1

Índice Introdução ................................................................................................................................ 2

Epidemiologia da Hipertensão Arterial .................................................................................. 2

Hipertensão Resistente ......................................................................................................... 2

Definição ........................................................................................................................... 2

Factores de risco ............................................................................................................... 3

Abordagem ....................................................................................................................... 3

Tratamento ....................................................................................................................... 5

Tratamentos intervencionistas .......................................................................................... 5

Desnervação Simpática Renal ................................................................................................ 5

Desenvolvimento ..................................................................................................................... 7

Inervação simpática renal...................................................................................................... 7

Nervos simpáticos renais eferentes ................................................................................... 7

Nervos simpáticos renais aferentes .................................................................................. 7

Perspectiva histórica ............................................................................................................. 8

Desnervação Simpática Renal .............................................................................................. 10

Symplicity HTN1 ............................................................................................................. 10

Symplicity HTN2 ............................................................................................................. 13

Desnervação Simpática Renal versus tratamento farmacológico ......................................... 14

Factores por esclarecer e estudos futuros ........................................................................... 15

O potencial de novas aplicações .......................................................................................... 16

Resistência à insulina ...................................................................................................... 16

Síndrome de Apneia Obstrutiva do Sono ......................................................................... 16

Insuficiência Cardíaca ...................................................................................................... 17

Conclusões ............................................................................................................................. 18

Referências Bibliográficas ...................................................................................................... 19

ANEXO .................................................................................................................................... 22

Estudo de caso ............................................................................................................... 22

2

Introdução

Epidemiologia da Hipertensão Arterial

As doenças cardiovasculares representam a causa mais comum de mortalidade e morbilidade

a nível mundial, sendo responsáveis por 30% das mortes em todo mundo (1). A hipertensão

arterial (HTA) corresponde ao maior factor de risco de doenças cardiovasculares e tem uma

prevalência elevada, pelo que é considerada um problema major de saúde pública. Portugal

não foge à regra: em média 42,1 % da nossa população é hipertensa, da qual apenas 39% é

tratada e 11,2 % é controlada (2). Mesmo nos hipertensos tratados, a percentagem de

controlo é de somente 28,6%. Como se verifica pelo gráfico da figura 1, a prevalência da

hipertensão conhecida, tratada e controlada no nosso país fica muito aquém das espectativas.

Estes valores apontam para uma falha tanto no diagnóstico como no tratamento eficaz destes

doentes. Apesar de um vasto arsenal farmacológico nesta área e de aconselhamento sobre

mudanças de estilo de vida, um número considerável de doentes permanece resistente à

terapêutica. Torna-se premente a procura de alternativas mais eficazes para a abordagem

deste problema.

Hipertensão Resistente

Definição

Define-se hipertensão arterial resistente (HTAR) como uma pressão arterial acima do objectivo

proposto, apesar do uso de pelo menos três fármacos antihipertensores de diferentes classes,

nas doses optimizadas, sendo um deles um diurético. A sua prevalência exacta é desconhecida,

mas estima-se que seja um problema clínico comum e crescente, acompanhando o aumento

da frequência dos seus factores de risco nas populações: idade avançada, obesidade, síndrome

de apneia obstructiva de sono (SAOS), insuficiência renal crónica (IRC), etc. HTA não controlada

não é sinónimo de hipertensão resistente. A primeira engloba doentes com esquema

terapêutico inadequado e/ou má adesão ao tratamento, para além da verdadeira HTAR.

Figura 1: Prevalência, Conhecimento, Tratamento e Controlo da Hipertensão Arterial em Portugal continental.

Macedo ME, Lima MJ, Oliveira e Silva A, Cardoso AA, Martins D, Morgado V(2011). “Estudo da prevalência,

tratamento e controlo da hipertensão em Portugal ”(Mario Alberto Espiga de Macedo ed), IBMC pub, 1ª ed.

3

Factores de risco

Características dos Pacientes Associadas à Hipertensão Resistente

Idade avançada

Pressão arterial basal elevada

Obesidade

Ingestão excessiva de sal

Doença renal crónica

Diabetes

Hipertrofia do ventrículo esquerdo

Raça negra

Sexo feminino

Na tabela 1 estão numeradas as características dos doentes associadas à HTAR (3,4). Numa

análise do Framingham Heart Study verificou-se que o predictor mais preponderante na falta

de controlo da pressão arterial (PA) é a idade. Para além disso, constatou-se que a PA

permanece descontrolada maioritariamente à custa da PA sistólica (5). Outros predictores

importantes são a hipertrofia do ventrículo esquerdo e a obesidade (6). No estudo ALLHAT (the

Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) provou-se que

idade avançada, pressão sistólica basal elevada, hipertrofia do ventrículo esquerdo, obesidade

e insuficiência renal crónica são factores de risco para resistência à terapêutica anti-

hipertensora, sendo o último o mais preponderante (7).

Portanto, numa sociedade cada vez mais envelhecida, com aumento da prevalência de

obesidade, doença renal crónica e diabetes, será de esperar uma subida na prevalência da

hipertensão resistente.

Abordagem

Na avaliação destes doentes é importante confirmar a resistência ao tratamento, identificar as

causas contribuintes para a resistência e documentar a lesão de órgãos-alvo. Devem-se excluir

os casos de pseudorresistência (8), tais como técnica incorrecta de medição da PA, má adesão

ao tratamento e efeito de bata branca. Para além disso, devem-se descontinuar fármacos

potencialmente deletérios e identificar factores de risco e causas secundárias de HTA: SAOS;

aldosteronismo primário (presente em até 20% dos doentes com hipertensão resistente (9));

doença do parênquima renal/IRC; estenose da artéria renal (causa mais comum de HTA

secundária); feocromocitoma; síndrome de Cushing; diabetes e coarctação da aorta. É

importante ter em conta que, frequentemente, a etiologia da hipertensão resistente é

multifactorial (4).

Tabela 1: Características dos pacientes associadas à hipertensão resistente. Adaptado de: Calhoun DA, Jones D, Textor

S, Goff DC, Murphy TP, Toto RD, White A, Cushman WC, White W, Sica D, Ferdinand K, Giles TD, Falkner B, Carey RM.

“Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association

Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research”. Circulation. 2008 Jun 24;117(25):e510-

26.

4

Figura 2: Hipertensão resistente: diagnóstico e tratamento. Adaptado de: Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff

DC, Murphy TP, Toto RD, et al(2008). “Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific

statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood

Pressure Research.” Circulation. 117(25):e510-e526.

Confirmar resistência ao tratamento

PA>140/90 ou >130/80 mmHg em pacientes com diabetes ou doença renal crónica

E Pacientes medicados com 3 ou mais anti-hipertensores nas

doses optimizadas, sendo um deles um diurético

Excluir pseudorresistência

Avaliar adesão ao tratamento. Obter PAs do paciente em casa, local de trabalho e

ambulatório, para excluir efeito de bata branca.

Identificar e reverter factores e estilos de vida contributores para a HTA

Obesidade, sedentarismo, ingestão excessiva de álcool, dieta rica em sal e pobre em fibras.

Descontinuar ou minimizar substâncias interferentes

Anti-inflamatórios não esteroides, simpaticomiméticos,

estimulantes, anticontraceptivos orais.

Identificar e tratar causas secundárias de hipertensão Ex: Síndrome de Apneia Obstrucitva de Sono (ressonar, apneias

durante sono, sonolência diurna); Aldosteronismo primário (rácio aldosterona/renina elevado);

Doença renal crónica (clearance creatinina<30ml/min); Estenose da artéria renal (doença aterosclerótica conhecida,

declíneo da função renal); Feocromocitoma (hipertensão episódica, palpitações, diaforese,

cefaleias); Síndrome de Cushing (face lua cheia, obesidade central, estrias);

Tratamento farmacológico Maximizar tratamento com diurético, possível adição de

antagonista do receptor mineralocorticóide; Combinar agentes com diferentes mecanismos de acção;

Usar diuréticos de Ansa em pacientes com doença renal crónica e/ou a receber vasodilatadores potentes.

Referenciar a Especialista Referenciar a especialista apropriado para causas conhecidas ou

suspeitadas de hipertensão resistente; Referenciar a especialista de hipertensão se a PA se mantiver

descontrolada depois de 6 meses de tratamento.

5

Tratamento

No que diz respeito ao tratamento destes pacientes, deve-se iniciar com a identificação e

remoção de factores de estilo de vida contributivos para a HTA, diagnosticar e tratar causas

secundárias e usar regimes multi-farmacológicos eficazes (ver figura 2). As propostas

terapêuticas actuais não têm conseguido responder com eficácia a este problema e por isso

mesmo tem-se aprofundado a investigação nesta área. Provou-se o interesse da utilização de

antagonistas dos receptores de aldosterona nos casos refractários (10) e, mais recentemente,

está-se a estudar a utilização de um antagonista selectivo do receptor de endotelina:

darusentan, com resultados promissores. Neste momento encontra-se na fase III de

desenvolvimento clínico (11).

Tratamento intervencionista

Para além das abordagens farmacológicas, está a investigar-se a possibilidade de abordagens

intervencionistas: estão em desenvolvimento duas “device based technologies”. Ambas se

baseiam na modulação da actividade do sistema nervoso simpático (SNS), um contributor

significativo para o desenvolvimento de HTA. Reforçando esta teoria, está demonstrado que a

maioria dos doentes com hipertensão resistente e sem causas secundárias identificáveis tem o

SNS sobreactivado e um aumento da descarga simpática. Um destes procedimentos

corresponde à BAT: Baroreflex Activation Therapy, em que se efectua uma estimulação

eléctrica crónica de baroreceptores do seio carotídeo (através da implantação de um

dispositivo estimulador), evocando reduções da condução simpática para coração, vasculatura

e rins, assim como aumento da actividade parassimpática (12). A outra técnica, que tem

demonstrado resultados extremamente promissores e que por isso vai ser aprofundada nesta

revisão, é a Desnervação Simpática Renal (DSR).

Desnervação Simpática Renal

De uma forma sucinta, esta técnica envolve a ablação por radiofrequência dos nervos

simpáticos localizados na parede das artérias renais, reduzindo a condução e descarga

simpática para os rins (13,14). A DSR apoia-se na evidência que os nervos simpáticos renais

(NSR) eferentes e aferentes são cruciais para a iniciação e manutenção da HTA (15).

Os dois primeiros estudos realizados (Symplicity HTN1 e Symplicity HTN2) propuseram-se a

avaliar a eficácia da DSR na redução da pressão arterial em indivíduos hipertensos resistentes,

a sua segurança e ausência de efeitos secundários nocivos.

Uma vez que o sistema nervoso simpático está implicado na fisiopatologia de um grande

número de doenças para além da HTA (insuficiência cardíaca, resistência à insulina, síndrome

de apneia obstrutiva do sono), estão a ser estudados os potenciais benefícios da DSR no

tratamento da HTAR associada a algumas destas entidades.

6

Neste artigo de revisão, vou abordar o papel da inervação simpática renal no controlo da

pressão arterial, a perspectiva histórica da desnervação simpática, os estudos da DSR

efectuados até à data e o potencial uso desta técnica para outras aplicações. Em anexo associo

o caso de um paciente tratado com sucesso no HGSA, como forma de exemplo prático da

aplicabilidade do procedimento.

7

Desenvolvimento

Inervação Simpática Renal

A hipertensão essencial é frequentemente neurogénica (pelo menos 50% dos casos) (16),

iniciada e mantida pelo aumento da activação do sistema nervoso simpático. Dados que

corroboram o papel preponderante do SNS foram colhidos através de dois métodos que

permitiram a avaliação directa da função simpática cardiovascular: o método de spillover

noradrenalina (taxa de libertação de noradrenalina nos terminais nervosos) e a

microneurografia (registo directo do trânsito simpático eferente pós-sináptico nos nervos

periféricos). Foi já demonstrado o aumento do tónus simpático e taxa de libertação de

noradrenalina renal em doentes hipertensos, quando comparados com indivíduos

normotensos (17). Para compreendermos os mecanismos pelas quais o SNS renal influencia a

PA, é importante ter um conhecimento geral da anatomia e fisiopatologia dos nervos

simpáticos renais (NSRs). O rim tem uma inervação densa, com fibras simpáticas eferentes e

aferentes, e por isso funciona como alvo e também local de origem da activação simpática.

Nervos simpáticos renais eferentes

A inervação simpática eferente dos rins é efectuada através de uma densa rede de neurónios

pós-sinápticos. Os axónios dos neurónios pré-sinápticos saem das colunas celulares

intermédias da espinal medula entre T5-L2 e atravessam o tronco simpático toraco-lombar

sem fazer sinapse, seguindo pelos nervos esplâncnicos abdomino-pélvicos até aos gânglios

pré-vertebrais, onde sinapsam. As fibras pós-sinápticas dos nervos renais seguem pela artéria

renal e entram no hilo do rim. Vão inervar estruturas renais essenciais, tais como vasculatura

renal, túbulos e aparelho justaglomerular. A activação dos NSRs leva a um aumento de

produção e libertação de NA, sendo que a interrupção dessas fibras nervosas induz um

decréscimo acentuado dos mesmos (18). A estimulação dos nervos simpáticos renais eferentes

e a libertação de NA levam à activação dos receptores β1 adrenérgicos, que aumentam a

secreção de renina (activando o sistema renina-angiotensina-aldosterona); e à activação dos

receptores α1 adrenérgicos, que levam à vasocontricção, à diminuição do fluxo sanguíneo

renal e ao aumento da reabsorção de sódio e água (19,20). Estes componentes da regulação

neural da função renal (aumento da secreção de renina, reabsorção de água e sódio e

vasoconstricção) claramente contribuem para o aumento da PA e portanto é evidente que

uma elevação crónica da descarga do SNS pode levar ao desenvolvimento de HTA.

Nervos simpáticos renais aferentes

Os nervos simpáticos renais aferentes têm origem maioritariamente na parede pélvica renal.

Mecano-receptores respondem ao estiramento e quimio-receptores detectam isquemia renal

e stress oxidativo. Estes estímulos vão aumentar a actividade simpática renal aferente (21,22).

Os corpos celulares dos nervos aferentes encontram-se nos gânglios da raiz dorsal, entre T6 e

L4. Daqui, sinais ascendentes seguem pela espinal medula até aos centros cardiovasculares no

sistema nervoso central. A actividade renal sensitiva aferente influencia directamente a

descarga simpático para os rins e outros órgãos envolvidos no controlo cardiovascular

(coração, vasos periféricos), através da modulação da actividade do hipotálamo posterior. Ou

8

seja, a actividade simpática aferente renal contribui para a regulação da actividade simpática

de todo o organismo (23,24). Diversos modelos experimentais demonstraram que a eliminação

de NSRs aferentes reduz tanto a PA como o dano de órgãos-alvo provocado pela

sobreactividade crónica simpática (25,26).

Na figura 3 está esquematizado um resumo das acções dos nervos renais aferentes e

eferentes.

Perspectiva Histórica

Há mais de 50 anos atrás, antes do desenvolvimento de fármacos antihipertensores eficazes, a

hipertensão maligna era uma doença devastadora com taxa de mortalidade aos 5 anos

próxima dos 100% (27). Nesse sentido, foram experimentadas diversas abordagens

intervencionistas. Realizaram-se simpatectomias totais, principalmente em doentes com HTA

severa ou maligna. Eram denominadas esplancnicectomias, uma vez que incluíam a

desnervação de todos os órgãos abdominais (28,29). Estas simpatectomias totais provaram ser

eficazes na redução da PA, tanto no pós-operatório como a longo prazo. Aumentaram

claramente a taxa de sobrevida destes doentes (30). Na figura 4 observa-se a evolução de um

destes pacientes pouco antes e até 13 anos após a cirurgia. A queda da pressão arterial é

imediata e significativa, tal como as consequências da hipertensão maligna (proteinúria,

papiledema).

Figura 3: Acções fisiológicas e fisiopatológicas dos nervos simpáticos renais aferentes e eferentes.

Krum H et al(2011). “Novel procedure- and device-based strategies in the management of systemic hypertension”. Eur Heart

Journal;32:537-544.

9

No entanto, os benefícios observados com esta técnica eram obtidos a um custo elevado. A

cirurgia era efectuada em 1 ou 2 fases, requeria uma estadia hospitalar prolongada (2 a 4

semanas), um longo período de recuperação (1 a 2 meses) e um cirurgião altamente

competente, pelo que só podia ser efectuada em alguns centros de referência. Para além disso

os efeitos adversos eram comuns e incapacitantes. Incluíam: hipotensão ortostática severa,

taquicardia ortostática, palpitações, dispneia, anidrose, distúrbios intestinais, disfunção sexual,

lesão dos ductos torácicos e atelectasias. O surgimento de terapêutica farmacológica

antihipertensora pôs um fim à utilização das simpatectomias, tão mal toleradas pela maioria

dos doentes. No entanto, ficou a prova de que o SNS contribui definitivamente para a HTA e

que a sua ablação é eficaz na redução da PA (se bem que a um custo demasiado elevado).

Mais recentemente, a desnervação renal tem sido utilizada em diversos trabalhos de

investigação com animais, maioritariamente para descobrir e/ou confirmar o contributo dos

NSRs eferentes e aferentes para a função renal e desenvolvimento de condições patológicas

tais como IRC, HTA ou insuficiência cardíaca. Exemplos disso são: injecção de fenol nos rins em

ratos e posterior desnervação cirúrgica renal (21); rizotomia dorsal em ratos com ICR e HTA

(22) e desnervação renal bilateral em modelos animais para prevenir HTA (31). Estes estudos

demonstraram a importância dos NSRs aferentes e eferentes e a sua contribuição para a

fisiopatologia da HTA, insuficiência cardíaca e IRC. Desta forma, revelaram a possibilidade do

uso da desnervação renal para o tratamento de HTA (32).

Figura 4: Controlo da pressão arterial a longo prazo e dos efeitos secundários da HTA maligna após simpatectomia cirúrgica.

Papademetrious V, Doumas M, Tsioufis K (2010). “Renal Sympathetic Denervation for the Treatment of Difficult-to-Control or

Resistant Hypertension”. Internacional Journal of Hypertension; 2011:196518.

10

Desnervação Simpática Renal

A necessidade de desenvolvimento de abordagens mais eficazes para o tratamento de

hipertensão resistente, aliada às evidências acima mencionadas do papel preponderante dos

nervos simpáticos renais na instalação e manutenção da HTA, levou ao desenvolvimento de

uma técnica que utiliza um catéter percutâneo para ablação dos nervos simpáticos renais em

humanos. Durante os últimos 2 anos foram publicados ensaios clínicos e estudos

comprovando a utilidade desta técnica na redução da PA, para além de outros possíveis

benefícios terapêuticos.

Symplicity HTN1

O primeiro destes estudos foi o Symplicity HTN1, um estudo coorte multicêntrico não

randomizado, “first in men”. Seleccionaram-se 50 doentes com HTAR, dos quais 45 foram

tratados com a técnica, sendo efectuado um follow-up de 1 ano com seguimento da evolução

da sua PA. Este estudo teve como objectivo analisar a segurança da técnica, eficácia da

desnervação simpática renal e alterações consequentes da PA nos doentes (13).

Amostra

Foram eleitos doentes com HTAR, com mais de 18 anos de idade, sem causas secundárias

conhecidas para a sua HTA e com taxas de filtração glomerular ≥ 45mL/min./1.73m2.

Excluíram-se doentes grávidas, diabéticos tipo 1, pacientes com doença valvular

hemodinamicamente significativa, pacemakers ou cardioversores desfibriladores implantados,

em tratamento com clonidina, monoxidina, rilmenidina ou varfarina. Também se excluíram os

doentes com anomalias renovasculares (efectuaram-se angiografias renais em todos os

doentes antes da aplicação da técnica). Este último critério foi responsável pela redução do

número de doentes intervencionados de 50 para 45.

Técnica

A técnica propriamente dita consiste na introdução de um catéter na artéria renal por via

femoral. Em seguida realizam-se descargas de radiofrequência na parede arterial renal com

potência de 8 watts e duração de 2 minutos cada, com o objectivo de realizar 4 a 6 ablações

em cada artéria, separadas longitudinalmente e rotacionalmente (ver figura 5). A técnica tem

uma duração média de 38 minutos. A desnervação pode induzir dor visceral difusa abdominal,

pelo que se administra concomitantemente um narcótico intravenoso e sedativos.

Durante a ablação, é monitorizada a temperatura, impedância e descarga de energia emitida

por radiofrequência pelo catéter.

11

Resultados

Segurança do procedimento - 43 doentes não tiveram complicação alguma durante

ou após o procedimento. Ocorreu uma dissecção da artéria renal num paciente antes

da aplicação da radiofrequência e um pseudoaneurisma femoral noutro. Em ambos os

casos foi abortada a técnica e as patologias tratadas com sucesso, sendo consideradas

complicações minor. Estudos angiográficos imediatamente após a DSR identificaram

irregularidades focais nas artérias renais; angiografias de follow-up aos 30 dias não

demonstraram evidências de estenose arterial ou outras anomalias.

Eficácia da desnervação - mediu-se a taxa de libertação (spillover) de NA renal bilateral

em 10 doentes, antes e 15-30 dias após a intervenção. No artigo é referida a

diminuição substancial da taxa de libertação de NA nos terminais nervosos após a DSR,

mas não são facultados valores mais específicos ou estatísticas.

Variações de pressão arterial (PA) - Foram medidas as PAs dos doentes aos 1, 3, 6, 9 e

12 meses, calculando a sua variação em relação à PA inicial (gráfico 1).

Figura 5: Procedimento da desnervação simpática renal.

Krum H et al(2011). “Novel procedure- and device-based strategies in the management of systemic

hypertension”. Eur Heart Journal;32:537-544.

12

Como se evidencia no gráfico 1, houve uma redução imediata da PA ao primeiro mês, que

continuou a acentuar-se ao longo do tempo, sendo que aos 12 meses se verificaram as

maiores reduções de PA (-27 de sistólica e -17 de diastólica). No entanto, é de referir que 6

doentes (13%) não obtiveram qualquer redução na sua PA de base. Fica a dúvida se nestes

indivíduos a desnervação não foi efectuada com sucesso ou se a actividade simpática renal

eferente e aferente simplesmente não contribuíam para a etiologia da sua hipertensão (13).

Ou seja, o Symplicity HTN1 veio demonstrar o grande potencial da DSR no tratamento da

HTAR, para além da segurança a longo prazo e eficácia da técnica. No entanto, revelou

algumas limitações. Não foi um estudo clínico controlado e randomizado. Não existiu um

grupo de controlo, pelo que não se pôde excluir o efeito placebo e de Hawthorne. O grupo de

doentes seguido durante um ano foi substancialmente menor que o grupo inicialmente

tratado (amostra de 9 doentes aos 12 meses, versos a amostra inicial de 45 doentes). O work-

up inicialmente realizado não foi extenso o suficiente para excluir pseudo-hipertensões e

hipertensões secundárias.

Para reforçar os resultados e eliminar alguns vieses do Symplicity HTN1, surgiu em 2010 o

Symplicity HTN2: um estudo prospectivo controlado e randomizado (14).

Gráfico 1: Variação das pressões arteriais aos 1, 3, 6, 9 e 12 meses.

Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al.(2009) “Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:

a multicentre safety and proof-of-principle cohort study.” Lancet; 373:1275–1281.

13

Symplicity HTN2

Foram seleccionados 106 indivíduos com HTAR, seguindo critérios de inclusão e exclusão

semelhantes aos do Symplicity HTN1. No entanto, houve um screening mais apertado: os

doentes foram instruídos a medir as PAs em casa 2 vezes ao dia e a documentar a adesão à

terapêutica durante 2 semanas, para além de realizarem registo de PA ambulatória de 24h

(MAPA). Posteriormente foram divididos de forma aleatória pelo grupo de DSR e pelo grupo de

controlo. Os doentes dos 2 grupos tinham a mesma média de idades, sexo, TA sistólica e

diastólica, raça, comorbilidades, número e tipo de fármacos anti-hipertensores e apenas uma

ligeira diferença na taxa de filtração glomerular (77 versus 86). Em nenhum dos grupos se fez

alterações quanto à terapêutica anti-hipertensiva de base. Realizou-se um seguimento dos

doentes aos 1, 3 e 6 meses (análise de efeitos adversos, fármacos, PAs, níveis de creatinina,

cistatina C, e rácio albumina-creatinina na urina). Aos 6 meses, repetiu-se técnica imagiológica

das artérias renais para identificação de possíveis lesões tardias.

O principal objectivo do estudo foi determinar a eficácia da redução da PA sistólica do grupo

tratado em relação ao grupo de controlo. Objectivos secundários incluíram novamente a

segurança da técnica a curto e longo prazo.

Resultados

Aos 6 meses, a redução média da PA no grupo de DSR foi de 32/12 mmHg em relação aos

178/96 mmHg de base. No grupo de controlo, a variação da PA foi de 1/0 mmHg em relação

aos 178/97 mmHg de base. Ou seja, a diferença de redução entre os dois grupos foi de 33/11

mmHg (favorecendo o grupo intervencionado). O gráfico 2 apresenta a variação de PAs nos 2

grupos aos 1, 3 e 6 meses. No grupo da DSR, também se verificou uma descida das PAs

medidas em casa e em ambulatório de 24 h (MAPA).

Gráfico 2: Variação das pressões arteriais aos 1, 3 e 6 meses.

M. D. Esler, H. Krum, P. A. Sobotka et al.(2010). “Renal sympathetic denervation in patients with treatment -resistant

hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial”. The Lancet, vol. 376, no. 9756, pp. 1903–1909.

14

Não ocorreram complicações sérias e não se verificaram lesões tardias nas artérias renais. A

função renal foi avaliada por nova medição da taxa de filtração glomerular, creatinina no soro

e cistatina C, não havendo alterações em nenhum dos grupos.

Em suma: este estudo veio confirmar a segurança e eficácia da DSR no tratamento da HTAR.

Verificou-se uma redução significativa das pressões arteri aos 6 meses no grupo tratado (em

84% dos doentes intervencionados ocorreu uma descida da pressão arterial sistólica (PAS)

maior ou igual a 10 mmHg), sem alterações da função renal ou outras complicações, sendo

que no grupo de controlo não houve alteração do perfil tensional de base dos pacientes. No

entanto, mais uma vez, 5 doentes tratados (10%) não tiveram alteração alguma no seu perfil

tensional (14).

DSR versus tratamento farmacológico

É possível verificar a superioridade da DSR na redução da PAS quando comparada com a

redução conseguida farmacologicamente. A diminuição da PAS de 32 mmHg verificada no

estudo Symplicity HTN2 (14), ultrapassa largamente estudos efectuados com os fármacos

Darusentan (↓18 mmHg) (11), Espironolactona (↓16 mmHg) (33), ISMN (isossorbido

mononitrato) + sildenafil (↓22mmHg) (34). Para além disso, no último estudo o Darusentan

despoletou edema pulmonar em 27% dos indivíduos tratados. Estes valores apontam para o

papel preponderante que a desnervação simpática renal poderá vir a desempenhar no futuro

do tratamento da hipertensão resistente.

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Redução média da PA sistólica Espironolactona1 Darusentan2

ISMN + Sildenafil3 DSR4

Gráfico 3: Redução média da PA sistólica em estudos de hipertensão resistente. 1 Hypertension. 2010 Jan 55(1):147-52 2

Weber MA et al (2009). Lancet; 347: 1423-1431 3 Hypertension. 2010 Jul 56 (1) 62-67 4 Krum H et al (2010). Lancet; vol. 376, no. 9756, pp. 1903–1909.

15

Factores por esclarecer e estudos futuros

Os resultados promissores obtidos devem ser contrabalançados com alguns factores ainda por

esclarecer. Existe para já falta de informação sobre o impacto da DSR na variabilidade da PA,

um parâmetro que participa no desenvolvimento e progressão da lesão de órgãos alvo, tal

como na determinação do risco cardiovascular. Para além disso, permanece a dúvida se pode

ocorrer a reinervação simpática renal com o tempo, revertendo a eficácia do procedimento. Os

resultados dos vários estudos em progressão neste momento visam trazer algumas respostas

para estas dúvidas pendentes.

Foi já efectuado um novo estudo pelos investigadores do Symplicity HTN1 para comprovar a

durabilidade da redução da PA aos 24 meses. Desta forma ficou estabelecido que, pelo menos

até aos 2 anos de seguimento, a redução da pressão arterial é mantida de forma constante e

não ocorre reversão do efeito da DSR (35).

No ACC (American College of Cardiology) deste ano (Março, 2012), foram apresentados os

resultados preliminares do seguimento a 36 meses dos participantes do Symplicity HTN1 e

seguimento a 12 meses dos participantes do Symplicity HTN2. De uma forma sucinta, verificou-

se que a descida da PA é significativa e sustentada até aos 3 anos, e o tratamento permanece

eficaz nos diferentes subgrupos de pacientes (agrupamento por idades, função renal e perfil

glicémico). Não ocorreram efeitos adversos tardios e a função renal manteve-se estável. Para

além disso, os pacientes do grupo de controlo do Symplicity HTN2, cuja PA se manteve

inalterada aos 6 meses, foram também submetidos à DSR nessa altura. Após outros 6 meses

(12 meses no total), os seus resultados na redução da PA revelaram-se sobreponíveis aos

indivíduos inicialmente tratados. Aguarda-se ainda a publicação científica destes novos dados.

Está neste momento a decorrer nos EUA o SYMPLICITY HTN-3, um ensaio clínico prospectivo,

randomizado e cego (single-blinded), com o objectivo de avaliar de uma forma rigorosa a

eficácia e segurança da DSR no tratamento de hipertensos resistentes. Para avaliação da

eficácia será medida a variação da PA sistólica antes e 6 meses após a intervenção. Para além

disso, será analisada diferença na média da PA de 24h (através da monitorização ambulatória

da PA) inicialmente e 6 meses depois. Os resultados do SYMPLICITY HTN-3 serão submetidos à

US Food and Drug Administration para aprovação da desnervação simpática renal como opção

de tratamento para hipertensão resistente (36).

Se os resultados destes estudos futuros se revelarem positivos, será de esperar que a

desnervação simpática renal ocupe um lugar estabelecido no tratamento dos hipertensos

resistentes, a quem a terapêutica farmacológica tão pouco oferece. A oportunidade de utilizar

um procedimento de baixo risco que reduza a PA de forma eficaz e sustentada, oferece-nos

um vislumbre da possibilidade de tratamento de indivíduos hipertensos que se recusam ou

estão impossibilitados de adoptar um regime anti-hipertensor multifarmacológico.

16

O potencial de novas aplicações

Para além do tratamento eficaz da hipertensão resistente merecem destaque outros

potenciais benefícios conseguidos com a desnervação simpática renal. Alguns destes já foram

devidamente documentados e outros estão a ser estudados de momento. Frequentemente, o

doente com hipertensão resistente tem outros problemas e factores de risco cardiovascular

associados, como por exemplo a obesidade, resistência à insulina, SAOS, insuficiência cardíaca,

IRC, etc. Será interessante verificar se a DSR tem ou não um efeito benéfico sobre eles, uma

vez que estes doentes devem ser sempre vistos como um todo, abordando a globalidade dos

seus problemas e não apenas um. Ficou provado com o Symplicity HTN1 e 2 que a DSR diminui

o drive simpático central. Sabendo que a activação excessiva do SNS promove a hipertensão, a

resistência à insulina e hipertrofia cardíaca, será de esperar que o procedimento traga

benefícios também para estes problemas. No entanto, convém frisar que para já se tratam

apenas de hipóteses prováveis, que deverão ser melhor estudadas e documentadas no futuro.

Resistência à insulina

O primeiro estudo acerca dos efeitos da DSR no metabolismo da glicose em doentes com HTAR

foi efectuado em 2010, com a avaliação de 50 indivíduos tratados. Para além das PAs, foram

medidas a glicose em jejum, insulina, peptídeo C, hemoglobina A1c e sensibilidade à insulina

aos 0, 1 e 3 meses pós-DSR. Verificou-se uma redução gradual e significativa dos níveis de

glicose, insulina e peptídeo C em jejum, para além de um aumento da sensibilidade à insulina.

A hemoglobina glicosilada não sofreu alterações, provavelmente pela curta duração do follow-

up (eritrócitos têm uma semi-vida de 120 dias). Ficou portanto demonstrado que a DSR parece

melhorar o metabolismo de glicose e sensibilidade à insulina. É importante sublinhar que em

20% dos doentes com Diabetes Mellitus tipo 2 ocorreu regressão do seu estado diabético (37).

Estes achados foram recentemente confirmados por Witkowsky et al., que no follow-up de 6

meses confirmou a redução da Hb glicosilada (38). Está agora a decorrer o estudo DREAMS

(Denervation for Renal Artery in MEtabolic Syndrome), que irá avaliar a diminuição da

resistência à insulina um ano após a DSR em doentes com síndrome metabólico e níveis

elevados de glicose em jejum.

Síndrome de Apneia Obstructiva do Sono (SAOS)

A HTA, resistência à insulina e obesidade frequentemente coexistem com o SAOS. A apneia do

sono aumenta o risco de eventos cardiovasculares e dificulta o controlo da PA nos hipertensos.

No estudo anteriormente referido de Witkowsky et al., avaliaram-se 10 doentes com SAOS

submetidos à DSR. Através de estudos polissonográficos, verificou-se que 6 meses depois da

DSR os episódios de apneia/hipopneia diminuíram significativamente. Apesar da amostra

reduzida, fica o indício da influência benéfica desta técnica no tratamento de hipertensos

resistentes com SAOS (38).

17

Insuficiência Cardíaca

Sabendo que os doentes com insuficiência cardíaca crónica têm a actividade simpática

aumentada proporcionalmente ao grau da sua insuficiência cardíaca (39), e que a actividade

simpática aferente renal possivelmente contribui para este fenómeno, será legítimo pensar na

DSR como possível forma de tratamento. Neste momento está em curso o Symplicity HF, um

estudo que irá avaliar a segurança da DSR em 40 doentes com insuficiência cardíaca ao longo

de um follow-up de 6 meses. Objectivos secundários incluem a avaliação da função ventricular

esquerda e função renal (TFG). Os resultados vão ser importantes para avaliar o potencial da

DSR no tratamento de doentes com insuficiência cardíaca, principalmente aqueles com HTA

concomitante.

Para além do estudo dos benefícios da DSR nestas áreas, será interessante verificar se no

futuro este tratamento poderá ser aplicado a doentes hipertensos jovens, não como último

recurso após a falha do arsenal farmacológico, mas como tratamento curativo de primeira

linha para esta patologia. Em vez da utilização diária de fármacos ao longo da vida, estes

indivíduos ficariam curados com uma intervenção de 30 minutos, segura e sem efeitos

adversos.

18

Conclusões

A hipertensão resistente permanece um desafio significativo na prática clínica do dia-a-dia,

cuja resolução nem sempre é alcançada com tratamento farmacológico e mudanças de estilo

de vida.

A desnervação simpática renal é uma técnica inovadora que poderá em breve vir a ser uma das

respostas para estes doentes. Os estudos até agora realizados comprovaram tanto a eficácia

como a segurança do procedimento, que após uma intervenção de 40 minutos de baixo risco

provoca uma descida significativa e sustentada da pressão arterial na maioria dos pacientes.

Neste contexto, pode-se concluir que a desnervação simpática renal irá enriquecer o arsenal

terapêutico para o tratamento e controlo da hipertensão arterial. Se novos estudos

comprovarem a durabilidade dos seus efeitos na pressão arterial (para além dos 3 anos já

estabelecidos), estaremos perante um procedimento que numa só intervenção leva ao

controlo e cura da hipertensão resistente.

Os potenciais benefícios da diminuição da descarga simpática central conseguida com esta

técnica noutras áreas para além da hipertensão (síndrome de apneia obstructiva de sono,

resistência à insulina, insuficiência cardíaca) são uma perspectiva aliciante a aprofundar no

futuro.

19

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22

ANEXO

Estudo de Caso

Serviço de Cardiologia – HGSA

Doente do sexo feminino, 54 anos, seguida na consulta de Cardiologia desde 2003 por

cardiopatia isquémica e hipertensão arterial.

Antecedentes pessoais: - síndrome coronário agudo com realização de angioplastia em 2006.

- hipertensão resistente desde 2007, refractária à terapêutica com

4 fármacos (ver medicação);

- AVC isquémico com atingimento direito em Agosto de 2010.

Recuperação completa, sem sequelas.

Nas consultas de cardiologia apresentou frequentemente tensões arteriais (TA) elevadas,

sendo o valor mais alto registado de 190/110 mmHg. Em ecografia transtorácica de 2006

detectou-se hipertrofia ventricular esquerda moderada (com função ventricular esquerda

preservada), consistente com HTA de vários anos de evolução.

A partir de Setembro de 2010 referiu episódios de dor torácica mal sistematizados, que

aumentavam com a actividade física e irradiavam para o braço esquerdo. Pediu-se cintigrafia

que não revelou alterações de natureza isquémica reversível.

Medicação:

Triatec® 10mg (ramipril)

Monoket® 20 mg (mononitrato de isossorbida)

Dilboc® 25 mg (carvedilol)

Fludex LP® 1,5mg (indapamida)

Plavix® 75 mg (clopidogrel) + Tramalyt® 150 mg (ácido acetilsalicílico)

Pravacol® 40 mg (pravastatina sódica)

Xanax® 0,5 mg (alprazolam)

Setralina

Lorsedal® (lorazepam)

Tendo em conta o perfil tensional desta doente, foi pedido um MAPA (monitorização

ambulatória da pressão arterial) para avaliar a possibilidade de ser candidata à desnervação

simpática renal (DSR).

A monitorização ambulatória da pressão arterial (ver figura 1) foi efectuada sob efeito da

terapêutica anti-hipertensora habitual.

Os valores médios das pressões sistólica e diastólica no período diurno foram,

respectivamente, de 164 mmHg e de 103 mmHg. Os valores máximos sistólico e diastólico

atingidos foram de 192 mmHg e de 118 mmHg.

Os valores médios das pressões sistólica e diastólica no período nocturno foram,

respectivamente, 120 mmHg e de 71 mmHg.

HTA refractária à terapêutica

com 4 anti-hipertensores

23

Perfil tensional circadiano fisiológico, do tipo dipper.

Em conclusão: a doente apresentava HTA diurna não controlada com a terapêutica actual.

Realizou-se um estudo analítico prévio que não revelou alterações, com função renal normal.

Valores de creatinina sérica de 0,84 mg/dL e de ureia sérica de 35 mg/dL.

Para além disso fez-se um AngioTAC no dia 2/12/11, para avaliação da anatomia e morfologia

das artérias renais. Verificou-se a existência de 4 artérias renais, sem estenoses ou outra

alteração morfológica, sendo possível a realização de DSR.

Figura 1: Monitorização Ambulatória da Pressão Arterial. 04.11.2011

Figura 2: AngioTAC. Apresentação 3D das artérias renais. 02/12/11

24

No dia 6 de dezembro de 2011 foi efectuada a desnervação simpática renal nesta doente, em 3

das 4 artérias renais (ver figuras 3 e 4). O procedimento ocorreu sem complicações, no tempo

previsto (entre os 30 e 40 minutos). A medicação anti-hipertensora foi mantida.

Figura 3: Desnervação simpática renal. Catéter com sonda de radiofrequência introduzido na artéria renal direita.

(12h53min)

Figura 4: Desnervação simpática renal. Catéter com sonda de radiofrequência introduzido na artéria renal esquerda.

(13h19min)

25

A 26 de Dezembro realizou-se um AngioTAC de controlo, onde se visualizaram as artérias

renais intactas, sem estenoses ou outras lesões decorrentes da técnica (figura 5).

No estudo analítico também não se detectaram alterações, mantendo-se a função renal

estável (creatinina 0,75 mg/dL e ureia 25 mg/dL).

A tensão arterial medida sensivelmente um mês após a intervenção foi de 140/80 mmHg.

A 8 de Fevereiro de 2012 veio a nova consulta. Valores tensionais medidos em casa

regularmente, com sistólicas na ordem dos 120-130 mmHg. Foi pedido novamento um MAPA

para controlo da evolução, efectuado no dia 1 de junho (figura 6). Manteve novamente

medicação habitual.

Os valores médios das pressões sistólica e diastólica no período diurno foram,

respectivamente, de 123 mmHg e de 81 mmHg. Os valores máximos sistólico e diastólico

atingidos foram de 155 mmHg e de 94 mmHg.

Os valores médios das pressões sistólica e diastólica no período nocturno foram,

respectivamente, 109 mmHg e de 65 mmHg.

Utilizando um limite de PA de 135/85 mmHg acordada, verifica-se que a paciente esteve acima

destes valores apenas durante 20% do tempo.

Ou seja, em 6 meses a doente evolui de uma média de pressão arterial diurna de 164/103

mmHg (com valores máximos de 192/118 mmHg) para uma média de 123/81 mmHg. Isto

corresponde a uma queda na pressão sistólica de 41 mmHg e na pressão diastólica de 22

mmHg. Estes valores confirmam o grande sucesso que a desnervação simpática renal teve no

tratamento da hipertensão resistente desta doente.

Figura 5: AngioTAC de controlo. 26/12/2011

26

Figura 6: Monitorização Ambulatória da Pressão Arterial. As áreas a vermelho correspondem às medições de PA acima

do limite de 135/85 mmHg diurno e de 120/70 mmHg nocturno (apenas 20% do total). 01/06/12