolver pesquisa clínica

de qualidade. Infelizmente esbarramos em barreiras políticas

que nos impedem de crescer mais. Temos grande dificuldade

para aprovar estudos clínicos no país demorando em regra,

mais de um ano para aprová-los e começar o recrutamento

de pacientes. Nossa legislação para pesquisa clínica precisa

de reforma urgente.

Na SBOC fazemos o possível para capacitar e estimular nosso

associado a produzir estudos de qualidade. Trabalhamos junto

às agências regulatórias para melhorar a legislação vigente.

RPO – Ao nível de eventos a SBOC tem sido grande impul-sionadora do debate e troca de experiência através da organi-zação de Congressos. Brasília será palco do XVIII Congresso Brasileiro de Oncologia Clínica, de 23 a 26 de Outubro. Quais são as espectativas para esta edição?

AAS – Temos as melhores expectativas possíveis. Esperamos

a participação de mais de 3000 pessoas envolvidas diretamente

com o tratamento do câncer, como oncologistas clínicos,

cirurgiões, radioterapeutas, enfermagem oncológica, nutrição,

psicooncologistas.

Com o tema “Interdisciplinaridade e novas perspectivas”

esperamos valorizar o profissional de saúde no tratamento

do paciente pois a tecnologia agrega valor mas a tomada de

decisão é o passo mais importante para melhorarmos nossos

resultados e darmos qualidade de vida ao paciente.

Como Brasilia é o centro político do Brasil teremos espaço para

que entidades governamentais e organizações não-governa-

mentais possam discutir e melhorar o trabalho desenvolvido.

RPO – Em maio passado realizou-se o I Congresso Luso Bra-sileiro de Oncologia Clínica, uma parceria entre a SBOC e a SPO. Como classifica esta primeira edição e como encara a realização de futuras edições?

AAS – Foi um sucesso! Apesar da perda do Dr. Gothardo

Lima, um expoente da Oncologia nacional e o grande incen-

tivador do evento, conseguimos permanecer motivados para

que o evento fosse um sucesso do ponto de vista técnico e de

relacionamento entre os dois países. A troca de experiência

foi muito gratificante.

RPO – Como classifica a relação entre Portugal e Brasil e as mais-valias que ela pode trazer para a Oncologia de ambos os países?

AAS – A aproximação entre os dois países era mais que natural.

Possuímos a mesma língua, os mesmos costumes e talvez

os mesmos problemas relacionados ao cuidado do paciente

com câncer.

Além da troca de experiências e conhecimento técnico, vis-

lumbro intercâmbio entre os países para melhorar a formação

do residente e a criação de programas de pós-graduação e

condução de estudos clínicos conjuntos.

Considero que Portugal e o Brasil podem contribuir também

para a formação do oncologista nos outros países que falam

a língua portuguesa.

“Temos grande dificuldade

para aprovar estudos

clínicos no país demorando

em regra, mais de um ano

para aprová-los e começar o

recrutamento de pacientes”

Our science,on behalf of

patients.

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Estrada Consiglieri Pedroso, 69A ı Queluz de Baixo ı 2734-503 BarcarenaSociedade por quotas Matriculada na Conservatória do Registo Comercial de Oeiras, sob o nº 10576Capital Social €2.693.508,64 ı NIF 500189 412

JAC

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“No Brasil, os pacientes podem ter acesso

ao tratamento oncológico por duas vias:

através do serviço público chamado

Sistema Único de Saúde (SUS), ou dos

planos particulares de saúde, aos quais

menos de 20% da população tem acesso.”opinião do especialista

Iane Figueiredo LimaOncologista médica, corpo clínico e

diretoria clínica-administrativa da Qumioclinic;

Corpo clínico do Centro Regional Integrado de Oncologia (CRIO);

Membro Fundador da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica –

Regional Ceará (SBOC-CE);

Presidente do I Congresso Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica

Oncologia Clínica é a especialidade da Clínica Médica envolvida no

diagnóstico e tratamento do câncer, atuando na prática diária também

na prevenção, assim como na reabilitação de pacientes já tratados.

Considerando-se os dados de epidemiologia do câncer no mundo, acre-

dita-se numa importância crescente da especialidade. Estima-se que no

Brasil, de 2012 a 2013, sejam registrados mais de 520.000 casos novos,

reforçando a magnitude do problema no país. Esse crescimento tem

se refletido no aumento do número de tratamentos ambulatoriais, das

taxas de internações hospitalares e dos recursos públicos para custear

os tratamentos.

Houve uma época em que o tratamento do câncer era basicamente loco-

-regional; as cirurgias eram agressivas. A partir da segunda metade do

século XX surge a quimioterapia, acompanhada de seus temidos efeitos

colaterais. A evolução do conhecimento sobre o câncer, e a incorporação

do tratamento sistêmico como parte da abordagem multidisciplinar,

seja com finalidade curativa ou paliativa, colocou o oncologista como o

profissional fundamental no atendimento ao paciente oncológico.

Do Brasil ao Ceará, o retrato de um país.

Entramos no século XXI, e a quimio ainda é aplicada; porém,

de forma mais consciente e com maior segurança. Agora fala-

mos de medicamentos inteligentes, que agem num mecanismo

específico envolvido na multiplicação da célula tumoral.

A incorporação dessas novas tecnologias e novos medicamentos,

na maioria das vezes onerosos, mas que podem repercutir

positivamente em desfechos como aumento de taxa de resposta,

sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença ou

mesmo em sobrevida global, está entre os desafios da nossa

especialidade. Como e quando fazer isso, e com quais recursos

disponíveis, permeiam diariamente as consultas e visitas,

especialmente numa era onde o paciente tem bastante acesso

à informação. O diálogo com as fontes pagadoras não é fácil.

A saída está, como em outras especialidades, na Medicina

Baseada em Evidência.

No Brasil, os pacientes podem ter acesso ao tratamento onco-

lógico por duas vias: através do serviço público chamado

Sistema Único de Saúde (SUS), ou dos planos particulares de

saúde, aos quais menos de 20% da população tem acesso.

No SUS, existem cerca de 280 hospitais habilitados no trata-

mento do câncer. Todos os estados brasileiros têm pelo menos

um hospital habilitado em oncologia. Porém, como todo serviço

público, os recursos são limitados e consequentemente o

acesso a essas novas terapêuticas também. Em 2010, o

Ministério da Saúde anunciou a liberação de R$ 412,7 milhões

para serem investidos na reestruturação da assistência em on-

cologia no SUS. Foram incluídos nove novos procedimentos,

como o Trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama,

e o Rituximabe para linfoma. O pacote de medidas também

ampliou, em até 10 vezes, o valor pago por 66 procedimentos

já realizados.

A oncologia do SUS no Ceará encontra-se em patamar semelhante

ao restante do Brasil, já que os valores pagos pelos procedimentos,

através de APAC (Laudo Médico para Procedimento de Alta

Complexidade), são os mesmos em todo o país.

A realidade para a outra parcela da população com acesso

aos Seguros de Saúde é um pouco diferente. Embora teori-

camente tenham acesso mais rápido aos medicamentos de

última geração, o oncologista tem uma grande dificuldade

para conseguir a autorização para determinado tratamento.

A negativa é atribuída na grande maioria das vezes à ANVISA

(Agência Nacional de Vigilância Sanitária), alegando-se não

constar ainda em bula tal indicação.

É aí que entra a importância de uma sociedade médica repre-

sentativa dos direitos e deveres de determinada especialidade.

No Brasil, podemos ser representados por duas entidades: a

Sociedade Brasileira de Cancerologia (SBC), fundada em 25 de

julho de 1946, que abrange também a cirurgia e radioterapia, e

pela Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), criada

em 21 de outubro de 1981. Esta acredita na divisão dos tra-

balhos, estimulando a criação de regionais em cada Estado

Brasileiro. Sendo assim, em maio de 2011, fundamos a Sociedade

Brasileira de Oncologia Clínica - Regional Ceará (SBOC-CE).

Através da SBOC-CE, pretendemos aumentar a discussão

em nosso Estado com as operadoras de saúde, procurando

sempre o melhor para os nossos pacientes. Foi através dessa

que nos aproximamos da Sociedade Portuguesa de Oncologia

(SPO) para discutirmos juntos os problemas enfrentados por

ambas as sociedades, buscando melhorias em cada uma de

suas áreas. O estreitamento dessa relação se deu através da

realização do I Congresso Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica

nos dias 03 e 04 de maio de 2013. Esperamos dar continuidade

a essa iniciativa para colhermos cada vez mais frutos dessa

histórica “amizade”.

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oncologia e a sociedade

1º Congresso Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica

Sociedade Portuguesa de Oncologia, 30 anos

Apesar de separados pelo Atlântico, Portugal e Brasil partilham uma longa história.

A Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica e a Sociedade Portuguesa de Oncologia levaram

a cabo a realização do 1º Congresso Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica.

A comemoração dos 30 anos da Sociedade Portuguesa de Oncologia (SPO) foi assinalada com um jantar no passado dia

24 de maio, em Lisboa. As honras do evento estiveram a cargo do Dr. Joaquim Abreu de Sousa, atual presidente da SPO.

Ao longo desta comemoração foi exibido um vídeo que conta a história da Oncologia e da SPO, atualmente disponível

em www.sponcologia.pt. A SPO contou também com a estimada presença do Prof. Doutor António Gentil Martins, sócio-

-fundador da SPO, que proferiu algumas palavras em que salientou e elogiou a evolução que a Oncologia tem experimentado

ao longo das últimas décadas.

Ronaldo Ribeiro; Joaquim A. de Sousa; Iane Lima; Anderson Silvestrini; Luiz Porto; Eduardo Cronemberger

Ricardo Marques; Paulo Cortes; Gustavo Ismael Joaquim Abreu de SousaJoaquim Abreu de Sousa Francisco Gentil Martins; Joaquim Abreu de Sousa

Gustavo Ismael ; Joaquim Abreu de Sousa; Ricardo da Luz Gabriela Sousa; Francisco G. Martins; Joaquim A. de Sousa; Manuel Limbert João P. Magalhães; Deolinda Pereira; Alexandra Ferreira; Camila Coutinho Francisco Gentil Martins

Reportagem completa em www.sponcologia.pt

Anderson Silvestrini Gabriela Sousa; Paulo Cortes

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SPO aproxima-se dos médicos internos

Ações de formação avançada em 3 patologias: cancro de mama; pulmão e próstata

Cursos de Formação SPO

A Sociedade Portuguesa de Oncologia está a desenvolver a 2ª edição do

projeto “Kit Médicos Internos de Oncologia Médica”. Este projeto, que teve

o ano passado a sua primeira edição, tem por objetivo facilitar informação

útil e partilhar conhecimentos sobre Oncologia com os estudantes de

Medicina a realizar o 3º ano de internato nesta especialidade.

No âmbito desta iniciativa, os internos que se tornem sócios da SPO recebem um kit de boas-vindas que inclui: a oferta da joia de inscrição;

uma mochila; o livro “Cancer Principles Practice of Oncology”, de Devita, Hellman and Rosenberg’s; e o dvd “Kit Médicos Internos de

Oncologia Médica”. Os interessados poderão fazer a sua adesão até ao final deste ano. Mais informações sobre este projeto, que conta

com o apoio da Roche Farmacêutica, podem ser consultadas no site da SPO (www.sponcologia.pt).

A Sociedade Portuguesa de Oncologia apoia a Oncoacademia, um projeto

da Astra-Zeneca que consiste na realização de 3 ações de formação avançada

para três patologias: cancro de mama; cancro do pulmão e cancro da

próstata. Estas ações de formação destinam-se aos médicos internos que

se encontram em preparação para o exame de saída da especialidade. O

local escolhido é o Auditório da Fundação Bissaya Barreto, em Coimbra e

a datas de realização para 2013 são: 16 de Novembro (cancro de mama);

30 de Novembro (cancro do pulmão) e 7 de Dezembro (cancro da próstata).

Estas ações de formação assumem um carater teórico-prático, organizadas

em dois módulos: Manhã - aula magna com uma abordagem avançada

sobre diagnóstico e tratamento da patologia (preparação para exame);

Tarde – modelo interativo de construção de um caso clínico através de

uma plataforma digital com a tecnologia touch screen.

Formadores especialistas em cada uma das patologias:Cancro da Mama: Dr. Joaquim Abreu de Sousa e Prof. José Luis Passos Coelho

Cancro do Pulmão: Prof. António Araújo e Dra. Encarnação Teixeira

Cancro da Próstata: Dra. Gabriela Sousa e Prof. Arnaldo Figueiredo

A Sociedade Portuguesa de Oncologia tem vindo a desenvol-

ver projetos que visam a formação médica e científica em

Oncologia com o objetivo de melhorar os cuidados presta-

dos aos doentes e a prática clínica.

Neste sentido, foi criado um programa de formação para

“novos líderes em Oncologia” constituído por quatro cursos

de formação nas áreas de bioestatística, interpretação de

resultados de investigação clínica, elaboração e escrita de

artigos científicos e preparação de apresentações científicas.

Pretendeu-se, assim, aumentar a capacidade de apresentar,

publicar e comunicar os resultados da investigação que se

faz nas nossas instituições e no nosso país.

Os cursos tiveram uma boa adesão, tendo sido realizados nos

meses de outubro e novembro de 2012 e janeiro e fevereiro

de 2013. Este projeto contou com o apoio da Janssen-Cilag.

Mais informações sobre este projeto, podem ser consultadas

no site da SPO (www.sponcologia.pt).

13º Congresso Nacional de Oncologia

Meet The Professor

A Sociedade Portuguesa de Oncologia encontra-se a preparar o seu 13º Congresso

Nacional que se realizará na cidade do Porto, de 14 a 16 de novembro do próximo

ano (2014). O Congresso Nacional de Oncologia realiza-se de 3 em 3 anos e destaca-se

por ser o acontecimento de maior importância no mandato do triénio correspon-

dente. Fomentar o debate, a partilha de experiências e de saberes e assim elevar

a qualidade em Oncologia tem sido o grande objetivo das sucessivas direções da

SPO para este encontro que tem reunido especialistas nacionais e internacionais

que muito têm contribuído para melhoria do panorama oncológico nacional.

O 13º Congresso Nacional de Oncologia, não será exceção e promete dar continuidade

ao excelente trabalho que tem vindo a ser desenvolvido, levando até aos seus

associados e todos os profissionais de saúde a possibilidade de atualizar, partilhar e

debater os seus conhecimentos em Oncologia.

Acompanhe todos os desenvolvimentos em www.sponcologia.pt.

A Sociedade Portuguesa de Oncologia realizou um ciclo de três conferências, nos dias 15, 16 e 17 de maio, que contaram com a presença do Professor

Alok A. Khorana da Mayo Clinic, Clevelend, Ohio, EUA.

As conferências tiveram uma abordagem bastante informal, tendo o Professor Khorana apresentado novos dados sobre Tromboembolismo Venoso

no cancro, formas de avaliação, estratégias de prevenção e otimização do tratamento. Após esta apresentação houve espaço para que os presentes

partilhassem casos clínicos para debate.

As conferências tiveram lugar em Lisboa, Coimbra e Porto, tendo em cada cidade contado com os seguintes anfitriões: Dra. Dialina Brilhante (IPO

Lisboa), Dra. Gabriela Sousa (IPO Coimbra) e Dr. Joaquim Abreu de Sousa (IPO Porto), respetivamente.

As sessões tiveram uma boa adesão, tendo sido bastante participadas. O projeto contou com o apoio da Sanofi.

Joaquim Abreu de Sousa; Alok A. Khorana Sala de conferência

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publicaçãocientífica

MicroRNAS: Potenciais Biomarcadores em OncologiaMicroRNAs: Potencial Biomarkers in Oncology

Autores

Juliana Santos1,2*, Francisca Dias1,2*,

Ana L Teixeira1,2, Mónica Gomes1,2, Rui Medeiros 1,2,3,4

Instituições1 Grupo de Oncologia Molecular - CI, Instituto Por-

tuguês de Oncologia do Porto FG, Porto, Portugal;2 Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar,

Universidade do Porto, Porto, Portugal;3 CEBIMED, Faculdade de Ciências da Saúde

Universidade Fernando Pessoa, Porto, Portugal;4 LPCC, Departamento de Investigação - Liga Portu-

guesa Contra o Cancro (NR Norte, Porto, Portugal);* Estes autores contribuíram de igual modo na ela-

boração do presente trabalho

Agradecimentos

Os autores agradecem o apoio da Liga Portuguesa

Contra o Cancro – Núcleo Regional do Norte e FCT-

-Fundação para a Ciência e Tecnologia. ALT_Bolsa

de Doutoramento da FCT (SFRH/BD/47381/2008).

Correspondência

Prof. Doutor Rui Medeiros

Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco

Gentil, EPE

Grupo de Oncologia Molecular – CI, Edifício Labo-

ratórios, 4º piso

R. Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072 Porto

Telephone: +351 22 508 4000; Fax: +351 22 508 4001.

E-mail: [email protected]

Conflitos de Interesse

Nada a declarar.

Data de Submissão: 18 de março de 2013

Data de Aceitação: 25 de março de 2013

Resumo

Os miRNAS são pequenos RNAs não codificantes responsáveis pela regulação pós-trancricio-

nal da expressão genética, atuando sobre mRNAs alvo. A expressão desregulada dos miRNAs

tem vindo a ser relacionada com o cancro, uma vez que se encontra associada à desregulação

de vias de sinalização fulcrais à homeostasia celular. Atualmente, os miRNAs representam

uma nova abordagem no diagnóstico/prognóstico das neoplasias uma vez que os seus pa-

drões de expressão são específicos de cada tipo de neoplasia e a sua deteção é possível através

da análise de amostras biológicas.

Palavras chave: carcinogénese, neoplasia, miRNAs, biomarcadores

Abstract

miRNAs are small non-coding RNAs responsible for post-transcriptional gene expression re-gulation. The aberrant expression of miRNAs has been related with cancer as it is associated to the deregulation of key cellular pathways. Currently, miRNAs represent a new approach for cancer diagnosis/prognosis since their expression patterns are cancer-specific and their detection is possible through the analysis of biological samples.KeyWords: carcinogenesis, neoplasia, miRNAs, biomarkers

Introdução

O cancro é, atualmente, um importante problema de saúde pública, representando a primeira

causa de morte nos países desenvolvidos e a segunda causa de morte a nível mundial1. Segundo

os dados da GLOBOCAN estima-se que em 2008 tenham surgido 12,7 milhões de novos casos e

que esta doença tenha sido responsável por 7,6 milhões de mortes (aproximadamente 13% de

todas as mortes a nível mundial) no mesmo ano. Considerando as taxas de incidência atuais e

o envelhecimento da população, prevê-se que o número de mortes devidas ao cancro continue

a aumentar e que, em 2030, atinja os 13,1 milhões a nível mundial1. Em Portugal, o cancro foi

responsável pela morte de 24.300 pessoas em 2008, sendo o mais mortal o cancro coloretal,

seguindo-se o cancro do pulmão e o cancro do estômago2.

De uma forma geral, o cancro pode ser descrito como uma doença genética que envolve a

desregulação de múltiplas vias responsáveis por processos fundamentais à célula, tais como

a proliferação, diferenciação, migração e morte celular3. Esta desregulação é consequência de

alterações genéticas observadas nas células tumorais, que se podem manifestar através de rearran-

jos cromossómicos como translocações, deleções e inserções, amplificação de determinados genes

artigode revisão

28 | Juliana Santos et al. | MicroRNAs e Cancro


Revista Portuguesa de Oncologia | agosto 2013 – 2: 27-30 | 29

e mutações pontuais4. A carcinogénese representa assim o culminar de

um processo que envolve múltiplas etapas, tanto a nível genético como

a nível fenotípico.

As lesões genéticas não letais constituem uma das etapas principais

uma vez que, atuando em conjunto com outros fatores, desencadeiam

o início da carcinogénese. Estas alterações podem ser adquiridas pela

ação de determinados agentes ambientais, como substâncias químicas,

radiação ou vírus, ou podem ser herdadas na linhagem germinativa3,5.

Os principais genes afetados por estas alterações podem ser divididos

em três principais categorias: os oncogenes, os genes supressores tumorais

e os genes reguladores da apoptose4. O processo neoplásico resultante é

caracterizado por um aumento do número de células tumorais, que pode

resultar da estimulação da divisão celular e/ou da inibição da apoptose.

Hanham e Weinberg (2000) propuseram seis características na fisiologia

da célula tumoral que a distinguem de uma célula dita normal, sendo

elas: auto-suficiência em sinais de crescimento, insensibilidade a sinais

de inibição de crescimento, evasão à apoptose, potencial replicativo ilimi-

tado, angiogénese sustendada, capacidade de invasão de tecidos e metasti-

zação4. Ao longo da última década e com os avanços na investigação, duas

novas características foram adicionadas a esta lista, a reprogramação do

metabolismo energético e a evasão ao sistema imune. Também é importante

ter em conta que os tumores exibem outra dimensão de complexidade que

consiste num reportório de células normais que criam o “microambiente

tumoral”, favorecendo a aquisição de características que levem à transfor-

mação de uma célula normal numa célula neoplásica.

Nos últimos anos, os microRNAs (miRNAs) têm sido identificados como

potenciais biomarcadores dada a sua especificidade de expressão e estabili-

dade. Além disso, têm surgido evidências de que estas moléculas possuem

um importante papel no diagnóstico e prognóstico de diferentes neoplasias.

Os miRNAs consistem em pequenos RNAs não codificantes, compostos

por cerca de 22 nucleótidos de comprimento. Estes são importantes

reguladores da expressão de genes envolvidos em processos celulares

fundamentais, como desenvolvimento, proliferação, diferenciação, sobre-

vivência e morte6.

Biogénese de miRNAsA biogénese dos miRNAs é um processo enzimático que envolve

várias etapas. Inicialmente os miRNAs são transcritos pela ação da

RNA polimerase II, resultando em transcritos primários de tama-

nho variável, denominados pri-miRNAs7. Posteriormente, e ainda

no núcleo, são clivados por uma RNase III, a Drosha, juntamente

com o seu co-factor, DGCR8 (do inglês DiGeorge syndrome critical

region gene 8). Como resultado originam-se moléculas precursoras

de miRNA maduro, com cerca de 70-100 nucleótidos, denominadas

pré-miRNAs, que posteriormente são transportadas para o citoplas-

ma pela Exportina5 (Exp5)8. No citoplasma, o pré-miRNA é clivado

por outra ribonuclease, a Dicer, originando um miRNA de cadeia

dupla, maduro, composto por, aproximadamente, 22 nucleótidos9.

Uma das duas cadeias formadas é normalmente degradada sendo a

outra incorporada num complexo multimérico denominado RISC

(do inglês RNA-induced silence complex), que inclui as proteínas ar-

gonautas como principais componentes, juntamente com outros

factores (Figura 1)10.

Mecanismo de regulação dos miRNAsRecentemente, os miRNAs têm sido definidos como reguladores chave por

controlarem a expressão de genes envolvidos em processos celulares funda-

mentais, como desenvolvimento, diferenciação, proliferação, sobrevivência e

morte6. Esta capacidade de modulação dos processos celulares ocorre devido

à complementaridade entre sequências existentes no miRNA e no seu RNA

mensageiro (mRNA) alvo. O miRNA liga-se às sequências complementares

na região 3’UTR do mRNA, resultando na modificação pós-transducional ou

degradação desse mRNA alvo11. Como consequência final, ocorrerá um

decréscimo na quantidade de proteína codificada pelo mRNA que foi alvo

de regulação pelo miRNA12.

Cada miRNA pode regular um grande número de genes e a maioria dos

mRNAs contêm múltiplos locais de ligação para diferentes miRNAs. Esta

capacidade aumenta a importância do seu papel na mediação de eventos

biológicos, com especial relevância na promoção da carcinogénese13. Para

além dos mecanismos de regulação genética por interacção com as regiões

3’UTR dos mRNAs, existem outros, não tão bem estabelecidos, nomea-

damente a capacidade dos miRNAs em se ligarem a ribonucleoproteínas,

bem como ao próprio DNA14,15. Estes dados revelam a complexidade da re-

gulação genética por parte dos miRNAs, que se deve ter em conta quando

se desenvolvem terapias baseadas neste tipo de moléculas.

miRNAs e cancroO ciclo celular, a adesão celular, a apoptose, a estabilidade cromossómica

e o mecanismo de reparação do DNA são processos frequentemente

desregulados na carcinogénese. A acumulação de eventos genéticos e

epigenéticos que resultam na desregulação de genes e proteínas pode in-

fluenciar todo o mecanismo de processamento dos miRNAs, provocando

alterações nos seus níveis de expressão. Tem vindo a ser demonstrado que

o perfil de expressão dos miRNAs se encontra alterado no cancro, e que

pode estar associado à carcinogénese e/ou conduzir à sua progressão12. Por

exemplo, foi demonstrado que no cancro da próstata ocorre uma desregu-

lação da expressão dos miRNAs. O miR-125b encontra-se sobreexpresso em

linhas celulares de cancro da próstata androgénio sensíveis. Este aumento

de expressão poderá facilitar o desenvolvimento de hormono-resistência,

por apresentar capacidade de inibir elementos fundamentais do controlo

do ciclo celular, como a proteína p5316. Trabalhos desenvolvidos por Juan e

colaboradores demonstraram a sobreexpressão de nove microRNAs em car-

cinoma de células renais (miR-34b, miR-224, miR-142-3p, miR185, miR-34a,

miR-21, miR-155, miR-210 e miR-592), o que permite fazer a distinção entre

tecidos de rim normal e carcinoma de células renais17.

Atendendo à sua função como reguladores de diferentes vias, supõe-se que

desempenhem um papel chave na coordenação do desenvolvimento neoplá-

sico (Figura 2). Deste modo, o padrão de expressão de miRNAs tem sido uma

ferramenta muito útil, quer para a classificação tumoral como também para

fins de diagnóstico, dado que não necessitam de ser traduzidos em proteína

para exercerem o seu efeito biológico, contrariamente aos mRNAs.

Em tecidos malignos provenientes de doentes com cancro, o padrão de

expressão dos miRNAs mostrou ser específico do tecido e do estadio de

desenvolvimento tumoral, sugerindo a existência de assinaturas genéticas

capazes de identificar tumores específicos18. Isto conduziu à hipótese que

miRNAs possam actuar como oncomiRs ou como miRs supressores tumorais,

dependendo da sua função. A designação de oncomiRs tem sido referida aos

miRNAs que causam uma diminuição da expressão de genes supressores

tumorais19. Por sua vez, são chamados de miRs supressores tumorais quando

atuam para sub-regular oncogenes. Nos indivíduos com cancro têm sido

observados níveis mais baixos de miRNAs com função de supressão tumo-

ral, sendo este facto associado ao desenvolvimento da neoplasia9. Contudo,

Figura 1: Biogénese de miRNAs.

Figura 2: Regulação de processos celulares por miRNAs.

existem alguns miRNAs que dependendo do tipo tumoral e do grau

de diferenciação do tumor podem ser considerados como oncomirs ou

miRs supressores tumorais20. Apesar da compreensão dos mecanismos

que levam à desregulação de miRNAs, é de enorme importância a tarefa

de elucidar o papel biológico dos miRNAs na iniciação e no desenvolvi-

mento tumoral.

MicroRNAs em circulação: potenciais biomarcadoresRelativamente à sua aplicabilidade no diagnóstico e prognóstico, os miRNAs

surgem como uma classe ideal de biomarcadores uma vez que: 1) são moléculas

estáveis, existindo evidências da sua adequada preservação em amostras de

tecidos fixados em parafinas assim como em amostras congeladas, 2) a sua

expressão é aberrante em casos de neoplasia e 3) há a ocorrência de perfis

de expressão específicos de cada tipo de cancro21.

Vários estudos concluíram que os miRNAs em circulação são muito estáveis

na maioria dos fluídos biológicos, incluindo sangue, soro, plasma e leite

materno e são capazes de se manter estáveis em condições extremas (capazes

de degradar a maioria dos RNAs) como níveis de pH elevados, armazena-

mento à temperatura ambiente por longos períodos de tempo e sucessivos

ciclos de congelamento e descongelamento22,23.

Um exemplo da aplicabilidade dos miRNAs como biomarcador de

diagnóstico foi o estudo desenvolvido por Redova e colaboradores,

que concluiu que a avaliação conjunta dos níveis de expressão do

miR-378 e do miR-451 em amostras de soro de doentes com carcinoma

de células renais (CCR) vs indivíduos saudáveis permite a identificação de

CCR com uma sensibilidade de 81% e uma especificidade de 83%24.

Também, estudos desenvolvidos por Zhu e colaboradores, realizados

em indivíduos com cancro de mama vs indivíduos saudáveis demons-

traram ser possível detetar diferentes miRNAs em circulação no plas-

ma, assim como diferenças de expressão estatisticamente significativas

entre mulheres com cancro da mama hormono sensivel vs hormono

resistente25.

Para além das vantagens acima mencionadas, os miRNAs em circulação

podem ser detetados por métodos não invasivos, o que contribui para a

qualidade de vida dos doentes.

Conclusões

A expressão de miRNAs parece estar envolvida em todas as etapas da pa-

togénese do cancro: tanto como elemento indutor de desenvolvimento

tumoral ou como uma consequência da resposta à transformação ma-

ligna inicial, levando à progressão da neoplasia. Os miRNAs surgem

assim como importantes intervenientes da oncogénese, assumindo-se

de futuro como uma importante ferramenta quer na estratificação de

grupos com impacto no diagnóstico e prognóstico, quer na sua futura

utilização como alvos terapêuticos.


31 30 | Juliana Santos et al. | MicroRNAs e Cancro


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Fosforilação proteica: desregulaçãoe oncogénese“Protein phosphorylation: deregulation and oncogenesis”

Autores

Luís SANTOS-SOUSA1, Luís KORRODI-GREGÓRIO1,

Maria João FREITAS1 e Margarida FARDILHA2

Instituições1 Laboratório de Transdução de Sinais, Centro de

Biologia Celular, Departamento de Biologia, Uni-

versidade de Aveiro, Aveiro, Portugal2 Laboratório de Transdução de Sinais, Centro de

Biologia Celular, Departamento de Biologia, Secção

Autónoma de Ciências da Saúde, Universidade de

Aveiro, Aveiro Portugal

Filiação

Universidade de Aveiro

Financiamento

Este trabalho é financiado por fundos FEDER através

do Programa Operacional Fatores de Competitividade

– COMPETE e por Fundos Nacionais através da FCT –

Fundação para a Ciência e Tecnologia no âmbito do

projeto “PTDC/QUI-BIQ/118492/2010” e pelo Centro

de Biologia Celular.

Correspondência

Margarida Fardilha

Centro de Biologia Celular

Universidade de Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal,

Tel.: 00351 91 8143947; Fax: 00351 234 37039;

E-mail: [email protected]


Todos os autores declaram que participaram no

corrente trabalho e se responsabilizam por ele.

Declaram, ainda, que não existem, da parte de qual-

quer um deles, conflitos de interesse nas afirmações

proferidas no presente artigo.

Data de Submissão: 23 de maio de 2013

Data de Aceitação: 15 de setembro de 2013

Resumo

A fosforilação reversível proteica é o principal mecanismo regulador das cascatas de sinalização

celular em eucariotas sendo este catalisado por cinases e revertido por fosfatases.

A desregulação da fosforilação de proteínas integrantes das vias de sinalização (ex. PI3K,

TGFβ e apoptóticas) têm sido associadas ao desenvolvimento de diversos tipos de cancro

(ex. carcinomas da mama e próstata, o melanoma e o retinoblastoma). O processo oncogénico

é dependente de alterações na maquinaria de fosforilação que permitem à célula a manipulação

das vias de sinalização resultando numa promoção da proliferação celular.

O intuito desta revisão é apresentar como alterações no mecanismo de fosforilação desem-

penham um papel fulcral no desenvolvimento do processo oncogénico e como pode este ser

manipulado com intuitos terapêuticos.

Palavras chave: Fosforilação proteica, Cancro da Mama, Cancro da Próstata, Melanoma,

Retinoblastoma

Abstract

Reversible protein phosphorylation is the major mechanisms regulating signal transduction cascades in eukaryotic cells, being catalyzed by kinases and reversed by phosphatases.Deregulation of phosphorylation in a variety of proteins that modulate important signal transduction pathways – e.g. PI3K, TGFβ and apoptotic – have been associated with the development of several cancers, such as prostate and breast carcinomas, melanoma and retinoblastoma. The oncogenic process appears to be highly dependent on a wide range of alterations in the phosphorylation machinery that ultimately promotes carcinogenesis.Thusly, the purpose of this review is to present how alterations in phosphorylation play a pivotal role in the development of the oncogenic process in several cancers and how it can be manipulated from a therapeutic point-of–view.KeyWords: Protein phosphorylation, Breast Cancer, Prostate Cancer, Melanoma, Retinoblastoma

Mecanismo de Fosforilação e CancroAs células têm necessariamente de comunicar com o meio e entre si com vista à manutenção

da homeostasia, sendo esta comunicação mediada por diversas vias de sinalização celular. Estas

vias são complexas formas de processamento da informação que permitem a comunicação

através da integração de sinais provenientes do meio interno ou externo. Um sinal é detetado

por meio de um recetor e a transdução do sinal determina a produção de uma resposta que se

pretende adequada. Todos os processos celulares são, invariavelmente, regulados por vias de

artigode revisão

32 | Margarida Fardilha et al. | Fosforilação: desregulação e oncogénese



sinalização, incluindo aqueles que se apresentam como mais relevantes

para a oncogénese tais como a apoptose, a diferenciação e divisão celular1.

Um dos mecanismos mais comuns nos eucariontes para regular as vias

de transdução de sinal é a fosforilação reversível de proteínas que consiste

na adição e remoção de grupos fosfato a proteínas-alvo alterando assim a

sua localização subcelular, atividade ou período de semi-vida. A fosfo-

rilação apresenta-se como uma das modificações pós-traducionais mais

comuns, estimando-se que 30-70% das proteínas celulares sofram regulação

por este mecanismo2. A fosforilação proteica é um processo reversível que

envolve cinases, que adicionam um grupo fosfato, e fosfatases, que revertem

o processo. Há ainda a registar a existência de proteínas reguladoras, que

desempenham um papel fulcral na determinação da especificidade das

fosfatases2. Apesar de quimicamente simples, este mecanismo é essencial

e serve de interruptor no controlo de quase todas as funções celulares.

A sua desregulação encontra-se associada ao desenvolvimento de múltiplas

patologias, e.g. cancro, diabetes e doenças neurodegenerativas3. Tal

desregulação pode advir de diversas situações tais como a alteração do

nível de expressão de cinases ou fosfatases, a alteração do estado de fosfo-

rilação de uma determinada fosfoproteína-alvo ou mutações que inibam

ou aumentem a atividade catalítica de cinases ou fosfatases. De um modo

geral, o aumento da atividade cinase encontra-se associado à proliferação

celular enquanto o aumento da atividade fosfatase está relacionada com

a supressão tumoral1.

O termo cancro define um conjunto heterogéneo de patologias que

partilham o facto de apresentarem um crescimento celular descontrolado.

Frequentemente, estas surgem por alterações genéticas em dois tipos de

genes: proto-oncogenes e genes supressores tumorais (GST), que codificam

proteínas essenciais em processos celulares como proliferação, diferenciação e

apoptose1. Entre células normais e cancerígenas a sinalização celular ocorre

de forma idêntica. Contudo, nas células cancerígenas existe uma desre-

gulação destas vias com aquisição de competências vantajosas tais como

evasão à apoptose, angiogénese e replicação ilimitada4.

O modo como a manipulação do mecanismo de fosforilação em diversos

processos celulares se relaciona com a génese de vários cancros será abordado

em maior detalhe em três dos cancros mais comuns em Portugal (mama,

próstata e melanoma) e num caso que se destaca por ter como causas

mutações num único gene (retinoblastoma).

Cancro da MamaO cancro da mama é o que tem maior incidência em Portugal, sendo

diagnosticados todos os anos 4500 novos casos5. Este apresenta além da

mortalidade associada, um enorme impacto emocional para o doente e

familiares e económico para a sociedade6,7.

Na procura das bases moleculares desta doença um conjunto complexo

de alterações foi identificado. A presença de recetores de estrogénios

(RE), fosfoproteínas intracelulares que regulam a transativação de genes,

foi detetada em cerca de 60-80% de todos os cancros da mama8 e a sua

atividade é modulada por fosforilação9. No tecido normal os RE também

existem10, sendo que os estrogénios atuam como estímulo mitogénico11.

A proliferação celular mediada pelas hormonas esteroides ocorre por

via das cinases dependentes de ciclinas (CDKs)12. No cancro da mama,

a ativação do RE induz a acumulação de Ciclina D1, levando à ativação

das Cdks correspondentes, induzindo a fosforilação de alvos fulcrais

para a passagem ao longo da fase G112. A transição torna-se assim apenas

dependente da Ciclina D1. O recetor da Progesterona (RPg), por seu turno,

quando fosforilado pode exercer um efeito pro-oncogénico13, sendo que

a avaliação da existência destes recetores (RE e RPg) tem importantes

implicações no prognóstico e na terapêutica da doença14.

No entanto, os efeitos mitogénicos dos estrogénios parecem ser mediados,

em grande parte, por fatores de crescimento (FCs) e seus recetores (RFCs)15.

A sinalização via RE induz por via genómica a síntese de diversos FCs

e RFCs. Os FCs mais comummente correlacionados com o desenvol-

vimento do cancro da mama são o Epidermial Growth Fator (EGF) e o

Insulin-like Growth Fator (IGF) estando os fatores de crescimento da via

do Transforming Growth Fator – TGFβ e TGFβ – associados à modulação

do crescimento mediado pelos anteriores16,17.

Relativamente ao EGF, verificou-se que a sua expressão está presente

na maioria dos cancros da mama, ainda que também seja passível de

ser detetada no tecido mamário normal18. Verifica-se contudo um

aumento nos níveis de EGF, mediado por estrogénios, acompanhado

por um incremento na expressão de TGFα. Paralelamente, é patente um

aumento nos recetores de EGF (EGFRs) e uma diminuição no número

de RE e RPg. Tais alterações parecem acompanhar a diminuição da

resposta terapêutica anti-hormonal, levando o cancro para um estágio

de independência de estrogénios11. No tecido normal crê-se que o EGF seja

o principal ligando do EGFR, mas em tecido cancerígeno tal papel poderá

ser desempenhado pelo TGFα, associado a um pior prognóstico por poder

transativar processos de angiogénese e formação de colónias, associados

à metastização17,19. Outros fatores de crescimento podem contribuir para

a evolução do cancro, nomeadamente o IGF-I20. Por outro lado, o TGFβ

apresenta-se inicialmente como inibidor da proliferação21.

A ligação ao EGFR ativa diversas vias de sinalização, entre as quais as

vias da PKB (Protein kinase B), ERK (Extracellular-signal-regulated kinase) e

STAT (Signal transducer and activator of transcription)22,23.

O estudo integrado, com recurso a ferramentas de proteómica e genómica,

permitiu a identificação de diversos oncogenes e GST associados ao cancro

da mama: alterações nos genes BRCA1 e BRCA2, associadas ao cancro da

mama hereditário, bem como alterações nos genes ou nas proteínas ErbB-2,

p53, pRB, ATM e em diversos componentas das vias de transdução de sinal

Ras/Raf/MEK/ERK e PI3K/PKB/mTOR24-27.

O oncogene c-erbB-2 (HER2/neu) codifica uma fosfoglicoproteína trans-

membranar do tipo tirosina cinase da família do EGFR. A sua amplificação ou

sobre-expressão é comummente detetada em carcinomas da mama, sendo

associada a um aumento da malignidade28. Como tal, verifica-se o distúrbio

da via de sinalização dos FC por aumento da expressão do recetor de tirosina

cinase. Outras proteínas associadas ao c-erbB-2, nomeadamente o Growth

fator recetor-bound protein-7, encontram-se também sobre-expressas em casos

de cancro da mama mais agressivos29.

Mutações no p53 são as alterações mais frequentes em cancro, incluindo

no cancro da mama30,31. Um dos efeitos mais devastadores da mutação do

p53 é o facto de facilitar a introdução de novas mutações e aquisição de

resistências32. Das mutações em GST mais relevantes podemos destacar

as mutações no BRCA133. Um aspeto que merece particular realce é a

ter implicações funcionais42. Mutações no gene do RA foram já detetadas

e promovem a progressão do tumor para um estado ativo independente

de androgénios, parecendo ser pouco significativa tendo em conta a

frequência de tal evento43. A ativação do RA pode ainda decorrer da

sobre-regulação da cinase PKA44. A proliferação mediada por androgénios é

maioritariamente independente de FC45. No entanto, tal como verificado no

caso do cancro da mama, também se verifica que os androgénios aumen-

tam a produção e secreção de EGF, contudo a expressão de EGFR situa-se

preferencialmente no compartimento neuroendócrino da próstata sendo

aparentemente independente de androgénios. Também aqui se constata

que o EGFR, que no tecido normal responde preferencialmente ao EGF,

aparenta passar a ter o TGFα como principal ligando, ativando de um

modo autócrino múltiplas vias de sinalização com impacto positivo na

carcinogénese46. Mais ainda, a sobre-expressão do recetor c-ErbB-2 está

também associado ao cancro da próstata47.

Relativamente ao TGFβ, este FC apresenta um papel aparentemente duplo

na carcinogénese1: inicialmente comporta-se como supressor tumoral,

mas com o avançar da patologia passa a mediar processos associados ao

aumento da agressividade do tumor, nomeadamente aumento da invasão,

angiogénese e imunossupressão48.

Assim como acontece com muitos outros cancros, também no cancro da

próstata são frequentemente encontradas mutações nos genes pRB e p53

(20-50%)49,50. Tal como verificado no caso do cancro da mama, detetaram-se

mutações nos genes Ras e Myc, sugerindo que a desregulação da via Ras/Raf/

MEK/ERK também pode ocorrer e contribuir para o processo oncogénico51.

O Ras Kinase Inhibitor Protein (RKIP) comporta-se como supressor da metas-

tização, sendo que a sua inativação está associada à progressão tumoral52.

A inativação do PTEN é também encontrada em muitos carcinomas da

próstata, resultando desta implicações, não só na já referida via do PKB,

mas também em vias de transdução mediada por adesão36, regulando a ação

do Focal Adhesion Kinase, importante regulador dessas vias53. Tal pode explicar

porque motivo o PTEN tende a aparecer mutado em cancros já metastáticos.

O estado de fosforilação do PKB tem também fortes implicações prognósticas54.

Na figura 2 encontra-se um resumo das alterações da fosforilação no cancro

da próstata.

regulação da atividade da proteína codificada pelo BRCA1 por meio de

fosforilação pela cinase ATM. Esta cinase serina/treonina é recrutada e

ativada por danos no ADN, estando a sua ativação associada à função

não só do BRCA1 mas também do próprio p5334,35.

Outro GST cuja expressão se encontra frequentemente reduzida em cancro

da mama é o gene PTEN, que codifica uma fosfatase lipídica que inibe a

via da PI3K/PKB/mTOR que apresenta um forte potencial carcinogénico36.

Alterações no c-Ras foram também identificadas no cancro da mama24. O

c-Ras pode ativar diversas vias de sinalização, contudo uma que merece

particular destaque é a via Raf/MEK/ERK em os intervenientes são cinases

que se ativam sucessivamente por fosforilação, podendo esta via ser ativada

também por diversos RFCs tais como EGFR e c-ErbB-237. Esta via ativa a

fosfoproteína fator de transcrição Myc, que é frequentemente encontrado

mutado no cancro da mama38.

Um resumo das principais alterações da fosforilação verificadas em cancro

da mama encontra-se na figura 1.

Cancro da PróstataEm Portugal o cancro da próstata é o mais frequente no homem, sendo

diagnosticados cerca de 4000 novos casos por ano, correspondendo à

terceira causa de morte por doença oncológica5.

O crescimento da próstata é regulado por sinalização hormonal, parácrina

e autócrina, tanto em situações fisiológicas como patológicas39. Quanto à

sinalização hormonal esta é mediada principalmente por androgénios e

os seus recetores (RA). A sinalização parácrina e autócrina é dependente

de FCs39. Por norma, o cancro da próstata apresenta-se inicialmente como

dependente de androgénios, evoluindo quase inevitavelmente para um

estado de independência a estas hormonas40,41.

Tal como os REs, também os RAs são fosfoproteínas que regulam a

transativação de genes envolvidos na mediação dos seus efeitos. Apesar

de se encontrarem constitutivamente fosforilados, os RA sofrem uma

fosforilação mais extensa aquando da ligação do ligando, o que aparenta

Figura 1: Alterações da fosforilação na desregulação de várias vias de sinalização em cancro da mama

Figura 2: Alterações da fosforilação na desregulação de várias vias de sinalização em cancro da próstata




MelanomaA incidência de melanoma cutâneo tem aumentado nas últimas décadas

a nível mundial55. Em Portugal, dados do Registo Oncológico Regional

demonstram que a incidência de melanoma é de 6-8 casos por cada 100.000

habitantes56. A transição de melanócitos saudáveis para tumores metastáticos

ocorre devido a alterações de processos fisiológicos da célula, frequente-

mente por alterações na fosforilação55.

PKB (ou AKT) é uma cinase que está frequentemente desregulada no

melanoma. A via de sinalização PI3K/PKB inicia-se com a ativação

de recetores cinase, integrinas ou outros estímulos que ativem a PI3K

(Phosphoinoside-3 kinase). A ativação desta cinase leva à produção de PIP3

que, por sua vez, tem como função ancorar PKB à membrana plasmática

onde é ativada por fosforilação pela PDK1 (Pyruvate dehydrogenase lipoamide

kinase isozyme 1). A diversidade de funções da PKB está refletida na

diversidade de substratos desta enzima: PKB está envolvida na apoptose,

através de inibição de proteínas pró-apoptóticas (Bcl-2 e Bax) e ativação

de proteínas anti-apoptóticas (XIAP); regulação do crescimento celular

através do seu efeito na mTOR; e regulação do ciclo celular e proliferação

através da inibição de proteínas como CDK, ciclinas e p53. Esta diversidade

de funções faz com que uma desregulação da PKB, quer seja direta ou

indiretamente, cause um desequilíbrio celular grave que culmina no

desenvolvimento de células cancerígenas57.

Dos casos de melanomas esporádicos, 43-67% apresentam níveis de

atividade da PKB aumentados sugerindo que a atividade de fosforilação

desta cinase desempenha um papel importante no desenvolvimento

de melanomas. Também foi demonstrado que em melanoma a PTEN

apresenta perda de função, principalmente numa fase mais avançada58.

A PKC (Protein kinase C) despenha um papel ambíguo no desenvolvi-

mento do melanoma. PKCε é um oncogene cuja capacidade oncogénica

está associada com a capacidade de fosforilar e ativar a STAT3 e o ATF2.

STAT3 é um fator de transcrição cuja ativação leva ao aumento da divisão

celular enquanto a fosforilação do ATF2 previne a sua translocação para

a mitocôndria inibindo a apoptose. No melanoma os níveis de PKCε são

elevados, associados a prognósticos reservados. Por outro lado, PKCβ está

associada à diferenciação de melanócitos, redução da invasão e aumento da

apoptose, indicando uma função de supressão tumoral. Níveis de expressão

de PKCβ são reduzidos ou até indetetáveis em 90% das linhas celulares

de melanoma reforçando a sua função como supressor tumoral59,60.

Em suma, a desregulação da fosforilação de proteínas no melanoma despenha

um papel fundamental na aquisição de capacidade oncogénica. Esta desre-

gulação verifica-se em diversos níveis desde: 1) desregulação da atividade de

fosforilação da PKC causando insensibilidade a estímulos apoptóticos e au-

mento da divisão celular; 2) aumento da atividade da via PI3K/PKB/mTOR.

RetinoblastomaRetinoblastoma é o cancro ocular mais comum em crianças. Tipicamente

ocorre em crianças com menos de 6 anos e tem uma incidência de 1 caso

por cada 15.000-20.000 nascimentos61, cerca de 5 novos casos por ano56.

A pRB foi a primeira proteína a ser associada ao aparecimento do

retinoblastoma. Esta proteína é um supressor tumoral responsável por

um checkpoint durante a transição entre a fase G1 e S, através da repressão da

transcrição de vários genes, sendo a sua ação controlada pelo seu estado de

fosforilação. No início da fase G1 a proteína encontra-se hipofosforilada,

ligando-se ao fator de transcrição EF2, impedindo a sua migração para

o núcleo e assim a transcrição de genes essenciais para transição G1/S.

Quando a célula progride no ciclo celular (fase S) a fosforilação da pRB

pelas CDKs e diminuição da ação de fosfatases como a PPP1 (Phosphoprotein

phosphatase 1), determina a libertação do EF2. Quando a célula entra

novamente em fase G1 do ciclo celular a PPP1 remove todos os grupos

fosfatos da pRB e esta volta ao seu estado de hipofosforilada62. Na figura 3

está ilustrado o estado de fosforilação da pRB ao longo do ciclo celular.

Perda de função da pRB para além de ligada ao aparecimento de

retinoblastoma está associada ao aparecimento de cancro do pulmão e

mama63,64. Também foi provado que mutações na pRB que alterem os

domínios de ligação a proteínas cinase e fosfatases (CDK e PPP1) levam a

uma desregulação do ciclo celular e consequentemente a uma proliferação

descontrolada65.

Mecanismo de fosforilação como alvo para a terapêuticaAtualmente, cerca de um terço das substâncias a serem alvo de ensaio

clínico atuam ao nível das cinases, frequentemente com o intuito de as

inibir1. No caso da terapêutica oncológica, a abordagem pelas vias de

transdução de sinal tem vindo a ganhar relevo com a utilização já na

prática clínica de diversos fármacos. As estratégias para abordar esta questão,

focam-se essencialmente em quatro vias: oligonucleótidos antisense,

anticorpos monoclonais, vacinas imunoterapêuticas e pequenas moléculas.

No primeiro caso, procura-se inibir endogenamente a síntese da proteína.

Anticorpos monoclonais bloqueiam proteínas que sejam facilmente

acessíveis inibindo a sua função, enquanto as vacinas imunoterapêuticas

visam promover a resposta imunitária ao cancro. A utilização de pequenas

moléculas tem sido privilegiada por mais facilmente atingirem o alvo e

apresentarem uma maior diversidade de efeitos. A ligação a centros ativos

ou alostéricos pode, por exemplo, modular o nível de atividade, facilitar a

Figura 3: Regulação do ciclo celular pela pRB evidenciando o papel da fosforilação

de ação, esta tem sido testada no tratamento do cancro da próstata.

Podemos concluir que face à importância das alterações do processo de

fosforilação no processo oncogénico é natural que tanto as cinases como

as fosfatases e seus reguladores se apresentem como alvos terapêuticos

preferenciais para o desenvolvimento de novas terapias para o cancro.

Para uma maior eficácia é necessário uma melhor compreensão do papel

das fosfatases e cinases nos sistemas biológicos, um conhecimento mais

aprofundado da relação estrutura-função, avaliar o impacto de mutações ou

alterações de expressão na resistência à terapêutica e identificar as proteínas

com que cinases e fosfatases interagem e qual a relevância desta interação no

sistema biológico. Além disso, a escolha de alvos específicos permite reduzir

os efeitos secundários e a utilizações de combinações terapêuticas adequadas

confere uma resposta mais abrangente ao cancro75.

Conclusão

Alterações no processo de fosforilação estão patentes em múltiplos tipos

de cancro. O aumento da expressão ou da atividade de recetores de FC

(com atividade cinase) ou hormonais (fosfoproteínas que atuam como

fatores de transcrição) determinam a ativação excessiva de vias de trans-

dução de sinal que culminam na aquisição de um fenótipo oncogénico.

Das vias de transdução de sinal mais amplamente alteradas destacam-se as

vias do PI3K/PKB/mTOR, PKC e Raf/MEK/ERK, nas quais o mecanismo de

fosforilação desempenha um papel central. Alterações no ciclo celular e

na estabilidade genómica também são transversais a múltiplos cancros.

Desta forma a terapêutica dirigida ao processo de fosforilação apresenta-se

como uma alternativa viável, sendo que a identificação de alterações

altamente específicas para o cancro é fulcral para a eficácia da mesma.

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destruição do alvo ou alterar a sua localização subcelular1.

No cancro da mama, a primeira abordagem terapêutica passa, pela terapia

endócrina66. Esta visa bloquear ou diminuir a sinalização hormonal, pela

diminuição da produção das hormonas sexuais (por exemplo, utilizando

inibidores da aromatase no cancro da mama67), antagonização do ligando

(o tamoxifeno antagoniza os estrogénios68) ou sub-regulação da sinalização

(modo de atuação do fulvestrant69). Todas estas abordagens visam diminuir

a ativação dos recetores hormonais, fosfoproteínas cuja atividade é deter-

minada pelo estado de fosforilação. Todavia, após a resposta inicial

desenvolve-se invariavelmente resistência a esta terapêutica. A resistência

adquirida prende-se com o aumento da atividade das vias de fatores de

crescimento e diminuição da expressão ou atividade de elementos da via

do RE, enquanto que a resistência inata é determinada, principalmente,

pela presença de c-erbB-21,70. Com o intuito de reverter esta resistência,

várias estratégias têm vindo a ser postas em prática que visam inibir as

vias de sinalização desencadeadas por FC, havendo já diversos exemplos

introduzidos na prática clínica. O gefitinib inibe reversivelmente a auto-

-fosforilação do EGFR e, portanto, previne a sinalização71. O Lapatinib

inibe o EGFR e c-erbB-2 por ligação reversível ao local de ligação ao

ATP1. O Trastuzumab, por seu turno, é um anticorpo que se liga ao

domínio extracelular do c-erbB-2 e inibe a proliferação e sobrevivência

em tumores c-erbB-2 positivos72. Inibidores do IGFR também se encontram

em fase clínica de desenvolvimento1.

Como verificado anteriormente, as vias de sinalização iniciadas pelos

FC propagam-se por meio de diversas vias intracelulares, sendo das

mais importantes as do Raf/MEK/ERK e do PI3K/PKB/mTOR. Assim,

urge também inibir as vias destas cinases, encontrando-se disponíveis

fármacos que atuam em vários pontos distintos destas vias. Por exemplo,

é possível atacar a via do PI3K inibindo-se diretamente esta cinase

(LY294002) ou inibindo o seu alvo utilizando neste o everolimus ou o

temsirolimus70,73. Apresentando-se o cancro como uma patologia mul-

tifatorial e heterogénea, torna-se por vezes mais adequado a utilização

de terapias combinadas as quais compreendem a atuação concomitante

em várias vias de sinalização ou em diversos pontos da mesma via.

Em teoria, desregulações no estado de fosforilação proteico podem ser

atacados com a mesma eficácia quer por via das cinases quer pelas

fosfatases que revertem o processo. Contudo, menos investigação foi

até a data produzida no campo das fosfatases, para além do papel ainda

não totalmente definido das proteínas reguladoras e o menor número

de fosfatases contribuir para que a sua utilização como alvo terapêutico

seja ainda diminuta. Face ao reduzido número de fosfatases, cada uma

delas atua em múltiplos processos celulares e fisiológicos, pelo que a

sua simples inibição não deverá apresentar-se como a abordagem mais

adequada. Assim sendo, a identificação de proteínas com as quais interagem

permitem identificar complexos proteicos mais específicos para um

determinado processo, constituindo assim um alvo terapêutico preferencial.

Aliás, as três substâncias aprovadas que atuam modulando os efeitos da

PPP1, fazem-no através das suas subunidades reguladoras (PPP1 Interacting

Protein - PIPs)3. Por exemplo a histona desacetilase (HDAC) é uma PIP e a

disrupção do complexo PPP1-HDAC pela tricostatina A promove a asso-

ciação da PPP1 com a PKB, levando à sua desfosforilação e, consequen-

temente, à inibição da oncogénese74. Tendo em conta este mecanismo




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Revista Portuguesa de Oncologia | agosto 2013 – 2: 38-41 | 39 38


Autores

Karolinny Borinelli de A. Moura1, Carolina Dutra2,

Marta Vainchenker3, João Norberto Stavale4

Instituições1. Acadêmica de Medicina da Univ. Federal de Santa

Catarina (UFSC). Florianópolis (SC), Brasil. 2. Médica oncologista clínica do Centro de Pesquisas

Oncológicas (CEPON). Florianópolis (SC), Brasil. 3. Médica especialista em anatomia patológica e

citologia pela Univ. Federal de S. Paulo (UNIFESP).

Médica patologista do Centro de Pesquisas

Oncológicas (CEPON). Florianópolis (SC), Brasil. 4. Médico patologista e professor associado livre docente

do Depart. de Anatomia patológica da Escola Paulista

de Medicina/UNIFESP, S. Paulo (SP) – Brasil.

Filiação

Centro de Pesquisas Oncológicas (CEPON) e na

Univ. Federal de Santa Catarina (UFSC), Brasil.

Correspondência

Karolinny B. A. Moura e Carolina Dutra. Centro de Pes-

quisas Oncológicas (CEPON) – Rodovia Ademar Gonza-

ga, SC 404 Km 0,5- Itacorubi. Florianópolis (SC), Brasil.

CEP:88034-000. Telefone (+55) (48) - 33311502. E-mails: ka-

[email protected],[email protected]

Financiamento

Próprio.

Agradecimentos

Centro de Pesquisas Oncológicas (CEPON), Univ.

Federal de Santa Catarina (UFSC) e Univ.Federal de

S. Paulo (UNIFESP).

caso clínico

Hemangiopericitoma intracraniano com evolução para Sarcoma fusocelular de alto grau: relato de casoIntracranial Hemangiopericytoma with progression to high-

grade fusocellular sarcoma: a case report


A médica Dra. Carolina Dutra é speaker dos seguintes la-

boratórios: Merck, Astra-Zenica e MSD. Os demais auto-

res não possuem nenhum conflito de interesse a declarar.



Resumo

Introdução: O hemangiopericitoma (HPC) é uma rara neoplasia mesenquimal maligna, cuja origem

é os pericitos. HPC intracraniano é ainda mais raro e corresponde a menos 1% dos tumores do SNC.

Caso Clínico: Paciente, masculino, 51 anos, iniciou com forte cefaleia na região parietal direita.

O exame de TC revelou, nesta região, tumoração de 6cm no maior diâmetro, biopsiada,

revelando um padrão compatível com hemangiopericitoma. Realizou-se, ressecção cirúrgica

subtotal do tumor e radioterapia adjuvante, com 200cGy/dia. Após cinco anos, o paciente

referiu forte cefaleia e alterações visuais. A TC revelou lesão tumoral em mesma topografia.

A biópsia da lesão mostrou-se compatível com um sarcoma fusocelular de alto grau. Com o

tratamento cirúrgico, obteve-se ressecção total do tumor. Atualmente, o paciente está em

seguimento e encontra-se assintomático.

Discussão: O HPC é uma rara neoplasia com incomum sítio primário no SNC. Uma recente revisão

sistemática revelou 563 de HPC descritos na literatura. A imuno-histoquímica é de fundamental

importância, principalmente por distinguir o HPC de seus principais diagnósticos diferenciais.

A raridade da doença e poucas diretrizes sobre seu manejo têm dificultado o estabelecimento de

parâmetros conclusivos que permitam a adequada avaliação prognóstica e conduta terapêutica.

Palavras-chave: Hemangiopericitoma, neoplasias, metástase neoplásica, recidiva, imuno-

-histoquímica.

Abstract

Background: Hemangiopericytoma (HPC) is a rare malignant mesenchymal neoplasm, whose origins are pericytes. Intracranial HPC is even rarer and accounts for less than 1% of CNS tumors. Case report: Patient, male, aged 51, began with strong headache in the right parietal region. The CT scan revealed in this region, a lesion - whose largest diameter is 6cm -, biopsied, revealing a pattern consistent with hemangiopericytoma. Thus, the tumor suffered subtotal resection and adjuvant radiotherapy, with 200cGy/dia. After 5 years, the patient complained of strong headaches and visual changes. A CT scan revealed a tumor in the same topography. Biopsy of the lesion was compatible with a high grade fusocellular sarcoma. With surgical treatment, we obtained total resection of the tumor. Currently, the patient has been followed and is asymptomatic. Discussion: The HPC is a rare neoplasm with unusual primary site within the CNS. A recent systematic review revealed 563 of HPC reported. Immunohistochemistry is of fundamental importance, especially for distinguishing the main differential diagnoses. The rarity of the disease and few guidelines about its management are frontiers that difficult the establishment of parameters that allow proper conclusive prognostic and therapeutic.Keywords: Hemangiopericytoma, neoplasms, neoplasm metastasis, recurrence, immunohis-tochemistry.

Introdução

O hemangiopericitoma (HPC) é uma rara neoplasia mesenquimal maligna,

cuja origem são os pericitos localizados ao redor de capilares sanguíneos

e vênulas pós-capilares. O tumor tem como sítio primário as regiões da

cabeça e do pescoço, tronco, pele, cavidade oral, retroperitônio e, mais

comumente, acomete o sistema musculoesquelético e a pele1. A origem

primária do HPC em região intracraniana é ainda mais rara, a qual cor-

responde a menos 1% dos tumores do sistema nervoso central (SNC) e 3

a 4% de todos os tumores meníngeos2.

Os sarcomas, por sua vez, são neoplasias malignas de origem mesenquimal

e constituem um grupo vasto e heterogêneo de tumores, tanto sob aspectos

histopatológicos, como em relação ao seu comportamento clínico-bioló-

gico1. Também constitui um tipo neoplasia maligna incomum, e, quando

localizado no parênquima cerebral, é considerado ainda mais raro3,5.

No presente artigo, relata-se um raro caso de neoplasia maligna. A corre-

lação clínica, radiológica e anatomo-patológica permitiu concluir que se

tratava de um hemangiopericitoma. Após sete anos sem sinais de doença,

houve evolução do quadro para um sarcoma.

Caso Clínico

Durante o mês março de 2005, um paciente, masculino, 44 anos, iniciou

com cefaleia de intensidade forte e progressiva, pulsátil, em região parietal

direita. O exame de tomografia computadorizada (TC) de crânio foi soli-

citado e revelou tumoração nesta região medindo 6 x 4 x 3 cm, melhor

analisada via Ressonância Magnética (RNM) de crânio (Figura 1). A lesão

foi biopsiada e a sua avaliação anatomopatológica e imuno-histoquímica

demonstrou um padrão de células epitelioides e ovóides com núcleos vesicu-

losos, justapostas com rica trama vascular. Havia 10 mitoses/10CEA, focos

de necrose e expressão positiva para vimentina, EMA, fator VIII, CD34, e

negativa para AE1/AE3 e GEAP. Tal padrão celular e seus marcadores celula-

res são compatíveis com hemangiopericitoma, neste caso, de localização

intracraniana. Realizou-se, então, ressecção cirúrgica subtotal do tumor

e radioterapia adjuvante localizada em encéfalo, com 200cGy em cada

uma das 27 sessões, de 15/12/2005 a 30/01/2006.

O paciente, durante praticamente 7 anos, não apresentou sinais de ati-

vidade de doença, até que, no final de 2011, voltou a referir cefaleia de

intensidade forte em mesma localização. Em fevereiro de 2012, o paciente

apresentou perda visual e diplopia, ambas no olho esquerdo. TC e RNM de

crânio foram realizadas e evidenciaram focos gasosos e hiperatenuantes

(hemáticos) onde anteriormente se observava tumoração. Identificou-se,

ainda, nova lesão cerebral em mesma topografia - região parietal direita - com

efeito de massa e pequeno foco de leve realce, medindo 1,5 x 0,8 cm (Figura 2). Há

leve desvio da linha média e assimetria dos ventrículos laterais por efeito

compressivo de um edema parenquimatoso perilesionar. A partir disso,

realizou-se excisão desta lesão. A análise patológica deste material evi-

denciou um padrão de células fusiformes dispostas em múltiplas direções

com núcleos alongados e hipercromáticos, havendo 20 mitoses/10CGA

e diversos focos de necrose. O padrão descrito é compatível com sarcoma

fusocelular de alto grau, com atual desdiferenciação e malignização. Através

de tratamento neurocirúrgico, foi obtida a ressecção total do tumor. A

Tomografia computadorizada (TC) e Ressonância magnética nuclear (RNM)

Figura 1: Presença de lesão expansiva em região parietal direita.

Figura 2: Nova lesão tumoral em mesma topografia

40 | Karolinny Borinelli de A. Moura et al. | Hemangiopericitoma intracraniano com evolução para Sarcoma fusocelular de alto grau



de crânio pós-operatória de controle, revelou ausência de áreas hemorrá-

gicas ou outras alterações sugestivas de doença remanescente, sem haver

compressão de estruturas adjacentes. Não foi realizada a radiocirurgia, já

que o leito tumoral ainda persistia com edema volumoso e irregular, o que

prejudicaria a realização deste tratamento. Atualmente, o paciente está em

seguimento e encontra-se assintomático, sem sinais de atividade da doença.

Discussão

O hemangiopericitoma (HPC) é uma rara neoplasia maligna dos pericitos,

que pode acometer inúmeros locais, sendo rara a localização primária

intracraniana6. Uma recente revisão sistemática das publicações sobre HPC

revelou 563 descritos na literatura7. O tumor tende a ocorrer com idade média

de diagnóstico de 43 anos, com discreto predomínio de acometimento para o

sexo masculino em relação ao feminino (1,2:1)8.

O Hemangiopericitoma intracranial costuma apresentar-se com um padrão

agressivo de crescimento tumoral, rica celularidade e vascularização bem

desenvolvida, com tendência a sangramentos. Ossos, fígado e pulmão são

os locais preferenciais para metástases a partir de hemangiopericitomas de

meninge. Quando adjacente ao osso, o HPC tende a ocasionar lesões líticas.

Clinicamente, o paciente manifestar cefaleia, vômitos, deterioração visual,

déficit neurológicos focais. Após o diagnóstico de HPC, a sobrevida mediana

é de 2 anos9.

Mesmo quando ocorre ressecção macroscopicamente completa da neo-

plasia, são elevadíssimas as taxas de recorrência local e metástases, as quais

ocorrem respectivamente, em até 90% e 65% dos casos, em 15 anos10. Um

estudo sugere que se o maior diâmetro da lesão for maior ou igual a 6 cm, a

recorrência ocorre mais cedo, em comparação àqueles com lesão menor11.

A raridade do HPC tem dificultado o estabelecimento de parâmetros

conclusivos que permitam a adequada avaliação prognóstica. No caso de

HPC do SNC, tem-se uma tendência a correlacionar pior prognóstico e

rápida progressão da doença quando houver taxa mitótica aumentada

(> 5 mitoses/10 CGA), alta celularidade, pleomorfismo nuclear, hemorragia

e necrose9. No caso descrito, a análise patológica do HPC revelou alta taxa de

mitoses (10/10 CGA), pleomorfismo celular e focos de necrose, permitindo,

assim, caracterizá-lo como uma neoplasia de mau prognóstico.

A descrição de poucos casos de HPC na literatura médica reflete-se, também,

na existência de poucas diretrizes para o adequado manejo e tratamento

desta doença.

Atualmente, tende-se a considerar que o manejo desta neoplasia inclui,

como o tratamento de escolha, a excisão cirúrgica completa. A radioterapia

adjuvante tende a ser indicada, nos casos de resseção subtotal e completa,

já que estudos demonstram que tal conduta pode diminuir a progressão

da doença e as taxas de recorrência8. Esta forma de terapia, entretanto, não

mostrou aumentar a sobrevida e até a diminuiu quando a radiação foi

maior que 50Gy7. A quimioterapia, por sua vez, ainda não possui eficácia

claramente definida no tratamento do HPC, contudo alguns estudos

demonstram que ela pode ser uma terapia paliativa nos casos de dissemi-

nação metastásica da doença8.

Um melhor prognóstico está relacionado à precoce e correta detecção da

doença, além das formas terapêuticas de excisão macroscopicamente com-

pleta e radioterapia pós-cirúrgica9,12. No relato descrito, apesar de a ressecção

do tumor ter sido parcial, a radioterapia adjuvante demonstrou-se ser uma

terapia eficaz que permitiu o controle e tratamento do HPC do paciente.

Com relação à análise microscópica, um traço característico do HPC é a rica

rede de reticulina densa que envolve, individualmente, as células tumorais

que são densamente arranjadas e orientadas ao acaso. Formam-se arranjos

vasculares variados e, dentre eles, os chifres de rena (“staghorn patter”):

formação de sinusóides, com contornos e ramificações irregulares9.

No caso descrito, o HPC é radiológica e histologicamente indistinguível

de outras lesões semelhantes que ocorrem nos tecidos moles periféricos.

Assim, o diagnóstico diferencial seguro entre essa neoplasia e os seus

principais diagnósticos diferenciais – meningioma e sarcoma sinovial -

incluiu cortes histológicos muito bem analisados e, imprescindivelmen-

te, a coloração imuno-histoquímica.

Classicamente, as células tumorais do HPC expressam vimentina, CD34,

CD57 e fator VIIIa. As células tumorais costumam ser negativas para

S-100, CD31 e receptor de progesterona. A negatividade para EMA auxilia,

principalmente, a diferenciar o HPC do meningioma13. Parece existir

uma correlação, ainda não muito bem estabelecida, entre o índice de

proliferação tumoral do HPC - dado pela expressão de ki-67 - e a agressivi-

dade dessa neoplasia e sua recidiva precocemente14,15.

No presente relato de caso, houve evolução do quadro para sarcoma fu-

socelular. Neste contexto, embora a imuno-histoquímica tenha permitido

o correto diagnóstico e conduta para o HPC, no caso desta última lesão

– sarcoma – , a imuno-histoquímica já não se fez mais necessária.

Tal conduta foi adotada baseada no fato de que o manejo terapêutico para

sarcomas cerebrais ainda não possui consenso. Estudos apontam para o

tratamento cirúrgico como sendo o de escolha e o papel da adjuvância

com quimioterapia ou radioterapia ainda não está bem estabelecido16. Os

autores deste artigo acreditam na cirurgia radical como tratamento de

escolha. Sendo assim, não foi realizada a imuno-histoquímica para o

sarcoma, uma vez que não alteraria a conduta para tratamento desta

doença, com cirurgia radical.

É imprescindível considerar a prévia exposição deste paciente à radiação

por meio da radioterapia, realizada para tratamento do hemangioperi-

citoma, há 7 anos, uma vez que é sabido que a radiação, dentre outros

fatores, podem estar implicados na gênese dos sarcomas16.

Ainda com relação aos sarcomas cerebrais, de um modo geral, a maioria

dos tumores mesenquimais são supratentoriais e os subtipos de sarcoma

estão correlacionados a locais específicos do cérebro. Histologicamente,

a lesão, quando de alto grau, costuma demonstrar focos de hemorragia e

necrose17 – conforme ocorreu no caso descrito pelos autores.

Os sarcomas intracranianos costumam ser tumores muito agressivos,

com múltiplas recidivas e frequentes metástases em sítios tanto intra

quanto extracranianos. Uma série de 18 casos da Mayo Clinic revelou

sobrevida de 5 anos em 28% para tumores de alto grau e 83% para os de

baixo grau18.

Os sarcomas podem indicar uma pior evolução do hemangiopericitoma

e, por si sós, representarem prognóstico ruim. Apesar desse fato, o relato

descrito apresentou desfecho clínico-cirúrgico favorável, com sucesso

terapêutico através da obtenção da ressecção completa do tumor.

Referências

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Revista Portuguesa de Oncologia | agosto 2013 – 2: 42-43 | 43 42


Tumor Uterino – Um diagnóstico histológico inesperadoUterine Tumor – An unexpected histologic diagnosis

Autores

André Correia; Adriana Franco; Filomena Sousa;

Fazila Mahomed

Instituições

Serviço de Ginecologia/Obstetrícia – Hospital D.

Estefânia (Centro Hospitalar de Lisboa Central),

Lisboa, Portugal

Filiação

Serviço de Ginecologia/Obstetrícia – Hospital D.

Estefânia (Centro Hospitalar de Lisboa Central)

Correspondência

André Reis Correia

[email protected]; 933754504

Rua José Maria Nicolau Nº4 5ºA, 1500-374 Lisboa


Os autores declaram ausência de conflito

de interesses.



Resumo

O útero pode ser acometido por vários tumores benignos ou malignos. Cerca de um quarto das

mulheres em idade reprodutiva têm alterações clínicas secundárias a leiomioma, no entanto,

estima-se que a sua prevalência seja superior. Os tumores malignos são frequentemente sub-

valorizados pré-operatoriamente, constituindo um achado operatório. Os autores apresentam

o caso clínico de uma doente de 46 anos submetida a histerectomia por suspeita clínica e

ecográfica de leiomioma uterino. O diagnóstico final foi sarcoma do estroma endometrial e

com envolvimento anexial. A sua abordagem terapêutica não é consensual entre os autores

e é discutida neste artigo.

Palavras-chave: leiomioma uterino; sarcoma do estroma endometrial

Abstract

The uterus can be affected by benign or malignant tumors. Approximately one quarter of women has clinical symptoms secondary to leiomyoma; however, it´s estimated that its preva-lence is superior. Malignant processes are often undervalued, and constitute a post-operative finding. Authors present a case of a 46 years old woman who underwent a hysterectomy by a preoperative clinical and sonographic suspicious of uterine leiomyoma. However, final diagnosis was endometrial stromal sarcoma with adnexal involvement. Its therapeutic approach is not consensual between authors and is discussed in this article. Keywords: uterine leiomyoma; endometrial stromal sarcoma

Introdução

Os sarcomas do estroma endometrial são tumores malignos raros, mas de comportamento in-

dolente. Surgem habitualmente em faixas etárias mais jovens e dada a sua apresentação clínica

inespecífica, são frequentemente subvalorizados. A sua abordagem inicial é cirúrgica, mas não

é consensual entre os autores, assim como os tratamentos adjuvantes.

Neste artigo, os autores apresentam um caso de diagnóstico inesperado de sarcoma do estroma

endometrial, no contexto de suspeita clínica e imagiológica de leiomioma uterino.

caso clínico

Caso Clínico

Mulher de 46 anos, raça branca, enviada pelo médico assistente à consulta

de ginecologia por um quadro de menometrorragias com três meses

de evolução, no contexto de suspeita ecográfica de leiomioma uterino

intramural/subseroso com 58mm de maior eixo. Como antecedentes

pessoais, destacava-se uma miomectomia laparotómica dez anos antes.

À data da observação, apresentava mucosas descoradas e à palpação

bimanual, detectou-se um útero globoso, de consistência dura e superfície

irregular, em relação com a suspeita ecográfica prévia. Portadora de

hemograma com hemoglobina de 8,9 g/dL.

Repetiu a ecografia pélvica a nível hospitalar, destacando-se: útero com

118x68x87mm, endométrio não espessado (6mm), 2 formações nodulares

miometriais sugestivas de leiomiomas intramural/subseroso e intramural

com 22 e 58mm, respectivamente. Ao nível anexial direito, formação quística

pura com 30mm.

Submetida a histerectomia vaginal assistida por laparoscopia: macros-

copicamente, útero deformado por suposta transformação miomatosa

(peso 290g) e anexos aparentemente normais.

Exame histológico da peça operatória: neoplasia infiltrativa limitada

ao corpo uterino, que não ultrapassava a metade externa do miomério,

observando-se áreas de invasão vascular - alterações sugestivas de Sarcoma

do Estroma Endometrial (SEE).

Realizou subsequentemente RMN abdomino-pélvica não se documentando

doença metastática; marcadores tumorais (CA 125 e CEA) não elevados.

Após discussão multidisciplinar, a doente foi re-operada: macroscopica-

mente não foram detectadas alterações sugestivas de doença extra-uterina;

procedeu-se a salpingo-ooforectomia bilateral laparoscópica. Por seu turno,

o exame histológico confirmou a presença de metástase de SEE no ovário

esquerdo (14mm) e envolvimento linfático do meso-ovário e meso-salpinge

ipsilateral. A nível anexial direito, trompa com invasão vascular linfática.

No lavado peritoneal, foram detectadas células neoplásicas. Perante estes re-

sultados anatomopatológicos, a doente foi submetida a terapêutica adjuvante

com radioterapia pélvica externa e braquiterapia; decorridos oito meses desde

a última intervenção cirúrgica, encontra-se clinicamente estável e sem sinais

de recorrência.

Discussão

Os SEE são tumores uterinos raros, constituindo menos de 0,5% de todas

as neoplasias malignas do útero. O seu comportamento clínico é habitu-

almente indolente.

No caso exposto, a inespecificidade da apresentação clínica e atendendo à

idade da doente, ao antecedente de miomectomia e inexistência de outras

patologias associadas, a hipótese clínica mais provável seria a de leiomioma

uterino. Em termos imagiológicos, manteve-se a mesma suspeita e foi

concordante em todas as ecografias realizadas. Efectivamente, num serviço

de ginecologia, este é o tumor uterino mais frequente e motivo de milhares

de cirurgias realizadas anualmente em todo o mundo. O diagnóstico

diferencial pré-operatório com sarcoma uterino é difícil, dada a falta de

sensibilidade dos meios imagiológicos.

O tratamento cirúrgico gold standard é a histerectomia total extra-fascial

e tem também sido recomendada a salpingo-ooforectomia bilateral uma vez

que se trata de uma neoplasia hormono-sensível1. O papel da linfadenectomia

pélvica é incerto e mais estudos são necessários para definir estratégias; habi-

tualmente perante a presença de nódulos macroscopicamente suspeitos, deve

proceder-se à respectiva linfadenectomia2.

No caso apresentado, a doente foi inicialmente submetida a histerectomia

total, mas dado o resultado histológico, procedeu-se posteriormente à

salpingo-ooforectomia bilateral. Durante este procedimento, macroscopica-

mente não se constatou a presença de doença metastática, vindo corroborar

os resultados imagiológicos prévios da RMN. O estudo anatomopatológico da

peça operatória confirmou o seu envolvimento anexial, pelo que em termos

de estadiamento, a doença encontrava-se no estadio IIA (FIGO 2009).

No que se refere à terapêutica adjuvante, os dados são limitados. Ao

contrário da radioterapia, a hormonoterapia é a terapêutica adjuvante

mais consensual entre os autores. No caso exposto, foi decidido iniciar

radioterapia pélvica, o que vai de encontro à opinião de alguns peritos,

por considerarem que deve ser utilizada em estadio superior ao I3. Em

mais de 80%, os SEE têm receptores para estrogénios, progesterona ou

ambos, pelo que a utilização de hormonoterapia tem sido recomendada.

Os dados disponíveis favorecem a utilização de progestativos, análogos

da GnRH ou inibidores da aromatase, habitualmente durante 5 anos4.

No caso apresentado, a doente terminando a radioterapia, tem indicação de

prosseguir a terapêutica médica com recurso a hormonoterapia. Habitual-

mente são utilizados os inibidores da aromatase por status pós-menopausa.

Os SEE têm um prognóstico favorável, no entanto altamente dependente

do estadiamento à altura do diagnóstico. A taxa de sobrevivência aos 5 e

10 anos para o estadio I é de 98 e 89%, respectivamente. Nos estadios III

e IV, a taxa de recorrência é de 76% e a de sobrevivência de 66%5 (5 anos).

Neste caso, a presença de invasões vasculares poderá ser considerada um

factor de pior impacto.

Referências

1. Xue WC, Cheung AN. Endometrial stromal sarcoma of uterus. Best

Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2011; 25:719-32. 2. Memarzadeh S, Mundt A, Plaxe SC. Uterine sarcoma: staging and treatment.

Available at: UpToDate (Accessed on July 15, 2012).3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines. Available

at: www.nccn.org (Accessed on May 15, 2012). 4. Reich O, Regauer S. Hormonal therapy of endometrial stromal sarcoma.

Curr Opin Oncol 2007; 19:347-352. 5. Chang KL, Crabtree GS, Lim-Tan SK et al. Primary uterine endometrial

stromal neoplasms. A clinicopathologic study of 117 cases. Am J Surg

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Todos os manuscritos submetidos à Revista Portuguesa de Oncologia têm de ser acompanhados por

este formulário devidamente preenchido e assinado.

Preencha, digitalize e envie para o endereço eletrónico - [email protected]

Para mais informações ou em caso de dúvidas contactar Paula Ribeiro (+351) 217 611 010.

Título do Manuscrito:

Formulário

Autor(es):

Aprovação ética para a investigação:

Sim Não Não se aplica

Possível conflito de interesses:

Sim

Contactos:

E-mail: Telefone/Telemóvel:

Assinatura: Data:

Confirmo:

- Que todos os autores, leram e concordaram com o manuscrito submetido e que todos estão de acordo com a sua

submissão à Revista Portuguesa de Oncologia.

- Que o manuscrito submetido é original, não tendo sido antes publicado.

- Que após submissão o manuscrito passa a ser propriedade da Revista Portuguesa de Oncologia e a sua reprodução

parcial ou total deverá ser alvo de autorização por parte da Revista Portuguesa de Oncologia.

- A autorização de divulgação dos meus dados pessoais – nome, especialidade, local de trabalho e email na

revista ou no site para eventuais contactos de leitores.

Não Se sim, qual(s)

Nome do principal investigador:

Órgão Oficial da Sociedade Portuguesa de Oncologia · Interacções medicamentosas e outras...

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