Nefrotoxicidade por fármacos · 2019. 6. 4. · NEFROTOXICIDADE INDUZIDA POR FÁRMACOS Tânia...

NEFROTOXICIDADE INDUZIDA POR FÁRMACOS

Tânia Moreira, Telma Francisco, Raquel Santos, Ana Paula Serrão, Margarida Abranches

REUNIÃO CLÍNICA DA ÁREA DE PEDIATRIA MÉDICA

UNIDADE RESPONSÁVEL: NEFROLOGIA

27 DE FEVEREIRO DE 2018

AGRADECIMENTOS

Hematologia: Dra. Paula Kjollerström

IDP: Dra. Ana Isabel Cordeiro

Infeciologia: Dra. Flora Candeias

IPO: Dra. Gilda Teixeira

UCERN: Dr. Raúl Silva, Dr. António Pedro Campos, Dra. Sara Nóbrega

UCIP: Dr. Anaxore Casimiro

SUMÁRIO

Introdução

Epidemiologia

Fisiologia renal

Fisiopatologia

Abordagem

• Avaliação do risco

• Diagnóstico

• Terapêutica

• Prevenção

Casos clínicos

Ideias-chave

INTRODUÇÃO

Aumento da incidência de lesão renal aguda (LRA)

Superior a 9 vezes em 20 anos

Etiologia

1. LRA secundária a doença sistémica ou por nefrotoxicidade

2. Doença renal intrínseca primária

Maioria de etiologia multifatorial

Necessárias medidas preventivas, estratificação do risco e estratégias terapêuticas Identificar doentes com risco elevado de LRA → monitorização cuidada e

minimizar ou eliminar a exposição a fatores de risco potenciais

EPIDEMIOLOGIA DA LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS

Exposição a fármacos nefrotóxicos (internamento) 16% LRA (Moffett BS, et al. 2011)

UCIP: incidência de 8 a 30%

Maior risco de comorbilidades: sepsis, hipotensão, polimedicação e má

estimativa da função renal

Internamento mais prolongado, maiores custos hospitalares e mortalidade mais

elevada

Mortalidade ~9x superior (UCIP) com LRA - 25,3% taxa de mortalidade a 28 dias -

aumento progressivo com o estádio de LRA (Sanchez-Pinto et al. 2015),

LRA: resultado de outra disfunção orgânica; também agrava o atraso na

recuperação de outras funções orgânicas

NEFROTOXICIDADE DOS FÁRMACOS

Diferenças da fisiologia renal entre crianças e adultos pode explicar a variabilidade do potencial nefrotóxico

Volume de distribuição, taxa de filtração glomerular, clearance e a expressão hepática e renal das enzimas do citocromo P450

Afetam a farmacocinética do fármaco, resultando em concentrações sistémicas diferentes de uma possível toxina renal entre populações distintas

VULNERABILIDADE RENAL

Órgão principal de excreção de fármacos

Exposição a maior proporção e concentração de fármacos tóxicos → maior risco

de lesão

Toxicidade aumentada no túbulo proximal - papel de secreção e reabsorção,

permitindo a acumulação de tóxicos dentro das células

Papel na produção de metabolitos tóxicos eletrofílicos e espécies reativas de oxigénio → dano oxidativo e lesão possível

25%

DOENÇA RENAL INDUZIDA POR FÁRMACOS

Lesão renal aguda

Alteração glomerular

Alteração tubular

Nefrolitíase/cristalúria

FISIOPATOLOGIA DE LRA

Tipo de LRA Fármacos associados

LRA hemodinâmica AINE, IECA, ARA, inibidores da calcineurina, vasopressores

Lesão tubuloepitelial e necrose tubular aguda

Antimicrobianos, aminoglicosídeos, anfotericina, platinas, ifosfamida, inibidores da calcineurina, adefovir/cidofovir/tenofovir, metotrexato, pentamidina, foscarnet, zoledronato, contraste radiológico

Nefropatia osmótica Contraste radiológico, Ig ev

Nefropatia de cristais TAAR, aciclovir, ciprofloxacina, sulfonamidas, indinavir, foscarnet, metotrexato

Nefrocalcinose Solução de fosfato de sódio

Necrose papilar AINE

Nefrite intersticial aguda Antibióticos (penicilina, ciprofloxacina), AINE, IBP, bloqueadores H1, antiepilépticos, diurético de ansas

Doença túbulo-intersticial crónica Ciclosporina, lítio

Doença glomerular IECA (glomerulonefrite), hidralazina (vasculite), lítio, AINE, pamidronato, ouro

Vasculite renal e trombose Hidralazina, alopurinol, penicilamina, gencitabina, mitomicina C, inibidores da calcineurina

Tabela 1. Fármacos associados a LRA. Adaptado de Joyce EL, et al. 2016


Classe Fármacos Mecanismo fisiopatológico de lesão renal

Antimicrobianos Aciclovir Nefrite intersticial aguda, nefropatia de cristais

Aminoglicosídeos Toxicidade tubular

Anfotericina B Toxicidade tubular

Beta-lactâmicos Nefrite intersticial aguda, glomerulonefrite (ampicilina, penicilina)

Foscarnet Nefropatia de cristais, toxicidade tubular

Ganciclovir Nefropatia de cristais

Pentamidina Toxicidade tubular

Quinolonas Nefrite intersticial aguda, nefropatia de cristais (ciprofloxacina)

Rifampicina Nefrite intersticial aguda

Sulfonamidas Nefrite intersticial aguda

Vancomicina Nefrite intersticial aguda



Antiretrovirais Adefovir, cidofovir, tenofovir Toxicidade tubular

Indinavir Nefrite intersticial aguda, nefropatia de cristais

Analgésicos Paracetamol Nefrite intersticial crónica

AINE Nefrite intersticial aguda, alteração da hemodinâmica

intraglomerular, nefrite intersticial crónica, glomerulonefrite

Antidepressivos Amitriptilina, fluoxetina Rabdomiólise

Lítio Nefrite intersticial crónica, glomerulonefrite, rabdomiólise

Benzodiazepinas Rabdomiólise

Inibidores da

calcineurina Ciclosporina Alteração da hemodinâmica intraglomerular, nefrite intersticial

crónica, microangiopatia trombótica

Tacrolimus Alteração da hemodinâmica intraglomerular

Quimioterapia Cisplatina Nefrite intersticial crónica, toxicidade tubular

Interferão-α Glomerulonefrite

Metotrexato Nefropatia de cristais

Mitomicina-C Microangiopatia trombótica



Anti-hipertensor IECA, ARA Alteração da hemodinâmica intraglomerular

Diuréticos Ansa, tiazidas Nefrite intersticial aguda

Bifosfonatos Pamidronato Glomerulonefrite

Zoledronato Toxicidade tubular

IBP Lansoprazol, omeprazol,

pantoprazol

Nefrite intersticial aguda

Outros Ranitidina Nefrite intersticial aguda

Haloperidol Rabdomiólise

Fenitoína Nefrite intersticial aguda

Ketamina Rabdomiólise

Agente de contraste Toxicidade tubular

Ervas chinesas (ácido aristocólico) Nefrite intersticial crónica

Tabela 2. Fármacos associados a nefrotoxicidade. Adaptado de Naughton CA, 2008

FÁRMACOS NEFROTÓXICOS

Lista de fármacos nefrotóxicos

Aciclovir Cidofovira Ibuprofeno Sirolimus

Amicacina Cisplatina Ifosfamida Tacrolimus

Anfotericina B Colistimetato Cetorolac Ticarcilina/ácido clavulânico

Anfotericina B lipossómicaa Ciclosporina Lisinopril Tobramicina

Captopril Dapsona Lítio Topiramato

Carboplatina Enalapril Mesalamina Valaciclovir

Cefotaxima Foscarnet Metotrexato Valganciclovir

Ceftazidima Ganciclovir Piperacilina/tazobactam Vancomicina

Cefuroxima Gentamicina Piperacilina Zonisamida

Tabela 3. Lista de fármacos nefrotóxicos. Adaptado de Goldstein SL et al., 2016.

aFármacos considerados durante um período de 7 dias após a exposição devido a semi-vida longa. Restantes fármacos listados

respeitantes a 48 horas após a exposição.

PRINCIPAIS FÁRMACOS NEFROTÓXICOS

• Tumores sólidos (protocolos de quimioterapia pediátrica) Indicação

• LRA elevada em crianças (30%) Incidência

• Sobretudo túbulo proximal → síndrome de Fanconi

• Glomérulo → 30% ↓TFG Localização da lesão

• Stress oxidativo e depleção de glutatião Mecanismo de lesão

• Raquitismo hipofosfatémico, acidose tubular renal, diabetes insípida e hipocaliemia

Manifestações

• Idade<5 anos, dose cumulativa, nefrectomia prévia e terapêutica com platinas prévia ou atual

Fatores de risco

• Ausência de melhoria Evolução

Ifosfamida


• Agente quimioterapêutico eficaz na criança Indicação

• LRA presente em 20-80% das crianças Incidência

• Afeta segmento S3 do túbulo proximal Localização da lesão

• Stress oxidativo e ativação de vias de sinalização (MAPK , P53) → morte de célula tubular

• Resposta inflamatória (TNFα) Mecanismo de lesão

• ↑creatinina, ↓TFG, hipomagnesiemia e hipocaliemia Manifestações

• dose cumulativa, desidratação, uso concomitante de outros fármacos nefrotóxicos e hipoalbuminemia

Fatores de risco

• Lesão renal persistente Evolução

Cisplatina


• LRA apenas em doses elevadas – incidência global ~2% Incidência

• Toxicidade tubular direta via stress oxidativo - lesão celular e nefropatia de cristais

• Baixa solubilidade em pH ácido → precipitação tubular MTX e metabolitos → obstrução → ↓TFG e morte células túbulos

Mecanismo de lesão

• Desidratação, pH urinário ácido, nefrectomia unilateral e uso concomitante de fármacos nefrotóxicos

Fatores de risco

• LRA completamente reversível Evolução

• ↓TFG: [MTX] elevadas reduzem [folato] → toxicidade; MTX 90% excreção renal → concentrações sistémicas tóxicas

Aspetos particulares

Metotrexato


• Amplamente disponíveis → risco ↑ efeitos adversos; LRA 2,7% (internamento)

Incidência

• Hemodinâmica (78%) – potenciado por depleção de volume

• Nefrite intersticial aguda (22%)

Mecanismo de lesão

• Reações de hipersensibilidade, síndrome nefrótico

Outras manifestações

• Suporte

• Corticosteróides Tratamento

• Recuperação na maioria dos casos vs 30% de lesão renal crónica ligeira

Evolução

Ácido araquidónico

Cicloxigenase

Prostaglandinas

Vasoconstrição da arteríola

aferente

↓TFG

Isquemia renal e NTA

Lipoxigenase

Leucotrienos

Ativação da resposta

inflamatória

Anti-inflamatórios não-esteróides


• LRA em crianças de 10% a 30% Incidência

• Endocitose e acumulação segmentos S1 e S2 → toxicidade tubular (↑ permeabilidade lisossomal, disfunção mitocondrial, proteólise) → apoptose e necrose

• Efeito direto e indireto mitocondrial → stress oxidativo

Mecanismo de lesão

• LRA oligúrica + disfunção tubular proximal – perda de enzimas, proteínas, glucose, cálcio, potássio e magnésio

Manifestações

• Insuficiência renal pre-existente, terapêutica >10 dias, doseamentos vale ≥2µg/mL, doença hepática concomitante e hipoalbuminemia

Fatores de risco

• Maioria recuperam; nefrite intersticial crónica (alguns) Evolução

Aminoglicosídeos


• Infeções fúngicas graves Indicação

• Extremamente tóxica - algum grau de afeção renal até 80% doentes; incidência aumenta com a dose cumulativa

• Doses cumulativas baixas (<1g) menor risco de insuf renal Incidência

• Toxicidade tubular por formação de poros nas membranas → permeabilidade celular ↑ (macula densa do túbulo distal) → desregulação do feedback tubuloglomerular

• Toxicidade direta tubular (desoxicolato)

Mecanismo de lesão

• Insuficiência renal pre-existente, infusão rápida, dose diária elevada, formulação não lipossómica e duração prolongada de terapêutica

Fatores de risco

Anfotericina B


• Pureza ~95%, nefrotoxicidade limitada?

• 7,2-14,4% de crianças sob vancomicina>48 horas com LRA Incidência

• Túbulo proximal Localização da lesão

• Stress oxidativo Mecanismo de lesão

• Uso concomitante de medicação nefrotóxica, doseamento de vale + elevados, doses elevadas, duração prolongada de terapêutica ou uso concomitante de furosemida

Fatores de risco

Vancomicina

Piperacilina/tazobactam

Uso simultâneo com vancomicina em crianças sem doença grave associado a LRA

Provável nefrotoxicidade substancial independente da vancomicina


• Alteração da hemodinâmica intraglomerular Mecanismo de lesão

• Insuficiência renal pre-existente, depleção de volume, uso concomitante de IECA’s, ciclosporina ou tacrolimus.

• Dose excessiva, uso concomitante de outros fármacos nefrotóxicos ou que inibam o metabolismo da ciclosporina e tacrolimus

Fatores de risco

IECA’s e inibidores da calcineurina

LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS

Não existe tratamento eficaz para a LRA

Evição de fármacos nefrotóxicos

• Fator de risco modificável vs indicação em patologia grave

• Doseamento de fármaco nefrotóxico

Útil identificar as crianças mais suscetíveis a LRA por nefrotoxicidade

Abordagem dos 6 R’s – avaliação do (R)isco, (R)econhecimento precoce, (R)esposta dirigida, suporte (R)enal atempado, (R)eabilitação e investigação (Research)

AVALIAÇÃO DO RISCO

Qual o risco previsível baseado na farmacocinética do fármaco?

Qual o risco conhecido e seus fatores associados, assim como o intervalo de tempo até ocorrer lesão?

Se o risco é conhecido, como será utilizada a informação para prever o risco de um doente?

Como é que esta informação é usada para diminuir o risco?

QUEM DESENVOLVE LRA?

LRA – maior probabilidade de exposição a 1 fármaco nefrotóxico e aumento de

gravidade de LRA com o maior nº de fármacos nefrotóxicos (Moffett BS, Goldstein SL, 2011)

Risco intrínseco do fármaco

Maior risco quanto mais jovem a criança

Efeito sinérgico entre nefrotóxicos

Incidência 30% de LRA expostas a 3 ou mais fármacos nefrotóxicos ou, pelo

menos, com 3 dias de terapêutica com aminoglicosídeos ev (Goldstein et al, 2013)

Sem doença grave

GRUPOS DE RISCO PARA LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS

Risco aumentado de LRA de qualquer etiologia

LRA → ventilação mecânica (VM) prolongada; maior gravidade da LRA condiciona

aumento de duração de VM (Selewski DT et al., 2014)

LRA na doença sistémica grave resulta de disfunção multi-orgânica ou pelo uso de

fármacos nefrotóxicos

UCIP - LRA com maior nº de fármacos nefrotóxicos; OR 2,3-18,5 com a exposição a

antibióticos beta-lactâmicos, corticoides, AINE’s e opióides. (Glanzmann et al. (2015)

Administração de fármacos nefrotóxicos constitui um dos poucos fatores de risco modificáveis

Doença grave


Farmacocinética inconstante -

variação da creatinina e do

balanço hídrico

Hipoalbuminemia ↑ risco LRA

Aumento 16x efeitos adversos

Disfunção renal → TFG↓,

farmacocinética variável e

polimedicação

Concentração adequada no local

de infeção

Resistência bacteriana

Aumento do volume de distribuição

Alteração da ligação a proteínas

Toxicidade medicamentosa

Alteração da clearance renal

Do

se e

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ad

a a

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qu

ad

a

Ne

froto

xid

ida

de

Ajuste de dose difícil

Doença grave


Diminuição do débito cardíaco

Diminuição da

perfusão renal

Retenção de fluidos

Aumento da

resistência vascular sistémica

Insuficiência cardíaca

↑ internamento, mortalidade e VM

Cirurgia cardíaca: LRA em 42%; maior exposição a gentamicina e AINE’s no pós-

operatório (Li et al. 2012)

Furosemida - potenciadora de LRA, em

conjunto com vancomicina ou AINE’s

IECA/ARA/AINE

Disfunção cardíaca

GRUPOS DE RISCO DE LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS

Risco elevado de LRA e sequelas renais a longo-prazo

QT → nefropatia ácido úrico ou cristalização de fosfato de cálcio no rim

Síndrome de lise tumoral

Obstrução do lúmen tubular por precipitação de cristais

Alteração do fluxo sanguíneo renal

Doença oncológica


Risco elevado de LRA em crianças internadas

Depleção do volume intravascular

Infeção

Exposição a fármacos potencialmente nefrotóxicos

Incidência 58,6% - pelo menos 1 episódio de LRA durante o internamento

Risco aumentado se exposição a fármacos nefrotóxicos

>50% dos episódios de LRA após admissão e 25% das crianças pelo menos com

um fármaco nefrotóxico (Rheault et al. 2015)

IECA’s e ARA’s: precaução no síndrome nefrótico

Síndrome nefrótico


Incidência em RN com doença grave: 8 a 24%; mortalidade: 10 a 61%

Ausência de definição clara no período NN - doseamento de creatinina ineficaz

Prematuros - maior risco LRA de qualquer etiologia (imaturidade renal)

Aumento da suscetibilidade a LRA por aminoglicosídeos

Número limitado de nefrónios → DRC

Alteração da TFG pode ocorrer apenas na adolescência/adulto

Uso limitado de nefrotóxicos

Monitorização da função renal

Recém-nascidos

RECONHECIMENTO - CRITÉRIOS DE CAUSALIDADE

Exposição a fármaco pelo menos 24 horas antes do evento

Plausibilidade biológica para o fármaco causal

Dados completos (incluindo comorbilidades, exposição nefrotóxica adicional, exposição a agentes de contraste, cirurgia, pressão arterial e débito urinário)

Força da associação entre o fármaco suspeito e o fenótipo deve ser baseada na duração da exposição ao fármaco e na duração da lesão

RECONHECIMENTO- DIAGNÓSTICO LRA - pRIFLE

Categoria Clearance de creatinina estimada

(equação de Schwartz)

Débito urinário

R (Risco) Diminuição de 25% <0,5mL/kg/h em 8 horas

I (Lesão) Diminuição de 50% <0,5mL/kg/h em 16 horas

F (Falência) Diminuição de 75% ou

<35mL/min/1,73m2

<0,3mL/kg/h em 24 horas

ou anúria em 12 horas

L (Perda) Perda da função renal > 4 semanas

E (Estadio final) Doença renal estadio final

Tabela 3. Clasificação de LRA de acordo com os critérios pRIFLE (Risk, Injury, Faliure, Loss, End Stage)

RECONHECIMENTO – DIAGNÓSTICO DE LRA - KDIGO

Validado em população pediátrica com ou sem doença grave

Estádio Creatinina sérica Débito urinário

1 1,5 a 2x valor basal ou ≥0,3mg/dL <0,5mL/kg/h em 6-12 horas

2 2 a 2,9x valor basal <0,5mL/kg/h superior a 12 horas

3 3x valor basal OU

creatinina sérica ≥ 4mg/dL OU

início de terapêutica de substituição renal OU

TFG<35mL/min/1,73m2, se idade<18 anos

<0,3mL/kg/h superior a 24 horas ou

anúria superior a 12 horas

Critérios KDIGO

Tabela 4. Estádios de lesão renal aguda, de acordo com os critérios de Kidney Diseases Improving Global Outcomes (KDIGO).

LIMITAÇÕES DOS CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

Creatinina – biomarcador padrão atual MAS

Aumento da creatinina sérica após perda >50% da massa renal funcional

Reanimação com fluidos em doentes graves -> diluição da creatinina sérica

Menor produção de creatinina na doença grave prolongada

MARCADOR TARDIO de disfunção renal

Cálculo da TFG estimada inadequada

Não reflete a função renal

RESPOSTA

Dopamina

PREVENÇÃO – EXEMPLOS ESPECÍFICOS

• N-acetilcisteína Ifosfamida

• Hidratação e alcalinização da urina

• Ácido folínico (administração 24-36 horas depois)

• Glucarpidase (Voraxaze ®, aprovado pela FDA) – tratamento de [TMX] tóxicas

Metotrexato

• Evicção e/ou monitorização nos doentes de alto risco - crianças com depleção de volume, doença renal prévia, uso concomitante de fármacos nefrotóxicos

AINE’s

PREVENÇÃO – EXEMPLOS ESPECÍFICOS

• Soroterapia antes e após a administração

• Formulações lipossómica: sem desoxicolato, actua no RE dos fungos, com menor distribuição renal; 13% nefrotoxicidade

• Limitação da duração da terapêutica

• Perfusão contínua em dose baixa durante 24h (vs dose elevada em intervalos definidos)

Anfotericina B

• Uso de intervalos de administração prolongados

• Limitação da duração da terapêutica

• Monitorização dos doseamentos

• Manutenção de vale ≤1µg/mL

• Determinação da função renal 2 a 3 vezes por semana

Aminoglicosídeos

INTERVALOS DE ADMINISTRAÇÃO - AMINOGLICOSÍDEOS


INTERVALO ALARGADO

Igual eficácia comparativamente com dose intermitente

Baseia-se em duas propriedades farmacodinâmicas:

Efeito pós-antibiótico – efeito inibitório contra Gram negativos que persiste mesmo após a

clearance do fármaco.

Eficácia bactericida dependente da concentração

Vantagens:

Menor nefrotoxicidade

Facilidade de administração

Redução de custos com monitorização terapêutica


Vale: conhecer intervalo das doses → evitar toxicidade

Doseamento: 30 minutos antes da próxima administração

Pico: conhecer dose terapêutica e tóxica

Doseamento: 30 minutos após final da administração

INTERVALOS DE ADMINISTRAÇÃO - GENTAMICINA

No intervalo alargado, se valor em vale:

0,6 – 2 μg/mL → manter o intervalo de administração (à partida, 24/24h)

<0.6 μg/mL → encurtar o intervalo

3 μg/mL → pode manter-se 24/24h

4 – 5 μg/mL → ponderar seriamente aumentar intervalo

AJUSTE À TFG

RESPOSTA

Monitorização cuidada e retirada/substituição de fatores de risco modificáveis

Alertas automáticos nos sistemas eletrónicos de registos médicos

Necessários estudos sobre estratégias de prevenção na idade pediátrica

TERAPÊUTICA DE SUBSTITUIÇÃO RENAL

Decisão complexa

Reservada para lesões graves ou situações em que a toxicidade do fármaco

possa ser mitigada pela remoção por diálise (exemplo: vancomicina,

aminoglicosídeos)

Diálise

remoção de fármaco e minimização da lesão em curso

recuperação da função renal

REABILITAÇÃO

Maioria dos casos de nefrotoxicidade são agudos, não-oligúricos e resolvem com a

descontinuação do fármaco causal (exemplo, aminoglicosídeos)

Contudo, alguns episódios de LRA com sequelas renais a longo-prazo

35% das crianças com história de LRA → ↓ TFG ou diálise contínua (estudo longitudinal de

3-5 anos de Askenaki et al., 2005)

Até 70% de crianças com doença grave, pelo menos 1 sinal de disfunção renal 6

meses após o evento (Menon et al. 2014)

Estudo longitudinal de seguimento 1 a 3 anos após LRA (UCIP) 10,3% dos doentes

com DRC e 50% em risco com ↓TFG, HTA e/ou hiperfiltração (Mammen et al. 2011)

REABILITAÇÃO

Seguimento em consulta de especialidade

Avaliação seriada da função renal

Limitar re-exposição ao fármaco causal

Utilizar adequadamente informação de exposições pregressas para limitar eventos

adversos no futuro

Monitorização do doseamento do fármaco pode prevenir a nefrotoxicidade e

diminuir custos

INVESTIGAÇÃO

Resultados 1749 doentes, 3243 episódios de exposição a

nefrotóxicos; em 170 doentes (9,7%) exposição a 2

ou mais nefrotóxicos; 575 episódios de LRA

Taxa de exposição ↓ 38% e a taxa de LRA ↓ 64%

Estimativa de evicção de 633 exposições e 398

episódios de LRA

Vigilância sistemática da exposição a fármacos

nefrotóxicos e avaliação do risco de LRA em

tempo real pode conduzir à redução do risco

evitável

Crianças hospitalizadas sem doença grave sob

aminoglicosídeo ev durante um período superior a 3

dias ou exposição a mais de 3 nefrotóxicos

simultaneamente

Monitorização diária de creatinina sérica

NINJA SYSTEM

Nephrotoxic Injury Negated by Just-in-time Action

CASOS CLÍNICOS

Sexo Diagnóstico Origem Idade no evento

Fármaco implicado Alteração renal Evolução

F* Pseudo-obstrução intestinal crónica; desnutrição grave PNA Candida tropicalis

UCERN Anfotericina B (-2 dias) Eritromicina (?)

Hiponatremia aguda (112 mmol/dL vs habitual 130-134 mmol/L)

Recuperação para valor basal

M Linfoma de Burkitt IPO 5 anos? QT/tacrolimus? Síndrome de Fanconi Mantém sob tx

F SCID

Infeção CMV, SHF 2º S2S2/UCIP 3 meses Ganciclovir (-14 dias)

/ ciclosporina (-13 dias)? Hiponatremia (mínimo

120 mmol/L) Normalização

M Prematuridade 30s NEC IIIB, infeção ferida cirúrgica

UCERN 2 meses (IC 2s)

Flucloxacilina Creatinina 2,2 mg/dL Normalização 3 semanas depois

M Cólica renal Ambulatório 10 anos Imunoferon Agravamento de

hipercalciúria e litíase

F Intestino curto sob NP Sepsis CVC

UCERN 6 anos Flucloxacilina (-6 dias) Creatinina 1,23 mg/dL Normalização às 4 semanas

CASOS CLÍNICOS



M Amigdalite S2S2

(Nefro)

12 meses Ibuprofeno (4 tomas)

e AAC (2 tomas) + vómitos

Anúria 24h, ureia 172 mg/dL,

creatinina 3,6 mg/dL Nefrite intersticial aguda grave

D peritoneal

Recuperação TFG D8

F Status pós-artroscopia joelho esquerdo *

S2S2 (Nefro)

17 anos Ciprofloxacina (2 tomas) + vómitos

Ureia 125 mg/dL, creatinina 5,63; TFG 13 mL/min/1,73m2

NTA/ nefrite intersticial aguda

Normalização em 2 semanas

M Síndrome de intestino curto; infeção CVC*

UCERN 18 meses Gentamicina + vancomicina + anfotericina B + vómitos

Hipocaliemia com acidose metabólica; creatinina 0,82 mg/dL, ureia 104 mg/dL LRA e síndrome de Fanconi 2º

Suspensão anfotericina B Normalização

F Leucemia

promielocítica aguda (20m); cardiomiopatia dilatada com ins. mitral

CE

Cardio Ped

16 anos Candesartan +

furosemida Ureia 139 mg/dL, creatinina 1,7

mg/dL Normalização

com a suspensão

CASOS CLÍNICOS



M Mielomeningocelo, hidrocefalia obstrutiva Meningite

Infecto 7 meses Vancomicina, rifampicina, cefotaxime, meropenem, amicacina, gentamicina

Hipocaliemia, hiponatremia e proteinúria

Manutenção de fármacos; suplementação iónica

F Pneumonia vírica complicada por

pneumotórax hipertensivo e derrame pleural; pancitopenia,

Infecto /UCIP

Piperacilina/tazobactam+ amicacina +

metronidazol Hipoalbuminemia

Tubulopatia proximal - hipocaliemia, glicosúria e

proteinúria

Normalização com

suplementação iónica e albumina

IDEIAS-CHAVE

Vários grupos farmacológicos com efeito nefrotóxico.

4 mecanismos principais de lesão renal: LRA, alteração glomerular, alteração tubular,

litíase.

Quanto menor a idade, maior o risco.

Efeito sinérgico entre diferentes nefrotóxicos.

Fatores coadjuvantes: desidratação, hipoalbuminemia, disfunção cardíaca, doença

grave

Fatores genéticos individuais

IDEIAS-CHAVE

A administração de fármacos nefrotóxicos é um dos poucos fatores de risco

modificáveis de LRA

Mas... pode não ser indicado para a patologia → necessidade de compensar as

alterações provocadas pelo fármaco.

Nem sempre a recuperação é completa após suspensão do fármaco.

Alguns fármacos podem causar lesão renal que se manifesta meses ou anos após a

sua suspensão (ifosfamida).

PROPOSTA – IDENTIFICAÇÃO DE CRIANÇAS EM RISCO

Identificar crianças com risco elevado

de LRA

Doença grave

Evitar o uso de múltiplos fármacos

nefrotóxicos Aminoglicosídeos

Intervalos de dose

alargados

Forma inalada

Síndrome nefrótico

Uso criterioso de IECA e ARA’s

Recém-nascidos

Uso limitado de

nefrotóxicos

Cirurgia cardíaca

Doença oncológica

Monitorização diária de creatinina sérica e débito

urinário

LRA

Aumento da creatinina sérica ≥0,3 mg/dL em 48 horas ou

Aumento da creatinina sérica ≥ 1,5 vezes o valor basal nos últimos 7 dias ou

Diurese < 0.5 mL/kg/h em 6 horas

Baseado em Joyce EL et al., 2016

PROPOSTA – ABORDAGEM LRA E SEGUIMENTO

Seguimento a longo prazo com monitorização da função renal

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Nefrotoxicidade por fármacos · 2019. 6. 4. · NEFROTOXICIDADE INDUZIDA POR FÁRMACOS Tânia...

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