Denosumab: Un anticuerpo monoclonal totalmente humano ... · Denosumab: Un anticuerpo monoclonal...
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Denosumab:Un anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido al ligando del RANK.
Jordi Farrerons Minguella
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,
Barcelona
© 2009 Amgen. Todos los derechos reservados No copiar ni distribuir.
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El RANKL es un mediador fundamental en la formación, función y supervivencia del osteoclasto
Osteoclasto pre-fusionado
CFU-GM
8
OsteoblastosOsteoclasto
activado
Osteoclastomultinucleado
HormonasFactores de crecimientoCitocinas
RANKLRANK
Formación ósea
Resorción óseaAdaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
En presencia del M-CSFCFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos.M-CSF = factor estimulante de colonias de macrófagos.
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8Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir.
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El receptor señuelo OPG evita la unión del RANKL al RANK e inhibe la formación, función y supervivencia del osteoclasto
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HormonasFactores de crecimientoCitocinas
Osteoclastopre-fusionado
CFU-GM RANKLRANKOPG
Formación ósea Resorción ósea inhibida
Formación, función y supervivenciadel osteoclasto inhibidas
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Osteoblastos
9Adaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
En presencia del M-CSFCFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos.M-CSF = factor estimulante de colonias de macrófagos.
Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir.
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Cuando los niveles del RANKL exceden los de la OPG, la resorción ósea aumenta y puede aparecer la osteoporosis
10
HormonasFactores de crecimientoCitocinas
Osteoclasto pre-fusionado
CFU-GM RANKLRANKOPG
Formación ósea
Adaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Resorción ósea
Osteoclastoactivado
Osteoclastomultinucleado
En presencia del M-CSFCFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos.M-CSF = factor estimulante de colonias de macrófagos.
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Osteoblastos
10Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir.
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Denosumab se une al RANKL e inhibe la formación, función y supervivencia del osteoclasto
RANKLRANKOPGDenosumab
Formación ósea Resorción ósea inhibida
Formación, función y supervivenciadel osteoclasto inhibidas
CFU-GM Osteoclastoprevio a la
fusión
Osteoblastos
Esta ilustración muestra el que actualmente se considera mecanismo de acción de denosumab, ya que es un producto que aún está en investigación.
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HormonasFactores de crecimientoCitocinas
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Programa de desarrollo clínico de denosumab
Disponible en: www.clinicaltrials.gov. Consulta del 25 de noviembre de 2008.Cummings SR, et al. Osteoporos Int. 2009;20:167. Late-breaking abstract OC39.
Tratamiento de la OPM (FREEDOM)(n = 7.868)
TSH Mama(n = 252)
ARE pecho(n = 1.960)
Prevención de la OPM(DEFEND)(n = 332)
TSH Próstata(n = 1.468)
ARE próstata(n = 1.700)
Denosumab frente a alendronato(DECIDE)(n = 1.189)
ABCSG-18 Mama(n = 2.800)
ARE tumor sólido(n = 1.690)
Bisphosphonate Transition (STAND)(n = 504)
Retraso de la progresión de las metástasis óseas, próstata
(n = 1.435)
Fase II: AR(n = 227)
~ 10.000 sujetos ~ 4.500 sujetos ~ 7.000 sujetos
Osteoporosis/AR Pérdida ósea inducidapor el tratamiento* Oncología
* Hace referencia a la pérdida ósea inducida por el tratamiento de supresión hormonal en pacientes con cáncerOPM = osteoporosis posmenopáusica; FREEDOM = Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months; DEFEND = DEnosumab Evaluation For PrEserving BoNe Density; DECIDE = Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. AlEndronate; STAND = Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab; AR = artritis reumatoide; OPM = osteoporosis posmenopáusica; TSH = tratamiento de supresión hormonal; ABCSG = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group; ARE = acontecimientos relacionados con el esqueleto.
Efectos del denosumab sobre lasfracturas vertebrales, no vertebralesy de cadera en mujeres con osteoporosis.
Estudio FREEDOMFracture REduction Evaluation ofDenosumab in Osteoporosis Every6 Months
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Estudio FREEDOMDiseño del estudio: Estudio internacional controlado con placebo
60 mg denosumab o placebo administradosubcutáneamente cada 6 meses durante 3 años.– Complemento de 400-800 UI de vitamin D y 1 g de
calcio.
Variable primaria: • Nuevas fracturas vertebrales* Rx a los 36 meses
Variables secundarias:
• Tiempo hasta la aparición de la primera fractura no vertebral
• Tiempo hasta la aparición de la primera fractura de cadera
* Definidas como el incremento de al menos 1 grado en el cuerpo verterbral normal en estado basal con Rx.SC = subcutáneo; Q6M = una vez cada 6 mesesCummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65
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Inclusión de PacientesCriterios de Inclusion:
Mujeres Postmenopáusicas de edades entre60 y 90 años. T-score < -2.5 en columna lumbar o caderatotal y no < -4.0 en cualquier punto.
Criterios de Exclusion:
• Cualquier fractura severa o > 2 fracturasvertebrales moderadas.
• Cualquier condición susceptible de alterar el metabolismo óseo.
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ObjetivosObjetivo primario: Nuevas fracturas vertebrales* Rx a los 36 meses
– Definida como incremento en ≥ 1 grado (análisissemicuantitativo) respecto a la basal.
Objetivossecundarios:
• Fracturas no vertebrales:– Confirmación radiológica– Excluídas las fracturas de cráneo, cara, dedos– Excluídas las fracturas traumatológicas de alta
energía.• Fractura de Cadera.
Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65
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Diseño del estudioFase III: estudio FREEDOM
Visita del estudio(mes)
Placebon = 3,935
Denosumab 60 mg SC Q6M
n = 3,933SELECCIÓN
Día 1Visita
Mes del estudio
FIN
DE
TRATAMIENTO
362461
Calcio y Vitamina D
RANDOMIZACIÓN
12
Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65
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Características basales y distribución de los pacientesFase III: estudio FREEDOM
Placebo(n = 3.906)
Denosumab60 mg Q6M(n = 3.902)
Edad media, años (DE) 72,3 (5,2) 72,3 (5,2)IMC medio (DE) 26,0 (4,0) 26,0 (4,1)Niveles medios de 25 (OH) vitamina D, ng/mL(DE)* 22,9 (11,3) 23,1 (11,7)
T-score medio en la columna lumbar (DE) –2,84 (0,69) –2,82 (0,70)
Prevalencia de las fracturas vertebrales, n (%) 915 (23,4) 929 (23,8)
T-score medio en la cadera total (DE)T-score medio del cuello femoral (DE) –2,17 (0,71) –2,15 (0,72)
–1,91 (0,81) –1,89 (0,81)
Pacientes que finalizaron el estudio (%) 3.206 (82) 3.272 (84)Pacientes que recibieron todas las dosis de la medicación del estudio, n (%) 2.886 (75) 3.093 (80)
Los datos presentados provienen de pacientes incluídos en el estudio de eficacia, en el que se excluyeron los datos de 60 pacientes de un centro (29 tratados con placebo y 31 con denosumab) puesto que la participación del centro se interrumpió por motivos de procedimiento y de fiabilidad de los datos.
*Se excluyeron valores superiores a 200 ng/mLAdaptado de: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65Cummings SR, et al. Osteoporosis Int. 2009;20:167. Abstract OC39 y presentación oral.
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Efecto del denosumab sobre el riesgo de fracturadurante 36 mesesFase III: estudio FREEDOM
PlaceboDenosumab68%
P < 0.001
7,2%
2,3%
0%
1%
2%
3%
4%
5%
6%
7%
8%
9%
Nueva fractura vertebral (totales)
Inci
denc
ia e
n el
mes
36
(%) 69% Reducción en nuevas fracturas
clínicas vertebrales (RRR)
61% Reducción en fracturas múltiples (RRR)
Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65
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Efecto del denosumab sobre las nuevas fracturasvertebrales año a añoFase III: estudio FREEDOM
65%P < 0.001
78%P < 0.001
61%P < 0.001
PlaceboDenosumab
2,2%
3,1% 3,1%
0,9%0,7%
1,1%
0,0%
0,5%
1,0%
1,5%
2,0%
2,5%
3,0%
3,5%
Año1 Año 2 Año 3
Inci
denc
ia c
ruda
(%
)
Intención de tratar, última observación realizada en el siguiente análisisEl porcentaje de nuevas fracturas se calculó utilizando el número de pacientes con una evaluación radiológica de la columna en el momento basal y al
menos otra en el periodo post-basalAdaptado de: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.
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Efecto del denosumab en el tiempo hasta la primera fractura no vertebral durante 36 meses.Fase III: estudio FREEDOM
Las fracturas no vertebrales se redujeron un 20% (95% CI: 0.67, 0.95)
Placebo, n 3,906 3,750 3,578 3,410 3,264 3,121 3,009
Denosumab, n 3,902 3,759 3,594 3,453 3,337 3,228 3,130
Número de pacientes con riesgo
Placebo
Denosumab 60 mg Q6M
Inci
denc
iaac
umul
ada
(%)
Mes0 6 12 24
0
2
4
6
8
18 30 36
6.5%*
8.0%20%
†
†
*P = 0.01Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756- 65.
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Efecto del denosumab en el tiempo hasta la primera fractura de cadera durante 36 meses.Fase III: estudio FREEDOM
Número de pacientes con riesgo
Inci
denc
iaac
umul
ada
(%)
Mes0 6 12 24
0.018 30 36
0.4
0.8
1.2
0.7%*
1.2%
Placebo
Denosumab 60 mg Q6M
40%†
Placebo, n 3,906 3,799 3,672 3,538 3,430 3,311 3,221
Denosumab, n 3,902 3,796 3,676 3,566 3,477 3,397 3,311
Las fracturas de cadera se redujeron un 40% (95% CI: 0.37, 0.97)†
*P = 0.04Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.
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Efecto del denosumab sobre el cambio de la densidad mineral ósea durante 36 mesesFase III: estudio FREEDOM
Denosumab 60 mg Q6MPlacebo
Sub-estudio de densidad mineral ósean = 441
Columna lumbar
Meses de estudio
−2
0
2
4
6
8
10
12
0 6 12 24 36
**
**
*
% d
e ca
mbi
oen
la D
MO
Cadera total
Meses de estudio
36−2
0
2
4
6
8
10
12
0 6 12 24
**
**
*%
de
cam
bio
en la
DM
O
9.2%
6.0%
†
†
Intención de tratar, última observación realizada en el siguiente análisis*P < 0.001 para denosumab frente a placebo† incremento relativo de la DMO del grupo tratado con denosumab frente a placebo en el mes 36 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.
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Efecto del denosumab sobre el porcentaje de cambio de los marcadores de recambio óseo durante 36 mesesFase III: estudio FREEDOM
Subestudio de marcadores de recambio óseon = 160
CTx-1 sérico P1NPDenosumab 60 mg Q6MPlacebo
** *
* *
806040200
-20-40-60-80
-100
Mes del estudio
Med
iana
del %
de
cam
bio
0 6 12 24 36
Med
iana
del %
de
cam
bio
806040200
-20-40-60-80
-100
**
**
*72%†
76%†
0 6 12 24 36Mes del estudio
*P < 0.001 para denosumab frente a placebo† disminución relativa del grupo tratado con denosumab frente a placebo en el mes 36Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.
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Resumen de acontecimientos adversos durante los 36 mesesFase III: estudio FREEDOM
Placebo(n = 3,876)
Denosumab 60 mg Q6M(n = 3,886)3.605 (92,8)1.004 (25,8)
70 (1,8)
93 (2,4)
P value
Cualquier acontecimiento adverso 3.607 (93,1) 0,91Acontecimientos adversos graves 972 (25,1) 0,61Muertes 90 (2,3) 0,08Acontecimientos adversos causantes de la interrupción del estudio 81 (2,1) 0,39
Acontecimientos adversos causantes de la retirada del fármaco 202 (5,2) 192 (4,9) 0,55
Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65.
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Resumen de acontecimientos adversos durante los 36 meses (continuación)Fase III: estudio FREEDOM
Placebo(n = 3,876)
Denosumab60 mg Q6M(n = 3,886)
Acontecimientos adversos
Reacción en el lugar de inyección 26 (0,7) 33 (0,8)Hipocalcemia sintomática 3 (0,1) 0 (0)Recuperación tardía de la fracura 4 (0,1) 2 (0,05)Fractura de la diáfisis femoral 3 (0,1) 0 (0)
Acontecimientos adversos con una incidencia ≥ 2% y P ≤ 0.05Eczema 65 (1,7) 118 (3,0)Caídas* 219 (5,7) 175 (4,5)Flatulencias
Infección 2.108 (54,4) 2.055 (52,9)Proceso tumoral 166 (4,3) 187 (4,8)
53 (1,4) 84 (2,2)
Fractura de húmero no consolidada 1 (0,03) 0 (0)Osteonecrosis mandibular 0 (0) 0 (0)
*Se excluyen caídas sucedidas el mismo día de la fracturaAdaptado de: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65.
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Resumen de acontecimientos adversos durante los 36 meses (continuación)Fase III: estudio FREEDOM
Placebo(n = 3,876)
Denosumab 60 mg Q6M(n = 3,886)
Acontecimientos adversos graves144 (3.7)159 (4.1)186 (4.8)56 (1.4)47 (1.2)31 (0.8)29 (0.7)
Acontecimientos adversos graves con una incidencia ≥ 0.1% y P ≤ 0.01Celulitis (incluye erisipelas) 1 (< 0.1) 12 (0.3) 0.002
Conmoción 11 (0.3) 1 (< 0.1) 0.004
Proceso tumoral 125 (3.2) 0.28Infección 133 (3.4) 0.14Eventos cardiovasculares 178 (4.6) 0.74
Infarto 54 (1.4) 0.89Enfermedad cardíaca coronaria 39 (1.0) 0.41Enfermedad vascular periférica 30 (0.8) 0.93Fibrilación auricular 29 (0.7)
P value
0.98
Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65.
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Programa de desarrollo clínico de denosumab
~ 10.000 sujetos
Tratamiento de la OPM (FREEDOM)(n = 7.868)
Prevención de la OPM(DEFEND)(n = 332)
Denosumab frente a alendronato(DECIDE)(n = 1.189)
Bisphosphonate Transition (STAND)(n = 504)
Osteoporosis
OPM = osteoporosis posmenopáusica; FREEDOM = Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months; DEFEND = DEnosumab Evaluation For PrEserving BoNe Density; DECIDE = Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. AlEndronate; STAND = Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab; OPM = osteoporosis posmenopáusica
Disponible en: www.clinicaltrials.gov. Consulta del 25 de noviembre de 2008.
Estudio de Fase III sobre el efecto de denosumab vsalendronato (ALN) en la densidad mineral ósea:
Estudio DECIDEDetermining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. AlEndronate
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Diseño del estudioFase III estudio DECIDE
Estudio multicéntrico, doble ciego, doble enmascaramiento y controlado con tratamiento activo
Denosumab 60 mg cada 6 meses (Q6M)+
Placebo de alendronato QW
1 63 9
Alendronato 70 mg QW +
Placebo de denosumab Q6M
Visitadía 1
Mes del estudio12
12 meses
Visita delestudio(mes)
Calcio (≥ 500 mg/d) y vitamina D (≥ 400 o ≥ 800 UI/ según basal)
Población del estudioMujeres posmenopáusicas con baja masa óseaPuntuación T ≤ -2,0 en CL o cadera total
Variable principalCambio porcentual en la DMO de cadera total en el mes 12
Variables secundariasCambio en la DMO de la CL, el cuello femoral, el trocánter y el tercio distal del radio en el mes 12
SELECCIÓN
ALEATORIZACIÓN
FIN
DEL
TRATAMIENTO
CL = columna lumbar.Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
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Datos demográficos.Fase III: estudio DECIDE
Alendronato70 mg QW(N = 595)
Denosumab60 mg Q6M
(N = 594)Edad, media (DE) 64,6 (8,3) 64,1 (8,6)Años desde la menopausia, media (DE) 17,8 (9,8) 16,5 (10,2)Puntuación T de DMO basal, media (DE)
Columna lumbar − 2,57 (0,75) −2,57 (0,75)Cadera total −1,69 (0,81) −1,75 (0,79)
Pacientes con uso previo de medicación para osteoporosis, % 24 23
Fractura anterior, n (%)Cualquier tipo* 301 (51) 289 (49)Osteoporótica† 244 (41) 238 (40)
*Pacientes que notificaron ≥ 1 fractura producida a cualquier edad.†Excepto las de cráneo, cara, mandíbula, vértebras cervicales, metacarpo y falanges de dedos y dedos de los pies, o las fracturas causadas por traumatismos graves.Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
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Distribución de los pacientesFase III: estudio DECIDE
Alendronato70 mg QW
n (%)
Denosumab60 mg Q6M
n (%)TotalN (%)
Aleatorizados 595 594 1.189Completaron el estudio 553 (92,9) 561 (94,4) 1.114 (93,7)Discontinuaron el estudio 42 (7,1) 33 (5,6) 75 (6,3)
Retirada del consentimiento 18 (3,0) 17 (2,9) 35 (2,9)Acontecimiento adverso 10 (1,7) 8 (1,3) 18 (1,5)Pérdida de seguimiento. 8 (1,3) 3 (0,5) 11 (0,9)Muerte 1 (0,2) 1 (0,2) 2 (0,2)
Otros* 5 (0,8) 4 (0,7) 9 (0,8)
Incluidos en el análisis de eficacia 586 (98,5) 593 (99,8) 1.179 (99,2)Incluidos en el análisis de seguridad 586 (98,5) 593 (99,8) 1.179 (99,2)
*Incluye decisión de no elegibilidad, incumplimiento, decisión administrativa y otros.Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
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*P ≤ 0,0001.Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.Brown JP, et al. Presented at: 35th Annual European Symposium on Calcified Tissues; May 24-28, 2008; Barcelona, Spain. Late breaking abstract LB2.
Porc
enta
je d
e c
ambi
o (%
) en
la D
MO
resp
ecto
al
val
or b
asal
M
edia
de
mín
imos
cua
drad
os (
IC 9
5%) Denosumab 60 mg Q6M
1,1%*
Cadera total Columna lumbar Tercio radioCuello femoralTrocánter0
1
2
3
4
5
6
1,0%*
0,6%*
0,6%*
1,0%*
DMO en las localizaciones del esqueleto evaluadas al mes 12Fase III: estudio DECIDE
Alendronato 70 mg QW
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Análisis post-hoc del cambio en la DMO de cadera total, columna lumbar y trocánter en sujetos respondedoresFase III: estudio DECIDE
Alendronato 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M
Cadera total
Porc
enta
jede
pac
ient
es(%
)
Columna lumbar
010
2030
405060
708090
100
≤ 0% > 0% a ≤ 2,76%
> 2,76% ≤ 0% > 0% a ≤ 3,66%
> 3,66% ≤ 0% > 0% a ≤ 4,16%
> 4,16%
OR = 2,42P < 0,0001
OR = 1,83P < 0,0001
OR = 1,79P < 0,0001
7%
37%
56%
71%
25%
5%13%
48%
39%
53%
40%
7%12%
45% 44%
65%
29%
6%
OR = Odds Ratio (razón de probabilidades).Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.Brown JP, et al. Presented at: 35th Annual European Symposium on Calcified Tissues; May 24-28, 2008; Barcelona, Spain. Late breaking abstract LB2.
Trocánter
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Efecto del tratamiento en los marcadores de recambio óseoFase III: estudio DECIDE
*P ≤ 0,0001.Adaptado de Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
Med
iana
(Q1,
Q3)
del
cam
bio
desd
e el
val
or b
asal
(%)
Mes del estudio
sP1NPsCTx-1
Mes del estudio
Med
iana
(Q1,
Q3)
del
cam
bio
desd
e el
val
or b
asal
(%)
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
0 1 3 6 9 12-100
-80
-60
-40
-20
0
20
0 1 3 6 9 12
* * * *
Denosumab 60 mg Q6MAlendronato 70 mg QW
*
* * * *
© 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.
Resumen de Acontecimientos AdversosFase III: estudio DECIDE
Acontecimientos Adversos, n (%)
Alendronato70 mg QW(n = 586)
Denosumab60 mg Q6M
(n = 593)Todos los AA 482 (82,3) 480 (80,9)Acontecimientos Adversos Graves 37 (6,3) 34 (5,7)
Infecciones 6 (1,0) 9 (1,5)Neoplasias malignas 6 (1,0) 5 (0,9)
Mortales 1 (0,2) 1 (0,2)Provocaron la discontinuación de la medicación en estudio 22 (3,8) 26 (4,4)
Provocaron la discontinuación del estudio 10 (1,7) 8 (1,3)
N = número de pacientes que recibieron ≥ 1 dosis del fármaco activo en investigación Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
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Fracturas notificadas como AcontecimientoAdversoFase III: estudio DECIDE
Pacientes con fractura*, n (%)
Alendronato70 mg QW(n = 586)
Denosumab60 mg Q6M
(n = 593)Total de fracturas notificadas 19 (3,2) 24 (4,0)Acontecimiento adverso grave de fractura 3 (0,5) 1 (0,2)Fractura osteoporótica** 13 (2,2) 18 (3,0)
Las fracturas se notificaron como acontecimientos adversos.*Este estudio no tenía la potencia estadística necesaria para poder comparar la tasa de fracturas entre ambos grupos de tratamiento**Excepto las causadas por traumatismo grave o las de cráneo, cara, mandíbula, vértebras cervicales, metacarpo y falanges de dedos y dedos de los pies.Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
Efecto de denosumab vs alendronato en la densidad mineral ósea, los marcadores de recambio óseo y la seguridad, en mujeres previamente tratadas con alendronato. Datos del estudio de FASE III
Estudio STANDStudy of Transitioning from AleNdronate to Denosumab
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Diseño del estudio STANDEstudio Fase III, internacional, aleatorizado, doble ciego y enmascarado
Denosumab 60 mg Q6M
+Placebo de ALN
1 63 9
Alendronato 70 mg QW
+Placebo de Dmab
Mes del estudio12
FIN
DEL
ESTUDIO
Visita del estudio(mes)
Visitadía 1
Criterios de inclusiónMujeres posmenopáusicas ≥ 55 años, previamente tratadas con alendronato (ALN) 70 mg QW o equivalente durante > 6 mesesT score ≤ -2,0 y ≥ -4,0 en la columna lumbar o la cadera total
Criterios de exclusiónEnfermedad o trastorno que afecte el metabolismo óseoNivel de vitamina D < 20 ng/mL(Se permitía administración de vit. D y la reselección)Uso de cualquier BP distinto a ALN en el año previo
Objetivo primarioCambio en la DMO de la cadera
total tras 12 meses de tratamiento
ALN = alendronato; QW = semanal; N = número de sujetos aleatorizados; n = subgrupo de pacientes; SC = subcutáneo; Q6M = una vez cada 6 meses; PO = oral; BP IV= bisfosfonato intravenoso; DMO: densidad mineral óseaKendler DL, et al. [Published online ahead of print July 13, 2009]. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716.Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 and poster.
Fase de pre
inclusión
70 mgALN,QW
+ 1 g Ca
+400 UI
de vit. D
N = 504
n = 253
n = 251
5 10 15Días
5 10 15Días
SELECCIÓN
ALN
≥ 6
MESES
ALEATORIZACIÓN
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Características basales y distribución de los pacientesFase III: estudio STAND
Alendronato 70 mg QW
(n = 251)
Denosumab 60 mg Q6M
(n = 253)Total
(N = 504)
Edad media (años) 68,2 (7,7) 66,9 (7,8) 67,6 (7,8)
IMC medio (kg/m2) 24,7 (4,0) 24,2 (3,8) 24,4 (3,9)
Tiempo medio desde la menopausia (años) 19,9 (9,9) 18,8 (9,2) 19,3 (9,6)
Mediana de meses previos con BP (rango) 34,5 (6- 192 m) 36,0 (6- 133 m) 36,0 (6- 199 m)
Historia de fractura osteoporótica, n (%)* 117 (47%) 134 (53%) 251 (50%)
T- score de la DMO en cadera total (media) –1,81 (0,74) –1,79 (0,82) –1,80 (0,78)
T- score de la DMO en columna lumbar (media) –2,62 (0,79) –2,64 (0,75) –2,63 (0,77)
CTx- 1 sérico (ng/mL) (mediana intercuartiles Q1-Q3)
0,207 (0,132, 0,320)
0,187(0,127, 0,291)
0,204(0,130, 0,309)
P1NP sérico (µg/L) (mediana intercuartiles Q1-Q3)
22,52 (15,81, 31,16)
21,24(16,04, 28,79)
22,11(15,97, 29,82)
Pacientes que finalizaron el estudio, n (%) 238 (94,8) 243 (96,0) 481 (95,4)
*Definida como fracturas osteoporóticas tanto vertebrales como no vertebrales, aunque en este estudio no se incluyó la evaluación de las fracturas vertebrales.n = subgrupo de sujetos; N = número total de sujetos aleatorizados.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)
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Efecto del tratamiento sobre la DMO de cadera total durante 12 mesesFase III: estudio STAND
*
Cam
bio
porc
entu
al d
esde
el v
alor
bas
al
(med
ia d
e m
ínim
os c
uadr
ados
±IC
del
95%
)
Mes del estudio
0,00,20,40,60,81,01,21,41,61,82,02,22,4
0 6 12
Alendronato 70 mg QW (n = 241)
Denosumab 60 mg Q6M (n = 246)
*P ≤ 0,05.†P < 0,01.n = número de sujetos con una evaluación basal y ≥ 1 posbasal.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.
†
1,90%
(IC 95%: 1,61%, 2,18%)
1,05%
(IC 95%: 0,76%, 1,34%)
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Efecto del tratamiento sobre la DMO de la columna lumbar durante 12 mesesFase III: estudio STAND
Cam
bio
porc
entu
al d
esde
el n
ivel
bas
al
(med
ia d
e m
ínim
os c
uadr
ados
±IC
del
95%
)
Mes del estudio
*
*
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
0 6 12
Alendronato 70 mg QW (n = 241)
Denosumab 60 mg Q6M (n = 246)
*P ≤ 0,01.n = número de sujetos con una evaluación basal y ≥ 1 posbasal.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.
3,03%
(IC 95%: 2,63%, 3,44%)
1,85%
(IC 95%: 1,44%, 2,26%)
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Efecto del tratamiento sobre la DMO del cuello femoral durante 12 mesesFase III: estudio STAND
-0,20,00,20,40,60,81,01.21.41.61,82,02,2
Cam
bio
porc
entu
al d
esde
el v
alor
bas
al
(med
ia d
e m
ínim
os c
uadr
ados
±IC
del
95%
)
Alendronato 70 mg QW (n = 241)
Denosumab 60 mg Q6M (n = 246)
*
*
BL 6 12Mes del estudio
*P ≤ 0,01.n = número de sujetos con una evaluación basal y ≥ 1 posbasal.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.
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Efectos del tratamiento sobre la DMO del tercio del radio durante 12 mesesFase III: estudio STAND
*
Mes del estudio
-0,4
-0,2
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
0 6 12
Alendronato 70 mg QW (n = 241)
Denosumab 60 mg Q6M (n = 245)
*P = 0,025.n = número de sujetos con una evaluación basal y ≥ 1 posbasal.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 and poster.
Cam
bio
porc
entu
al d
esde
el n
ivel
bas
al
(med
ia d
e m
ínim
os c
uadr
ados
±IC
del
95%
)
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Efecto de la duración del tratamiento previo con alendronato en los cambios sobre la DMO de la caderatotalFase III: estudio STAND
*P < 0.05†P < 0.01Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)
*
*
†
% d
e ca
mbi
oen
la D
MO
de
la c
ader
ato
tal
(med
ia d
e m
ínim
oscu
adra
dos
±95
% C
I)
0
1
2
3
4
6 a < 12 meses 12 a 24 meses > 24 meses
Alendronato 70 mg QWDenosumab 60 mg Q6M
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Efecto del tratamiento sobre los marcadores bioquímicos de recambio óseo durante 12 mesesFase III: estudio STAND
Alendronato 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M
*P < 0,0001.La línea discontinua representa el límite inferior del intervalo de referencia premenopáusico.Los valores son medianas. Las barras de error representan el intervalo intercuartil.En el análisis no se imputaron los valores perdidos.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)
Mes del estudio
0,34
6
CTx
-1 s
éric
o(n
g/m
L)
BL 1 3 9 12
0,320,300,280,260,240,220,200,180,160,140,120,100,080,060,04
Mes del estudio
34
6
P1N
P sé
rico
(ng/
mL)
BL 1 3 9 12
3230282624222018161412108
* *
*
*
* *
* **
*
CTx-1 P1NP
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Efecto del tratamiento sobre las concentraciones de calcio sérico durante 12 mesesFase III: estudio STAND
Alendronato 70 mg QW (n = 249)
Denosumab 60 mg Q6M (n = 253)
la a
lbúm
ina
(mg/
dL)
Día
50
Día
10
Día
15
Mes
1
Mes
6 D
ía5
Mes
6
Mes
6 D
ía10
Mes
6 D
ía15
Los valores son medianas. Las barras de error representan el intervalo intercuartil.Rango de referencia para los valores de calcio sérico: 8.5–10.2 mg/dL (2.1–2.6 mmol/L).Adaptado de: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.
Cal
cio
corr
egid
oen
func
ión
de
Mes
12
10.0
9.8
9.6
9.4
9.2
9.0
8.8
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Resumen y conclusiones finales.
Denosumab es el primer anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido al ligando del RANK en desarrollo clínico.La pauta de dosificación en los ensayos fase III en PMO ha sido de 60 mg por vía SC cada 6 meses.En el estudio FREEDOM denosumab se asoció a una reducción significativa del riesgo de fracturas vertebrales (68%), fracturas no vertebrales (20%) y fracturas de cadera (40%) en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis.En los estudios DECIDE y STAND denosumab aumentó la DMO y redujo los marcadores de remodelado en comparación con alendronato.La seguridad y tolerabilidad de denosumab fue comparable a la del placebo y del alendronato.
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RANKL = RANK ligandOPG = osteoprotegerinOPGL = OPG Ligand (OPG-binding molecule)
1. Anderson DM, et al. Nature. 1997;390:175-179.2. Simonet WS, et al. Cell. 1997;89:309-319.3. Lacey DL, et al. Cell. 1998;93:165-176.4. Yasuda H, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.
1998;95:3597-3602.5. Kong Y, et al. Nature. 1999;397:315-323.6. Kong Y, et al. Nature. 1999;402:304-309.7. Burgess TL, et al. J Cell Biol. 1999;145:527-538.
8. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.9. Available at: www.clinicaltrials.gov. Accessed June 16, 2008.10. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831.11. Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.12. Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2149-2157.13. Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.14. Kendler DL, et al. [Published online ahead of print July 13,
2009]. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716.15. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65.
20091995 1997 1999 2000 20011998 2004 2006// 2008// ////
Se publican datos clave sobredenosumab:
• Publicacióndel estudiode fase III STAND en JBMR14
• Publicacióndel estudiode fase III FREEDOM en NEJM15
Cronología del descubrimiento de la vía RANK/RANKL/OPG y del desarrollo de denosumab
OPG se incluye en los archivos de patentes como un regulador importante de la densidad ósea
Identifica-ción y clonación de RANK/RANKL y OPG según publica Nature y Cell 1,2
Se identifica una molécula que se une a OPG y se denomina OPGL; se descubre que es idéntica a RANKL; OPG se reconoce como receptor señuelo3,4
La proteína OPG empieza a estudiarse en humanos
Publicaciones de descubrimientos científicos en las revistas Nature y Journal of CellBiology 5-7
OPG-Fc y Fc-OPG empiezan a estudiarse en humanos
Se administra la primera dosis de denosumab a humanos el 30 de junioth
Se investigan otros métodos para inhibir el RANKL en humanos
Se publica el primer estudio de dosis única de denosumab en mujeres posmenopáusicas en J BoneMiner Res8
Se inician estudios de fase III con denosumab en mujeres posmenopáusicas9
Se publica el estudio de fase II en mujeres posmenopáusicas con DMO baja en New England Journal of Medicine10
Se publican o presentan datos clínicos clave sobre denosumab:
• Datos de 4 años de OPM fase II
en Bone11
• EstudioDEFEND de fase III en JCEM12
• Estudio DECIDE de fase III en JBMR13
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Denosumab se está estudiando en varias condiciones de destrucción y pérdida ósea
Osteoporosis posmenopáusica Pérdida ósea inducida por el tratamiento*
*Pérdida ósea inducida por el tratamiento del cáncerDisponible en: www.clinicaltrials.gov. Consulta del 16 de junio de 2008.
Destrucción ósea relacionada con el cáncer Erosión ósea de la AR
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BACK UP
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Varios factores estimulan la expresión de RANKL en los osteoblastos
Osteoblasto
Osteoclastoactivado
TNF-
PTH
IL-1
PTHrP
Glucocorticoides
Vitamina DPGE2
IL-11
Osteoclasto pre-fusionadoCFU-GM
Osteoclastomultinucleado
CFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos; PTH = hormona paratiroidea; PGE2 = prostaglandina E2; IL = interleucina; PTHrP = péptido relacionado con la PTH.RANKL = ligando del RANK. Adaptado de: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292:490-495.
RANKL
RANK
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Propiedadesfarmacocinéticas de denosumab
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Propiedades farmacocinéticas de denosumab
Administración por inyección SCReducción significativa de BTM en un periodo de 12 a 72 horas y mantenida hasta 6 mesesLa semivida media se aproxima a los 30 días con dosis de 1 mg/kg o 60 mg SC
Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059.Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster.McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23:821-831.Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.
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Niveles séricos de denosumab tras dosis únicaFase I: mujeres posmenopáusicas sanas
Adaptado de: Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.
Mes del estudio1 3 5 90 2 4 6
CE50
7 8
Denosumab 0,01 mg/kg (n = 6)Denosumab 0,03 mg/kg (n = 6)Denosumab 0,1 mg/kg (n = 6)Denosumab 0,3 mg/kg (n = 6)Denosumab 1,0 mg/kg (n = 6)Denosumab 3,0 mg/kg (n = 6)
10–1
100
101
102
103
104
Con
cent
raci
ón s
éric
a de
den
osum
ab
(ng/
mL)
(med
ia ±
EEM
)
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Concentraciones séricas de denosumab y cambio porcentual en el CTx sérico desde el nivel basal
Mujeres posmenopáusicas con DMO baja (N = 41-47; estudio de fase II)
Meses
0 1 2 3 4 5 6Con
cent
raci
ón s
éric
a de
den
osum
ab
(ng/
mL)
0
2.000
4.000
6.000
8.000
10.000
12.000 Cam
bio porcentual en el CTx
sérico desde el nivel basal
–100
–80
–60
–40
–20
0
DenosumabCTx sérico
Absorción rápida de denosumab y supresión del CTx sérico (en 3 días)
Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster.Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.
Programa de desarrolloclínico de denosumab
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Márgenes de no inferioridad pre-especificados para los cambios en la DMO y diferencias observadas entre tratamientos Fase III: estudio DECIDE
Media de los mínimos cuadrados de la diferencia absoluta entre tratamientos
(IC del 95%)
Margen de no inferioridad pre-
especificado
−3 −2 −1 0 1 2 3
−1,04%
Cuello femoral *0,6% (0,3, 1,0)
Trocánter *1,0% (0,6, 1,4) −1,65%
Columna lumbar *1,1% (0,7, 1,4) −2,29%
Cadera total† *1,0% (0,7, 1,2) −1,22%
†Hipótesis principal.*Valor P unilateral < 0,0001.Adaptado de Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
A favor de alendronato A favor de denosumab
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Resumen de acontecimientos adversosFase III: estudio STAND
Alendronato 70 mg QW (n = 249)
Denosumab60 mg Q6M
(n = 253)197 (77.9)
15 (5.9)
3 (1.2)
1 (0.4)
8 (3.2)
58 (22.9)
1 (0.4)†
111 (43.9)
9 (3.6)
1 (0.4)
P valueCualquier acontecimiento adverso 196 (78.7) 0.83
Acontecimientos adversos graves* 16 (6.4) 0.85
Acontecimientos adversos que provocan la discontinuación del estudio 2 (0.8) 1.00
Muertes 0 (0.0) 1.00
Acontecimientos adversos específicos
Fracturas clínicas 4 (1.6) 0.38
Trastornos gastrointestinales 60 (24.1) 0.83
Hipocalcemia 0 (0) No reportado
Infecciones 93 (37.3) 0.15
Neoplasias (benignas o malignanas) 9 (3.6) 1.00
Acontecimientos adversos graves específicos
Infecciones 3 (1.2) 0.37
Neoplasias (benignas o malignanas) 3 (1.2) 3 (1.2) 1.00Los valores son n (%).*Un acontecimiento adverso grave se define como cualquier experiencia médica no deseable que provoca la muerte, es potencialmente mortal, requiere hospitalizar al paciente o prolongar la hospitalización, o que provoca una discapacidad/incapacidad persistente o significativa.†Un paciente experimentó una disminución transitoria y asintomática de los niveles de calcio que alcanzó los 7,9 mg/dL.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.
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Fractura de cadera durante 36 mesesAnálisis Post Hoc
0
1
2
3
4In
cide
nce
at M
onth
36
(%)
Primary Femoral Neck BMDT-score ≤ -2.5
1.2
0.7
1.4
40%p = 0.0362
47%p = 0.0227
2.8
Age ≥ 75
2.3
0.9
62%p = 0.0067
PlaceboDenosumab
Boone n S, McClung, et al. ASBMR 2009Incidence represents Kaplan- Meier estimate at month 36
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ConclusionesFase III: estudio FREEDOM
Denosumab es una alternativa al tratamiento de la osteoporosis. Disminuye el remodelado óseo e incrementa la densidad mineral ósea mediante la inhibición del RANKL.Denosumab se asocia a una reducción significativa del riesgo de fractura vertebral, de cadera y de fracturas no vertebrales en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.No se han observado incrementos del riesgo de cáncer, ni de infecciones, ni de enfermedad cardiovascular. No se han producido retrasos de la consolidación de las fracturas ni hipocalcemias, y no se ha visto ningún caso de necrosis mandibular ni reacciones adversas a la inyección de denosumab.
Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.
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Resumen y Conclusiones
El tratamiento con denosumab al mes 12 comparado con alendronato– aumentó significativamente la DMO ( 3.5% vs 2.6%; p<0.0001) en
cadera total y se observaron aumentos significativos en todas lalocalizaciones evaluadas, columna lumbar, cuello femoral, trocánter y tercio distal del radio
– produjo una reducción de los marcadores del remodelado óseo (sCTx1 y sP1NP) significativamente superior
– Los acontecimientos adversos y los parámetros de laboratorio fueron similares para ambos grupos de tratamiento
Brown JP. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161
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ConclusionesFase III: estudio STAND
Las pacientes tratadas con Denosumab y que previamente recibían alendronato o similar, presentan:
– un mayor incremento en la DMO en todos las localizaciones del esqueleto estudiadas
– Una mayor reducción en los marcadores de remodelado óseo
– Un perfil de seguridad similar
respecto al grupo que continuó tratado con ALN
Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.