MONOGRAFIA - bial.com · 2 % de risco numa mulher de 45 anos, de vir a ter uma fractura até ao...
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MONOGRAFIA
INTRODUÇÃO...........................................................................................................
PERFIL DO MEDICAMENTO ...................................................................................
MECANISMO DE ACÇÃO.....................................................................................
OSSEOR-OSSO RENOVADO E MAIS FORTE.................................................
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS..................................................................
EFICÁCIA CLÍNICA ...........................................................................................
OSSEOR MELHORA A QUALIDADE DE VIDA EM DOENTES COM OSTEOPOROSE..
PERFIL DE SEGURANÇA.....................................................................................
APRESENTAÇÃO, POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO.........................................
DESENHO E METODOLOGIA DOS ESTUDOS SOTI E TROPOS..............................
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO.......................................
BIBLIOGRAFIA.........................................................................................................
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INTRODUÇÃO
A OSTEOPOROSE
A osteoporose (OP) caracteriza-se por uma diminuição sustentada e progressiva da massa óssea,acompanhada por alterações da microestrutura do osso, tornando-o mais frágil e susceptível afracturas. As fracturas são a principal consequência clínica da OP, sendo as mais comuns afractura da extremidade proximal do fémur, a fractura da extremidade distal do rádio (fracturade Colles) e a fractura dos corpos vertebrais.
A osteoporose é um processo multifactorial, estando identificados vários factores de risco, dosquais a densidade mineral óssea (DMO) é o principal factor predictivo de fractura. Por estemotivo a Organização Mundial de Saúde (OMS) baseou o diagnóstico na medição da DMO.O método considerado de referência para a medição da DMO é a absorciometria radiológicade dupla energia (DXA). As medições de um indivíduo são comparadas em desvios - padrão(DP) da média, com a DMO de uma população jovem e saudável do mesmo sexo e grupo étnico(T-score). Até um desvio-padrão (DP) de diferença o exame é considerado normal, entre -1 e -2,5 DP classifica-se como osteopenia e abaixo de -2,5 DP (T-score <-2,5 DP) estabelece-se odiagnóstico de OP. Considera-se ainda o diagnóstico de OP grave quando existe T - score<-2,5 DP e pelo menos uma fractura osteoporótica. A DMO explica provavelmente cerca de75 a 90% da resistência do osso e por cada DP na DMO o risco de fractura aumenta 2 a 3vezes.
De acordo com estes critérios, propostos por um grupo de peritos nomeados pela OMS, antesdos 50 anos menos de 8% das mulheres tem OP. No entanto, a frequência do diagnóstico deOP aumenta drasticamente com a idade, de tal forma que nas mulheres com 70 a 79 anos aprevalência de OP é de 31% e 53% tem osteopenia. Estes números reflectem-se numa elevadafrequência de fracturas osteoporóticas. De facto, o risco de vir a ter uma fractura até ao finalda vida numa mulher de 45 anos é de 21,5% para o rádio, 17,5% para o fémur e 15,4% para
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% de risco numa mulher de 45 anos,de vir a ter uma fractura até ao final da vida
(consideradas apenas fracturas sintomáticas;aproximadamente o dobro se se considerarem também fracturas vertebrais assintomáticas)
Rádio 21,5%
Fémur 15,4%
Coluna vertebral 15,4%
a coluna vertebral (consideradas apenas fracturas sintomáticas; aproximadamente o dobro sese considerarem também fracturas vertebrais assintomáticas).A OP tem aumentado de forma exponencial nas últimas décadas devido a múltiplos factores:sedentarismo, dietas hipersalinas e hiperproteicas, excesso de café, tabaco e álcool, masprincipalmente devido ao aumento da esperança média de vida das populações. As fracturasdo rádio, coluna vertebral e colo do fémur associadas à OP representam custos anuais estimadosem 940 milhões de libras no Reino Unido e de 14 biliões de dólares nos Estados Unidos. Nospróximos 15 anos estima-se que a população europeia acima dos 65 anos exceda os 20%,agravando ainda mais o impacto económico deste problema de saúde pública.
Em Portugal, os estudos de prevalência disponíveis baseiam-se em metodologias de selecção eavaliação distintas, pelo que os resultados de prevalência de osteoporose obtidos são muitovariáveis. Não se conhecem, por isso, com exactidão, o número de doentes com osteoporose,o número anual de fracturas atribuíveis à OP e os custos directos e indirectos daí resultantes.Sabe-se, no entanto, que é seguramente a doença óssea mais prevalente em Portugal, estimando-se que existam cerca de 300 000 mulheres pós-menopáusicas com OP, 300 000 indivíduoscom deformações vertebrais osteoporóticas e que ocorram cerca de 8 000 fracturas do colodo fémur/ano segundo dados do ano 2000, com uma taxa de crescimento anual estimada emcerca de 3% (Relatório sobre a osteoporose na Comunidade Europeia. Medidas de prevenção.CE, 1998).
A prevenção primária, através da correcção dos factores de risco, é um aspecto fundamentalna resolução do problema da OP. Nos doentes com OP já estabelecida (prevenção secundária)as medidas terapêuticas têm como objectivo a redução da frequência de fracturas, que secorrelaciona com o aumento da DMO induzida pelos fármacos utilizados. Nos próximos capítulosanalisa-se a evidência de eficácia e segurança de um novo fármaco antiosteoporótico: o ranelatode estrôncio (OSSEOR®).
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1 - PERFILDO MEDICAMENTO
OSSEOR® é um novo medicamento, cujo princípio activo (DCI) é o ranelato de estrôncio.
Fórmula Química
O ranelato de estrôncio é um novo princípio activo, composto por 2 átomos de estrôncio estávele 1 molécula de ácido ranélico, parte orgânica que permite o melhor compromisso em termosde peso molecular, de farmacocinética e de tolerância do medicamento.
OSSEOR® (ranelato de estrôncio) está indicado para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica,para redução do risco de fracturas vertebrais e do colo do fémur.
O seu mecanismo de acção, inovador, diferencia-o dos outros medicamentos utilizados notratamento da osteoporose:
OSSEOR® (ranelato de estrôncio) é o primeiro agente antiosteoporótico a exercer umduplo efeito nas células ósseas, confirmado clinicamente. Aumenta a formação óssea e,simultaneamente, diminui a sua reabsorção.
Isto resulta na recuperação das características fisiológicas do osso a favor da formação de umnovo osso de boa qualidade.
7
Sr2+
Sr2+
OOC
OOC
CN
NSCOO
COO2
3 4
5
No tratamento da osteoporose pós-menopáusica, OSSEOR® (ranelato de estrôncio):
diminui o risco de reaparecimento de fracturas vertebrais (redução do risco relativo de40 a 50%) e do colo do fémur; o seu nível de evidência é elevado e consistente emqualquer destes tipos de fractura, quaisquer que sejam os critérios de diagnóstico, agravidade da doença ou a idade dos doentes; o efeito é precoce, observando-se apartir do primeiro ano para as fracturas vertebrais;
é o único fármaco antiosteoporótico que demonstrou redução do risco relativo defracturas vertebrais e não vertebrais, em doentes com idades compreendidas entre os80 e os 100 anos;
foi o único a demonstrar um benefício em termos de qualidade de vida;
mostrou uma boa tolerância, óssea e sistémica, inclusive nos doentes de 80 a 100anos.
é fácil de utilizar, podendo ser tomado ao deitar.
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2 - MECANISMODE ACÇÃO
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O programa de desenvolvimento pré-clinico de OSSEOR®
demonstrou que este é o primeiro tratamento antiosteoporóticocom um mecanismo de acção fisiológico; OSSEOR® aumentaa formação óssea e diminui a reabsorção óssea emsimultâneo. Esta acção reequilibra a remodelação óssea afavor da formação do osso.
Esta propriedade única de OSSEOR® foi confirmada nosestudos de fase III, através da evolução dos marcadores deformação e reabsorção óssea. Nas páginas seguintes serãodetalhados os estudos que documentam este mecanismo deacção único.
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Em modelos de cultura celular
Canalis et al.1 demonstraram que OSSEOR® aumenta a replicaçãodas células pré-osteoblásticas, e consequentemente a actividadeformadora de osso dos osteoblastos.
Em culturas calvariae de ratos recém-nascidos, foi provado que OSSEOR®
aumenta a replicação de pré-osteoblastos.A administração de OSSEOR® durante 24 horas aumentou significativamenteo número de células marcadas com (3 H) timidina, na zona osteoprogenitoraonde os pré-osteoblastos estão localizados.
Adicionalmente, a administração durante 24 horas de OSSEOR® aumentousignificativamente:
A superfície de osso coberta com a matriz marcada em 30% (p<0.05)e 20% (p<0.05) versus o controlo, respectivamente 24 e 48 horasapós o tratamento.
A taxa de formação óssea em 35% (p<0.05) e 30% (p<0.05) versuso controlo, respectivamente 24 e 48 horas após o tratamento (Figura 1).
Objectivo:Avaliar in vitro a acçãodirecta de OSSEOR®
sobre os osteoblastos,observando:• a replicação celular• a síntese proteicacolagénica e não-colagénica.
Materiais:• Cultura de ratos recém-nascidos “calvariae”• Cultura celularenriquecida emfibroblastos e osteoblastosde fetos de ratos“calvariae” com 22 dias
Determinações:• Auto-radiografia,histomorfometria, eparâmetros bioquímicosde formação óssea.
1. Canalis et al. Bone. 1996
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Em cultura de células calvariae, foi demonstrado que OSSEOR® (1mM durante 24horas) aumentou significativamente a síntese de DNA pelos pré-osteoblastos em 30%(p<0.05) e a síntese das proteínas colagénicas e não colagénicas em osteoblastosenriquecidos, em 35% (p<0.05), comparativamente com o grupo controlo.
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Taxa de formação óssea
24 h após interrupçãodo tratamento
48 h após interrupçãodo tratamento
Taxa
de
form
ação
óss
ea (µ
m3/
µm2/
d)
Figura 1
*p<0.05 vs controlo
(1mM)
Controlo
72 h após interrupçãodo tratamento
+35%
+20%
**p<0.05 vs controlo
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Em modelos normais
Delannoy et al.2 demonstraram que OSSEOR® aumenta a formaçãoóssea em ratinhos normais, adultos.
OSSEOR® aumentou de forma significativa e dose-dependente o volumetrabecular ósseo em 25% (p < 0.05) e 59% (p < 0.05) em fêmeas tratadascom 600 e 1800 mg/kg/dia, respectivamente, versus o grupo controlo.
Em modelos ovariectomizadosModelo Osteopénico
Marie et al.3. demonstraram que OSSEOR® aumenta a formaçãoóssea em ratos ovariectomizados (OVX).
O volume ósseo trabecular é 30-36% superior (p<0,05) nos ratos OVX tratadoscom OSSEOR® do que nos OVX controlo.
A superfície osteóide, a superfície osteoblástica (Figura 2), a taxa de aposiçãomineral e a taxa de formação óssea em ratos OVX tratados com OSSEOR®
são tão elevadas quanto a dos controlos OVX e significativamente superioresàs dos controlos “sham” (p<0.05).
Objectivo:Determinar os efeitos, alongo prazo, de OSSEOR®
no metabolismo ósseovertebral, in vivo.
Modelo:• Ratinhos adultos tratadoscom Osseor nas doses de200, 600 e 1800mg/kg/dia, durante 104semanas.• Grupo controlo
Determinações:• Histomorfometria dasvértebras para avaliar ovolume e a formaçãoósseas.2. Delannoy P et al. Metabolism. 2002
Objectivo:Determinar se OSSEOR®
pode prevenir aosteopenia trabecularinduzida pela deficiênciade estrogénios, in vivo.
Modelo:• Ratos fêmeaovariectomizados (OVX) etratados durante 2 mesescom 77, 154 ou 308mg/kg/dia.• Grupos de controlo comratos “sham” (operadossem ovariectomia) e ratosOVX não tratados
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Determinações:• Histomorfometria ósseada metáfise tibial paraavaliação dos índices deabsorção e reabsorçãoóssea.• Marcadores Bioquímicosda remodelação óssea.• Absorciometria duplapor raios X (DXA) paramedição do conteúdomineral ósseo
3. Marie P J et al. J Bone Miner Res. 1993
Objectivo:Determinar se OSSEOR®
trata a osteoporosetrabecular induzida pordeficiência de estrogénios,in vivo.
Modelo:• Ratos fêmea OVXtratados 3 meses após aovariectomia, comOSSEOR® nas doses de154 e 771 mg/Kg/dia,durante 3 meses.• Grupos controlo comratos “sham” e ratos OVXnão-tratados
Determinações:• Densitometria femoral• Histomorfometria dametáfise tibial proximalpara avaliação dos índicesde formação e reabsorçãoósseas.
4. Arlot ME et al. Bone 1992
Modelo Osteoporótico
Arlot et al4. demonstraram que OSSEOR® aumenta a formaçãoóssea no modelo osteoporótico.
OSSEOR® na dose de 771 mg/Kg/dia, aumentou a densidade mineral ósseaem 4 % relativamente aos controlos “sham”.
30
25
20
15
10
5
0Sham 77
*p<0.05 vs sham
% S
uper
fície
óss
ea
Figura 2
OVX 154 308
(mg/Kg/d)
Superfície osteoblástica
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Em modelos de cultura celular
Baron et al.5 demonstraram que OSSEOR® inibe a reabsorçãoóssea por decréscimo da diferenciação dos osteoclastos.
No sistema de cultura de medula óssea de galinha, a vitamina D3 induz umaumento da expressão dos marcadores dos osteoclastos: anidrase carbónicaII (CaII) e receptor da vitronectina (VNR). Sabe-se que a vitamina D3[1,25(OH)2] induz diferenciação dos osteoclastos.
OSSEOR® inibe significativamente e de modo dose-dependente a vitaminaD3[1,25 (OH) 2.] A expressão quer da CaII (Fig. 3) quer da VNR (Fig. 4) foireduzida em 46% e 40% vs. controlo, respectivamente, com 1mM.
Objectivo:Avaliar o efeito deOSSEOR® sobre adiferenciação dososteoclastos, in vitro.
Metodologia/Modelo:• Células da medula ósseade ossos longos degalinha, isoladas etratadas durante 6 diascom OSSEOR® napresença ou na ausênciade vitamina D3.
Determinações:• Bioquímica dosmarcadores deosteoclastos5. Baron et al. Eur. J. Pharmacol 2002
2.2 OSSEOR® DIMINUI A REABSORÇÃO ÓSSEA
500
400
300
200
100
0Controlo
*p<0.05
Expr
essã
o de
Cal
l (%
)
Figura 30.5 1.0
(mM)
0.1
Sem vitamina D3 [1,25(OH)2]
Com vitamina D3 [1,25(OH)2]Anidrase Carbónica II
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Baron et al.5 também demonstraram que OSSEOR® inibe aactividade de reabsorção óssea nos osteoclastos.
A pré-incubação de secções ósseas com OSSEOR® induziu uma inibição daactividade de reabsorção (Fig. 5)
900800700600500400300200100
0Controlo
*p<0.05
Expr
essã
o de
VN
R (%
)
Figura 40.5 1.0
(mM)
0.1
Sem vitamina D3 [1,25(OH)2]
Com vitamina D3 [1,25(OH)2]Receptor da Vitronectina
120
100
80
60
40
20
0Controlo
*p<0.05
(%) d
o co
ntro
lo
0.5 1.0
(mM)
0.1
Índice de “pit area”
**p<0.01
Figura 5
Objectivo:Avaliar o efeito deOSSEOR® na actividadereabsortiva óssea in vitro.
Materiais:• Osteoclastos do ratoenriquecidos poraderência à matriz ósseacelular, formada porsecções ósseas bovinas,pré-incubadas durante24h.
Determinações:• Morfologia digitalizadapara a medida das “pitareas” (áreas dereabsorção resultantes daactividade dososteoclastos).5. Baron et al. Eur. J. Pharmacol 2002
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Takahashi et al.6 demonstraram que OSSEOR® diminui a reabsorçãoóssea osteoclástica.
Células da medula óssea de ratinhos foram co-cultivadas com osteoclastosprimários para produzirem células-tipo osteoclastos multinucleadas (OCLs). OsOCLs produzidos deste modo foram então utilizados para investigar o efeitode OSSEOR® nas “pit areas” de reabsorção pelos OCLs em secções de dentinae estas áreas formadas após 48 h eram medidas.
Verificou-se que OSSEOR® reduziu significativamente em 40% (p < 0,05) aárea total reabsorvida por secção, relativamente aos controlos.
Numa cultura de ossos longos de ratinho fetal, OSSEOR® diminuiusignificativamente a reabsorção óssea basal em 19% (p≤0.05) e a vitaminaD3.[1,25 (OH)2] estimulou marcadamente a reabsorção óssea, 45% (p<0,05).
Objectivo:Avaliar os efeitos deOSSEOR® na actividadede reabsorção resultantesda actividade dososteoclastos, in vitro.
Materiais:Dois sistemas de cultura:• células de medula ósseade ratinhos• cultura de órgãos deossos longos de ratinhofetal
Determinações:• Sistema de análise deimagens para avaliaçãoda área de formação de“pit areas”.
• Histoquímica enzimáticae microscopia electrónicapara determinação donúmero de morfologia dososteoclastos.6. Takahashi N et al. J Bone Miner Res.
2003
2.2 OSSEOR® DIMINUI A REABSORÇÃO ÓSSEA
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Objectivo:Determinar se OSSEOR®
previne a osteopeniatrabecular induzida pordeficiência de estrogénios,in vivo.
Modelo:• Ratos fêmeas OVX tratadosdurante 2 meses comOSSEOR® em doses de 77,154 e 308 mg/Kg/dia.• Grupos controlo com ratos“sham”, e ratos OVX nãotratados.
Determinações:• Histomorfometria óssea dametáfise tibial paradeterminação dos índices deformação e reabsorçãoósseas.• Bioquímica: marcadoresdo “turnover” ósseo.• DXA para medição dadensidade mineral óssea(DMO)3. Marie P J et al. J Bone Miner Res. 1993
Em modelos ovariectomizados
Os resultados do modelo animal preventivo e curativo, permitemconcluir que OSSEOR® diminui a reabsorção óssea, induzida peladeficiência estrogénica.
Modelo Osteopénico3
OSSEOR® reduziu significativamente a superfície osteoclástica em ratosOVX (Figura 6).Nos ratos tratados com OSSEOR®, os índices histológicos de reabsorção ósseaforam reduzidos entre 13% e 24% comparativamente com os controlos OVX.O volume ósseo foi 30% a 36% superior (p < 0.05) nos ratos tratados comOSSEOR® do que nos controlos OVX.
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22
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10Sham 77
*p<0.05 vs sham
% S
uper
fície
óss
ea
Figura 6
OVX 154 308
(mg/Kg/d)
Superfície osteoclástica
**p<0.05 vs OVX
2.2 OSSEOR® DIMINUI A REABSORÇÃO ÓSSEA
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Objectivo:Avaliar o efeito terapêuticodo OSSEOR® em ratosfêmea OVX.
Modelo:• Ratos adultos OVX tratadoscom OSSEOR® nas doses de154 e 771 mg/Kg/diadurante 3 meses.• Grupos controlo com ratos“sham”, e ratos OVX nãotratados.
Determinações:DXA para medida da DMO7. Marie P J et al. J Bone Miner Res. 1991
Modelo Osteoporótico
Na dose de 771 mg/Kg/dia OSSEOR® diminuiu o “turnover” ósseo eaumentou significativamente a DMO ajustada (Figura 7)
280
250
220
190Sham 154
*p<0.05 vs OVX
mg/
cm2
Figura 7
OVX 771
(mg/Kg/d)
DMO ajustada
REDUZ A REABSORÇÃO ÓSSEA
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OSSEOR® aumenta os marcadores da formação óssea e diminui os marcadoresde reabsorção óssea.
Na fase III do desenvolvimento utilizaram-se os marcadores de formação e reabsorção ósseapara avaliar a remodelação óssea com OSSEOR®. No estudo SOTI (ver anexo), a partir doterceiro mês, e em todas as avaliações posteriores a bALP sérica (um marcador da formaçãoóssea) foi significativamente superior no grupo OSSEOR® comparativamente com o grupoplacebo (+8,1%, p<0.001). Comparativamente com o placebo, o CTX sérico (um marcador dereabsorção óssea) foi significativamente inferior em cada avaliação a partir do terceiro mês detratamento (-12,2%, p<0.001) (Figura 8)8.
No estudo TROPOS (ver adiante), a bALP sérica aumentou significativamente comparativamentecom o grupo placebo. O NTX urinário diminuiu no grupo OSSEOR® comparativamente com ogrupo placebo.Estes resultados confirmam, na prática clínica, a acção fisiológica única de OSSEOR® nometabolismo ósseo.
Figura 8
1.2
0.8
0.4
0
-200
-400
-600
0
E Duplo modo de acção OSSEOR® confirmação clínica
E=Estimativa da diferença entre o grupo OSSEOR e ogrupo Placebo. Análise de covariância para o efeito degrupo ajustado na “baseline”
b-ALP
s-CTX
b-ALP = fosfatase alcalinas-CTX = C-telopéptido sérico
*p<0.001**p<0.01
***p<0.003****p<0.006
3 6 12 24 36 Tempo (meses)
s-CTX
pm
ol/L
b-A
LP n
g/m
l
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2.3 CONFIRMAÇÃO CLÍNICA DO MECANISMO DE ACÇÃO DE OSSEOR®
Tal como está esquematizado na figura 9, OSSEOR® aumenta a replicação dospré- osteoblastos em osteoblastos, e consequentemente promove a síntese damatriz óssea pelos osteoblastos maduros.10
OSSEOR® também inibe a diferenciação dos pré-osteoclastos em osteoclastos ediminui a actividade de reabsorção dos osteoclastos.
Por conseguinte, OSSEOR® tem um mecanismo de acção único sobre o metabolismoósseo, aumentando simultaneamente a formação óssea e reduzindo a reabsorçãoóssea.
Figura 9
3 - OSSEOR®
OSSO RENOVADO E MAIS FORTE
Os dados dos estudos pré-clínicos e clínicos mostraram queOSSEOR® é o primeiro antiosteoporótico que simultaneamenteaumenta a formação óssea e reduz a reabsorção óssea.
Esta acção reequilibra a remodelação óssea a favor daformação de osso.Este osso renovado com OSSEOR® mostrou ser de boaqualidade e mais forte.
Nas páginas seguintes serão analisados detalhadamente osestudos que mostram que OSSEOR® renova o osso e torna-- o mais forte.
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3 - OSSO RENOVADO E MAIS FORTE
30
Objectivo:Avaliar os efeitos a longoprazo de OSSEOR® sobre:• massa óssea,• dimensões ósseasexternas a nível dacoluna lombar (L4) e dadiáfise femoral• resistência óssea
Modelo:• Ratos fêmea intactos com7 semanas, alimentados comuma dieta “ad libitum”contendo OSSEOR®,correspondendo às doses de225, 450 e 900mg/Kg/dia, durante 104semanas.• Grupo controlo comanimais não tratados
Determinações:• DXA para medição daDMO.• Teste biomecânico do ossopara determinação daresistência óssea.• Histomorfometria paramedição da microarquitectura
11. Ammann P et al. J Bone Miner Res 2004
Em modelos normais
Ammann et al. confirmaram que o modo de acção de OSSEOR®
conduz a um aumento da massa óssea.11
No corpo vertebral e na diáfise do fémur, OSSEOR® aumenta a massa óssea,avaliada por medição da DMO e pelo peso. A DMO aumentou significativamentede 16% a 57% no corpo da L4, com doses de 225-900 mg/kg/diarespectivamente. (Fig. 10). Aumentos semelhantes foram observados a nívelde fémur.
O volume do corpo vertebral também aumentou significativamente (+6,4%)com a dose mais elevada assim como o diâmetro da diáfise femoral (+4,3%).
Ammann et al. comprovaram também que OSSEOR® melhora amicroarquitectura óssea a nível trabecular e cortical, em modelos animaisintactos.
400
300
200
100
0Controlo
*p<0.05 vs controlo
DM
O (m
g/cm
2)
450 900
(mg/Kg/d)
225
Figura 10
DMO Lombar
31
O tratamento a longo prazo com OSSEOR® aumentou significativamente e de forma dose-dependente o volume do osso trabecular. Este aumento significativo do volume do osso trabecularé o resultado de um aumento, também significativo, da espessura trabecular e do número detrabéculas. A separação trabecular foi diminuída significativamente e de forma dose-dependenteem todas as doses.O tratamento com OSSEOR® também aumentou significativamente a área óssea total (+10%),p < 0.05%), a área cortical (+13%, p < 0.001) e o perímetro ósseo periosteal (+5%, p < 0.01)na dose de 900 mg/kg/dia (ver Fig. 11 e 12).
O tratamento a longo prazo com OSSEOR® aumenta a massa óssea trabecular e cortical erestaura a microarquitectura óssea em ratos normais.
3.1 OSSEOR® AUMENTA A MASSA E MELHORA A MICROARQUITECTURA ÓSSEA
(mg/Kg/d)
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4Controlo 450 900225
Espessura cortical(mm)
(mg/Kg/d)
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5Controlo 450 900225
Perímetro periosteal(mm)
Figura 11
*p<0.05**p<0.01
***p<0.001
OSSEOR®Figura 12 Controlo
32
Objectivo:Avaliar os efeitos dotratamento preventivo com OSSEOR®
Modelo:• Ratos Sprague - Dawleycom 6 meses, OVX tratadosdurante 52 semanas comOSSEOR®, nas doses de125, 250 e 625mg/Kg/dia.• Grupos controlo com ratos“sham” e ratos OVX tratadoscom o veículo.
Determinações:• Histomorfometria da tibiaproximal para análise damicroarquitectura.
12. Bain S et al. J. Bone Miner Res. 2003
Em modelos animais ovariectomizados
Bain et al.12 demonstraram a melhoria da microarquitectura ósseacom OSSEOR® em modelos ovariectomizados.
Em ratos OVX a terapêutica preventiva com OSSEOR® mostrou efeitos positivose dose-dependentes sobre todos os parâmetros da microarquitectura óssea,comparativamente com o grupo de controlo OVX.
O volume do osso trabecular e o número de trabéculas aumentaramsignificativamente com as doses de 250 e 625 mg/kg/dia. A separação detrabéculas diminuiu significativamente com todas as doses. Além disso, aespessura trabecular aumentou nos ratos tratados com OSSEOR®.Estes resultados estão patentes na Figura 13.
Estas melhorias na microarquitectura do osso cortical e trabecular demonstramque OSSEOR® exerce um efeito positivo sobre a estrutura óssea.
Figura 13 (mg/Kg/d)
10
8
6
4
2
0SHAM 250 625125
Tíbia proximal
Volume ósseo trabecular(%)
OVX
(mg/Kg/d)
3
2
1
0SHAM 250 625125
Nº trabéculas(/mm osso)
OVX
*p<0.05 vs OVX**p<0.01 vs OVX
(mg/Kg/d)
2500
2000
1500
1000
500
0SHAM 250 625125
Separação das trabéculas (µm)
OVX
33
3.2.1. Distribuição e “clearance” de OSSEOR® no tecido ósseo
Farlay et al.13 demonstraram que OSSEOR® é encontradoprincipalmente no osso novo formado e é rapidamente eliminadoapós cessar o tratamento.
O estrôncio distribui-se de forma heterogénea, concentrando-se 1,2 a 2,5vezes mais no novo osso do que no osso antigo (p < 0,005). Esta observaçãoé explicada pelo facto da ligação do estrôncio ao novo osso ser efectuadapor adsorção e trocas iónicas à superfície dos cristais e por substituição hetero-iónica dentro dos cristais. A ligação ao osso antigo é feita, principalmente,através de adsorção e trocas iónicas, ocorrendo pouca substituição hetero-iónica.
As experiências com as amostras de osso de macacos mostram que o estrôncioé incorporado, de forma dose-dependente, na substância mineral quer do ossocompacto quer do osso trabecular.
A clearance do estrôncio a partir do osso é rápida após a interrupção dotratamento com OSSEOR®. O conteúdo do osso em estrôncio diminui até cercade 50%, 10 semanas após a cessação do tratamento.
Em resumo, o estrôncio liga-se ao osso através de dois processos diferentes:
3.2. OSSEOR® PRESERVA A ESTRUTURA DO CRISTAL ÓSSEO E O PROCESSO DE MINERALIZAÇÃO ÓSSEA
Objectivo:Avaliar a distribuição e aclearance do OSSEOR® emedir o grau demineralização do osso.
Modelo:Amostras do osso ilíacoobtidas de macaco macho:• Tratados com 200, 500ou 1250 mg/Kg/dia deOSSEOR® durante 52semanas e examinados nofinal do tratamento.
• Tratados com 200, 500ou 250 mg/Kg/dia, durante52 semanas e examinados10 semanas após o fim dotratamento.•Grupo controlo comanimais tratados.
Determinações:•Microanálise por raios-Xpara avaliação da absorçãoe distribuição do estrôncio.•Imagem de raios-X paraanálise da distribuição doestrôncio.• Difracção com raios-Xpara análise de cristais.• Microespectometria paradeterminação da vibraçãode grupos de átomos noretículo do cristal
13. Farlay D et al. J. Bone Miner Res 2005
34
Objectivo:Analisar o efeito dotratamento com OSSEOR®
nas características mineraisósseas e nas trocas mineraisiónicas.
Modelo:• Macacos fêmea “MacacaFascicularis” tratados com200, 500 ou 1250mg/Kg/dia de OSSEOR®
durante 52 semanas
• Grupo de controlo comanimais não tratados.4 animais sacrificados emcada grupo e 2 animaissacrificados 10 semanasapós o fim do tratamento.
Determinações:• Análise de amostra deosso da diáfise humeral eda epífise.• Difracção por raios-X paraanálise de cristais.• Espectroscopia de infra-vermelhos para avaliaçãodas características deestrutura fina.14. Le Geros R et al. Osteoporos Int. 2004
1. Troca hetero-iónica
A maior parte de estrôncio é adsorvida no exterior do cristal e permanece àsuperfície.Quando se pára o tratamento com OSSEOR®, o estrôncio é rapidamenteeliminado e excretado pela urina.
2. Substituição hetero-iónica
Uma pequena proporção de estrôncio é incorporada no cristal. Estas experiênciasmostram que menos de 1 em cada 10 iões de cálcio presentes em cada cristal,são substituídos por iões de estrôncio, em altas doses.
3.2.2 OSSEOR® preserva as características da estrutura cristalinaóssea
LeGeros et al.14 demonstraram que o estrôncio contido no osso preservaas características da estrutura do cristal, e não modifica a estoiquiometriaou o tamanho do cristal
O teste de trocas iónicas demonstrou que ocorre uma taxa de trocas, pequenamas constante, de 9% a 12% do estrôncio contido na diáfise. Esta taxa foiindependente da dose de tratamento e do conteúdo de estrôncio ósseo,indicando que este estrôncio facilmente mobilizável estava localizado nummeio lábil hidratado não apatítico.
Após este teste de trocas iónicas não se observou qualquer modificação nascaracterísticas do cristal.
35
3.2.3 OSSEOR® preserva as características de mineralização do osso.
OSSEOR® preserva o processo fisiológico de mineralização do osso durante e após otratamento.13, 15
Em mulheres pós-menopáusicas tratadas durante dois anos com OSSEOR®, o grau médio demineralização óssea não diferiu entre o grupo tratado com as várias doses de OSSEOR® e ogrupo controlo, (Figura 14)
15. Meunier PJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2002
3.2. OSSEOR® PRESERVA A ESTRUTURA DO CRISTAL ÓSSEO E O PROCESSO DE MINERALIZAÇÃO ÓSSEA
Figura 14
Microradiografia em mulheres osteoporóticas após 2 anos de tratamento
2 g/dia
Placebo
20
15
10
5
0
Grau médio de mineralização óssea (g/cm3)
Medições (%)
0 0.7 1.0 1.3
36
Objectivo:Avaliar os efeitos a longoprazo de OSSEOR® sobre:• a massa óssea.• as dimensões exterioresdo osso a nível lombar (L4)e na diáfise femoral,• a resistência óssea
Modelo:• Ratos fêmea intactos, com7 semanas, alimentados “adlibitum” com uma dietacontendo OSSEOR®,correspondente a doses de225, 450 e 900 mg/Kg/dia,durante 104 semanas.
• Grupo-controlo comanimais não tratados.
Determinações:Teste biomecânico do ossoe da resistência óssea11. Ammann P. et.al. J. Bone Miner. Res. 2004
Ammann et al.11 e Bain et al.16 demonstraram que OSSEOR®
melhora as propriedades biomecânicas do osso.
Ammann et al. mediram a energia máxima absorvida até à fractura do osso,em ratos fêmea.Observou-se que o OSSEOR® aumentou a resistência máxima da vértebra edo fémur, em 20% e 15% respectivamente, relativamente ao controlo, na dosede 900 mg/kg/dia (Fig. 15).
A energia máxima absorvida até à fractura foi significativamente aumentadana vértebra em 54% (p <0.05), com a dose de 900 mg/kg/dia. Este aumentofoi devido essencialmente a um aumento significativo na energia plástica(+ 137%, p <0.05), sem influência sobre a energia elástica. Observaram-seresultados semelhantes a nível do fémur. Além disso, não se observou diferençaa nível da resistência óssea entre os grupos.
(mg/Kg/d)
400
300
200
100
0Controlo 450 900225
Teste de compressão vertebral
Força máxima (N)
(mg/Kr/d)
200
150
100
50
0
Controlo 450 900225
Teste de curvatura da diáfise femoral
Força máxima (N)
Figura 16
*p<0.05 vs controlo
37
Objectivo:Avaliar os efeitos, a longoprazo, do OSSEOR® naresistência óssea.
Modelo:• Ratos fêmea “Sprague-Dawley”, com 6 meses deidade, OVX, tratadosdurante 52 semanas comOSSEOR® nas doses de125, 250 ou 625mg/Kg/dia.
• Grupo controlo comratos OVX não tratados.
Determinações:• Teste biomecânico doosso para determinaçãoda força óssea.16. Bain et al. Osteoporos Int. 2004
3.3 OSSEOR® AUMENTA A RESISTÊNCIA ÓSSEA MANTENDO A ELASTICIDADE ÓSSEA
Em ratos OVX, Bain et al. avaliaram as propriedades biomecânicas da vértebralombar. OSSEOR® aumentou significativamente a carga máxima em 25%(p < 0.05), a força máxima em 26% (p < 0.01) e a energia até fractura em75% (p < 0.01), em ratos OVX tratados com 625 mg/kg/dia de OSSEOR®,comparativamente com o grupo controlo OVX. Além disso, não houve alteraçãona resistência óssea.
Estes resultados sugerem fortemente que o tratamento com OSSEOR®
aumenta a resistência do osso à deformação, mantendo as suaspropriedades elásticas, semelhantes às do osso fisiológico.
OSSEOR® é o primeiro fármaco a aumentar simultaneamente a formaçãoóssea e a diminuir a sua reabsorção, reequilibrando a remodelaçãoóssea a favor da formação.
Esta acção única sobre o metabolismo ósseo conduz à formação de ossonovo com mineralização normal, e consequentemente aumenta aresistência óssea.
200
150
100
50
0Controlo
*p<0.05 vs controlo
450 900
(mg/Kg/d)
225
Figura 16
Energia até fractura: Osso vertebral
Energia até fractura (N.mm)
4 - PROPRIEDADESFARMACOCINÉTICAS
40
4 - PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS de OSSEOR®
As propriedades farmacocinéticas do estrôncio e do ácido ranélico foram avaliadas em voluntáriossãos, jovens do sexo masculino e mulheres menopáusicas, bem como no decorrer da exposiçãocrónica de mulheres menopáusicas sofrendo de osteoporose, incluindo mulheres idosas.
Dada a sua forte polaridade, a absorção, a distribuição e a ligação às proteínas plasmáticasdo ácido ranélico são fracas. Não existe acumulação de ácido ranélico e nenhum metabolismofoi colocado em evidência, quer em animais, quer no Homem. O ácido ranélico absorvido érapidamente eliminado pelo rim sem sofrer alterações.
4.1. ABSORÇÃO
A biodisponibilidade absoluta do estrôncio é de cerca de 25% (de 19 a 27%) após umaadministração oral de 2 g de OSSEOR® (ranelato de estrôncio). As concentrações plasmáticasmáximas são atingidas num período de 3 a 5 horas após a administração de uma dose únicade 2 g. O estado de equilíbrio é atingido após 2 semanas de tratamento.Por analogia com o cálcio, pode ser postulado que o estrôncio tem um duplo mecanismo deabsorção gastrointestinal: uma absorção activa, predominante com baixas doses (< 1g), e umapassiva, não saturável, predominante para uma dose mais elevada.
A toma de OSSEOR® (ranelato de estrôncio) juntamente com cálcio reduz a biodisponibilidadedo estrôncio em cerca de 60 a 70% comparativamente com a sua administração 3 horas apósuma refeição. Isto é devido, provavelmente, a uma competição para os locais de absorçãoactiva. A administração concomitante de alimentos também afecta negativamente abiodisponibilidade do estrôncio. Devido à absorção relativamente lenta do estrôncio, a ingestãode alimentos e de cálcio deve ser evitada antes e imediatamente após a administração deOSSEOR®
(ranelato de estrôncio). Os suplementos orais de vitamina D não têm efeito sobre a
exposição ao estrôncio.
41
4.2. DISTRIBUIÇÃO
O estrôncio tem um volume de distribuição de cerca 11/kg. A ligação do estrôncio às proteínasplasmáticas humanas é fraca (25%) mas ele possui uma forte afinidade para o tecido ósseo.A medida da concentração em estrôncio nas biópsias da crista ilíaca em doentes tratadas até60 meses, com 2 g de ranelato de estrôncio por dia, parece indicar que as concentrações ósseasestabilizam após aproximadamente 3 anos de tratamento. Não estão disponíveis quaisquerdados sobre a cinética de eliminação óssea do estrôncio nos doentes, após a paragem dotratamento.
4.3. METABOLISMO
Sendo um catião bivalente, o estrôncio não é metabolizado. OSSEOR® (ranelato de estrôncio)não inibe as enzimas do citocromo P450.
Esta propriedade explica por que motivo OSSEOR® (ranelato de estrôncio) nãotem qualquer interacção medicamentosa senão a potencialmente existente comas tetraciclinas e as quinolonas orais, nem efeito hepático.
4.4. ELIMINAÇÃO
A eliminação do estrôncio é tempo e dose - independente. A semivida efectiva do estrôncio éde cerca 60 horas. A sua excreção faz-se por via renal e gastrointestinal. A “clearance”plasmática do estrôncio é cerca de 12 ml/min (CV 22%) e a sua “clearance” renal é cercade 7 ml/min (CV 28%).
4 - PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
42
4.5. DADOS FARMACOCINÉTICOS EM CONDIÇÕES CLÍNICAS PARTICULARES
IDOSOS
Os dados populacionais de farmacocinética não mostraram qualquer relação entre a idade ea “clearance” aparente do estrôncio na população-alvo.
Não é necessária qualquer alteração de posologia em doentes idosos.
INSUFICIÊNCIA RENAL
Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada “clearance” da creatinina compreendidaentre 30 e 70 ml/min), a “clearance” do estrôncio diminui tal como a da creatinina (diminuiçãode cerca de 30% quando a “clearance” da creatinina está compreendida entre 30 e 70 ml/min),induzindo deste modo um aumento das taxas plasmáticas de estrôncio. Nos estudos de FaseIII, 85% dos doentes tinham uma “clearance” de creatinina entre 30 e 70 ml/min e 6% tinhamuma “clearance” da creatinina inferior a 30 ml/min na altura da inclusão, sendo a “clearance”média da creatinina cerca de 50 ml/min. Por este motivo, não é necessária nenhuma alteraçãode posologia nos doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.
Não é necessária nenhuma alteração de posologia em doentes com insuficiênciarenal ligeira a moderada “clearance” da creatinina compreendida entre 30 e70 ml/min).
Não estão disponíveis dados de farmacocinética em doentes com insuficiência renal grave(“clearance” da creatinina inferior a 30 ml/min).
43
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
Não estão disponíveis dados em doentes com insuficiência hepática. Devido às propriedadesfarmacocinéticas do estrôncio não se esperam quaisquer efeitos deletérios a nível deste órgão.
4 - PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
5 - EFICÁCIA CLÍNICA
46
47
Um programa de desenvolvimento de fase III, em largaescala, avaliou a eficácia antifracturária de OSSEOR®, como objectivo de verificar se o seu mecanismo de acção e aformação de osso novo e mais forte conduzia à reduçãodo risco de fractura.
Este programa consistiu num estudo de run-in e dois grandesestudos clínicos internacionais, SOTI e TROPOS (ver noanexo o desenho e características basais do estudo), queconfirmaram a eficácia antifracturária de OSSEOR®, a nívelvertebral e do colo do fémur.
Nas próximas páginas detalham-se os resultados destesestudos-piloto em termos de eficácia e tolerabilidade.
5 - EFICÁCIA CLÍNICA
48
No estudo SOTI, OSSEOR® administrado na dose de 2 g /dia por via oral, reduziusignificativamente o risco de novas fracturas vertebrais em 49% logo após o primeiro ano detratamento, e em 41% nos doentes com fracturas vertebrais prévias, ao fim de 3 anos,comparativamente com placebo (Figura 17) 8.
A eficácia antifracturária vertebral de OSSEOR® foi confirmada no TROPOS, onde o risco defractura vertebral era um objectivo secundário 17.
35
30
25
20
15
10
5
01 ano
% D
oent
es
Figura 17
Novas fracturas vertebrais
Placebo
0 - 3 anos
RR-0.5995% CI(0.48; 0.73)
RR-0.5195% CI
(0.36; 0.74)
RR = Risco relativoCI = Intervalo de confiança
*p<0.0141%
49%
N= 1442
49
OSSEOR® aumentou a DMO da coluna lombar em 14.4% ao fim de 3 anos comparativamentecom o placebo (p<0.001) (Figura 18). A média de aumento anual foi de 4%. O aumento naDMO da coluna lombar foi significativo a partir do 6º mês de tratamento (p<0.001)8.
5.1 OSSEOR® PROPORCIONA EFICÁCIA ANTIFRACTURÁRIA PRECOCE E SUSTENTADA
20
15
10
5
0
-5
-10
%
Figura 18
Novas fracturas vertebrais
Placebo
p<0.001
14,4%
Tempo (meses)
0 6 12 18 24 30 36
*teste t de Studentunilateral para amostrasindependentes
50
No estudo TROPOS a eficácia de OSSEOR® na redução do risco de fractura da anca foiinvestigada em mulheres de idade igual ou superior a 74 anos com uma DMO do colo do fémurinferior ou igual a –3 (limite do fabricante corresponde a -2.4 DP usando a NHANES III). Ocritério principal de inclusão no estudo foi a idade igual ou superior a setenta e quatro anos,por se entender que esta é a idade em que a incidência de fractura da anca aumentaexponencialmente. No total foram incluídos 1977 doentes. Ao fim de 3 anos, OSSEOR® reduziusignificativamente o número de doentes que tiveram fractura da anca, em 36 % 17 (Quadro I).
OSSEOR® aumentou a DMO em 8.3% comparativamente com o placebo ao fim de 3 anos(P <0.001), correspondendo a um aumento médio anual de 2%.
No TROPOS, OSSEOR® também demonstrou que reduzia significativamente o risco de fracturaperiférica ao longo de 3 anos. Reduziu ainda significativamente o risco de fracturas osteoporóticasmajor (úmero, pélvis e sacro, costelas, anca, clavícula, punho) ao fim de 3 anos.
Placebo
TROPOS
fractura do colo dofémur ao fim de 3 anos
OSSEOR®
Redução de riscorelativo vs placebo(IC95%), valor de p
N=995
6.4%
N=982
4.3% 36% (0-59),p=0.046
Quadro I
51
OSSEOR® é eficaz na redução do risco de fracturasosteoporóticas major incluindo as vértebras e do colodo fémur.
Na Europa o OSSEOR® está indicado no tratamentoda osteoporose pós-menopáusica para reduzir o riscode fracturas vertebrais e do colo do fémur.
5.2 OSSEOR® REDUZ O RISCO DE FRACTURAS OSTEOPORÓTICAS MAIS FREQUENTES (VÉRTEBRAS E COLO DO FÉMUR)
52
Os resultados do estudo SOTI demonstraram que OSSEOR® é eficaz na redução do risco defractura vertebral em mulheres com fracturas vertebrais prévias. (Fig. 17). Uma análise combinadados estudos SOTI e TROPOS confirmou que OSSEOR® reduz o risco de fractura em doentes semfracturas vertebrais prévias 18.
OSSEOR® também evidenciou reduzir o risco de ocorrência de fracturas vertebrais em doentesosteopénicos. Na mesma análise combinada do SOTI e TROPOS, foram avaliados doentes comuma DMO da coluna lombar e/ ou do colo do fémur, no intervalo osteopénico e sem fracturaprevalente. Nestas doentes, OSSEOR® reduziu o risco de uma primeira fractura vertebral em72%, em 3 anos (P= 0.045) 19. Nas mulheres com uma DMO da coluna lombar osteopénicae sem fracturas vertebrais, também se constatou que OSSEOR® reduziu o risco de fracturasvertebrais.20
53
Concluindo: OSSEOR® é eficaz independentementeda gravidade da doença, da existência ou não defracturas vertebrais prévias, e quer sejam doentesosteopénicas ou osteoporóticas.
5.3 OSSEOR® REDUZ O RISCO DE FRACTURA INDEPENDENTE- MENTE DA GRAVIDADE DA OSTEOPOROSE
54
Na mesma análise combinada dos estudos SOTI e TROPOS, em doentes com idade igual ousuperior a 80 anos, OSSEOR® reduziu em 32% o risco relativo de ocorrência de novas fracturasvertebrais em 3 anos 9. Nestes doentes observou-se ainda uma redução semelhante no riscode ocorrência de fracturas periféricas.
55
OSSEOR® demonstrou ser seguro e bem tolerado.É o primeiro tratamento a reduzir o risco de fracturasvertebrais e periféricas em mulheres osteoporóticasde idade igual ou superior a 80 anos.
5.4 OSSEOR® PROPORCIONA EFICÁCIA ANTIFRACTURÁRIA VERTEBRAL E PERIFÉRICA, EM DOENTES IDOSAS
6 - MELHORA A QUALIDADE DE VIDAEM DOENTES COM OSTEOPOROSE
58
A osteoporose, devido às fracturas e às suas consequências, afecta a qualidade de vida físicae psicológica dos doentes. Os questionários de qualidade de vida (critério secundário dosestudos SOTI e TROPOS) dão informações sobre a vivência dos doentes, integrando o benefícioe a aceitabilidade “percebidos” do tratamento.
O estudo SOTI8 demonstrou que OSSEOR® reduziu o risco de novas fracturas clínicas vertebrais.Uma nova fractura clínica vertebral é definida como uma fractura vertebral associada a dor nodorso e/ou, pelo menos, perda de 1cm de altura corporal. O número de doentes que experimentouuma nova fractura clínica vertebral foi significativamente reduzido em 52% e 38%, respectivamenteapós o primeiro ano e ao fim de 3 anos de tratamento com o OSSEOR® (Fig.19).
APRESENTOU UMA RÁPIDA E SUSTENTADAEFICÁCIA ANTIFRACTURA VERTEBRAL
**p<0.001
20
15
10
5
01 ano
% D
oent
es
Figura 19
Novas fracturas vertebrais
Placebo
0 - 3 anos
RR-0.6295% CI(0.44; 0.83)
RR-0.4895% CI
(0.29; 0.80)
RR = Risco relativoCI = Intervalo de confiança
*p<0.003
38%
52%
59
No estudo SOTI OSSEOR® também reduziu significativamente o número de doentes que perdeualtura corporal de, pelo menos, 1 cm comparativamente com o placebo (p=0.003)
No programa de desenvolvimento clínico do OSSEOR® (ranelato de estrôncio), a qualidade de
vida foi avaliada em doentes osteoporóticas durante o estudo SOTI, graças a um questionárioespecífico de osteoporose vertebral (QUALIOST®) em complemento do questionário geralSF-36 utilizado nos estudos SOTI e TROPOS.21 O QUALIOST® foi elaborado pela SociedadeMAPI Values (Lyon) após entrevistas a doentes e especialistas. Foi validado em termos de idiomaspor cada um dos países envolvidos na Fase III (tradução seguida de retroversão da mesma),em termos de sensibilidade, de reproductibilidade e em termos de precisão. Os questionáriosforam centralizados e analisados em Lyon pela Sociedade MAPI Values. A partir das respostas,foram calculados três tipos de resultados: físico, emocional (psicológico) e um resultado global.Quanto mais elevado era o resultado, maior era a alteração da qualidade de vida.
As fracturas vertebrais conduzem a uma alteração da qualidade de vida passível de ser avaliadapor questionários. No estudo SOTI, o questionário QUALIOST® permitiu medir a relação e aintensidade da degradação média dos resultados medidos nas subpopulações de doentes (gruposde tratamento aleatórios) que tinham sofrido uma, duas, três ou mais novas fracturas vertebraisou não, dependendo do estudo.
No final dos 3 anos de seguimento houve uma melhoria significativa de todos os pontos destequestionário nas doentes que receberam tratamento com OSSEOR® (ranelato de estrôncio)comparativamente às que foram tratadas com placebo.
6 - MELHORA A QUALIDADE DE VIDAEM DOENTES COM OSTEOPOROSE
60
Figura 20: Alteração do resultado global relativamente à inclusão segundo o número de novas fracturas
8
6
4
2
0
-2
0
Alte
raçã
o do
resu
ltado
rela
tivam
ente
à b
asel
ine
Resultado global
1 2 >3
Número de fracturas ocasionais
Figura 21: Alteração dos resultados físico e emocional relativamente à inclusão, segundo o número de novas fracturas
8
6
4
2
0
-2
0
Alte
raçã
o do
resu
ltado
rela
tivam
ente
à b
asel
ine
Resultado físico e emocional
1 2 ≥3
Número de fracturas ocasionais
Físico
Emocional
61
Figura 22: Comparação das alterações dos resultados do QUALIOST® durante o estudo SOTI
2
1.5
1
0
-0.5
-1
-1.5
-2
Alte
raçã
o do
resu
ltado
rela
tivam
ente
à in
clus
ão
Resultado emocional
Placebo
Resultadoglobal
Resultado físicop = 0,032
Resultado emocionalp = 0,018
A comparação dos grupos de tratamento mostra que o resultado físico se degradou no grupoplacebo ao contrário do grupo OSSEOR® (ranelato de estrôncio). O resultado emocional e oresultado global diminuíram no grupo OSSEOR® (ranelato de estrôncio) testemunhando a melhoriada qualidade de vida neste grupo relativamente ao grupo com placebo (ver Figura 22).
6 - MELHORA A QUALIDADE DE VIDAEM DOENTES COM OSTEOPOROSE
62
Uma das questões do questionário QUALIOST® dizia respeito ao aparecimento de dores dorsais
ou lombares, que são um sintoma frequentemente relatado pelas doentes osteoporóticas. Nogrupo tratado ficou demonstrado que a frequência de dores dorsais ou lombares foi diminuídaem 29% relativamente ao grupo placebo [RR = 1,287 (IC 95% 1,074; 1,543); p = 0,006]21.
A probabilidade de evitar a dor no grupo OSSEOR® (ranelato de estrôncio) relativamente aogrupo placebo, é significativamente mais elevada desde o primeiro ano de tratamento.
Este resultado é corroborado por uma diminuição das dores raquidianas relatadas nosacontecimentos indesejáveis ao longo do estudo SOTI [17,6% no grupo OSSEOR® (ranelato deestrôncio) versus 20,6% no grupo placebo; p = 0,067].
OSSEOR® (ranelato de estrôncio) tem um efeito benéfico em termos de qualidade de vida nasdoentes osteoporóticas. Diminui a frequência das dores dorsais ou lombares e melhora ascomponentes física e emocional. É o único agente antiosteoporótico que demonstrou um benefíciona qualidade de vida, que integra elementos de eficácia, de aceitação e do benefício percebidopelas doentes.
63
OSSEOR® é o único fármaco antiosteoporótico quedemonstrou, com um questionário validado, específicoda osteoporose, um efeito benéfico na qualidade devida das doentes. Este efeito adiciona uma dimensãoterapêutica clínica importante para as doentes.
6 - MELHORA A QUALIDADE DE VIDAEM DOENTES COM OSTEOPOROSE
7 - PERFIL DE SEGURANÇA
67
Nos estudos SOTI e TROPOS, OSSEOR® demonstrou ser bem tolerado especialmente a níveldo tracto gastrintestinal superior. Não se observou diferença entre grupos no que se refere aesofagite, gastrite e úlceras gástricas.Globalmente, a incidência de efeitos adversos com OSSEOR® não diferiu do placebo.A análise de segurança documenta que a administração do ranelato de estrôncio durante longosperíodos de tempo é bem tolerada. Não se registaram efeitos adversos graves em frequênciasuperior aos do placebo. Verificaram-se apenas algumas diferenças marginais entre os doentestratados com ranelato de estrôncio e os tratados com placebo nalguns efeitos adversos reportados(diferenças quase sempre inferiores a 1%). Nomeadamente nos doentes tratados com ranelatode estrôncio, por comparação com o grupo placebo, houve um ligeiro aumento da frequênciade náuseas (6,6% vs. 4,3%), diarreia (6,5% vs. 4,6%), e cefaleias (3,9% vs. 2,9%).
Não foi detectada qualquer interacção com as terapêuticas concomitantes mais habituais. Nãosurgiram efeitos adversos diferentes ou mais frequentes nos doentes muito idosos (mais de 80anos) ou nos doentes com insuficiência renal crónica “clearance” da creatinina <30 ml/min).
Os dados de histomorfometria não documentaram qualquer efeito deletério sobre o osso.
7 - PERFIL DE SEGURANÇA
8 - APRESENTAÇÃO,POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
70
Uma embalagem de OSSEOR® contém 28 saquetas de grânulos para suspensão oral.Cada saqueta contém 2 g de ranelato de estrôncio. Os outros ingredientes são aspartame,maltodextrina e manitol.
71
OSSEOR® é fácil de tomar; uma carteira de 2 g diluída num copo com água, ao deitar.Deve ser bebido imediatamente após a preparação. Se o desejarem, as doentes podemdeitar-se em seguida.
8 - APRESENTAÇÃO,POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
1. Colocar o conteúdoda saqueta num copo
2. Adicionar água 3. Mexer até completadiluição
9 - DESENHO E METODOLOGIA DOSESTUDOS SOTI E TROPOS
O objectivo do programa da fase III foi demonstrar a eficácia antifractura vertebral e periférica,com uma dose diária de 2g de OSSEOR®, por via oral, versus placebo, em mulheres comosteoporose pós-menopáusica.
O programa realizado em larga- escala da fase III consistiu num estudo “run-in” conhecido porFIRST (Fracture International Run-in for Strontium TRial) a que se seguiram 2 grandes ensaiosclínicos, o SOTI(Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) e o TROPOS (Treatment of PeripheralOsteoporosis) (Fig.23), em que a análise principal durante 3 anos foi recentemente completada.Este programa de desenvolvimento envolveu 75 centros em 12 países (Fig. 24)
A descrição do SOTI e do TROPOS encontram-se adiante
74
OSSEOR® 2 g + cálcio + Vit D
Placebo + cálcio + Vit D
OSSEOR® 2 g + cálcio + Vit D
Placebo + cálcio + Vit D
Mês
OSSEOR® 2 g
Placebo
M3 M6 M12 M18 M24 M30 M36 M48 M54 M60Inclusão Análise estatística principal
TROPOS (n=5091)
SOTI (n=1649)
cálcio+ Vit D
FIRST(n=9196)
Desenho dos estudos SOTI e TROPOS
Figura 23
75
9 - DESENHO E METODOLOGIA DOSESTUDOS SOTI E TROPOS
Figura 24 Países e número de centros participantes no programa de desenvolvimento
- Bélgica
- Dinamarca
- França
- Alemanha
- Grécia
- Hungria
- Itália
- Polónia
- Espanha
- Suiça
- Reino Unido
- Austrália
6
15
10
6 46
3
1
13
16
4
76
DESCRIÇÃO DOS ESTUDOS SOTI E TROPOS
Estudo TROPOSTReatment Of Peripheral OSteoporosis
Estudo SOTISpinal Osteoporosis Therapeutic
Objectivos
• Demonstrar a eficácia antifractura vertebral de OSSEOR®
• Avaliar o perfil de tolerabilidade de OSSEOR®
• Demonstrar a eficácia antifractura periférica de OSSEOR®
• Avaliar o perfil de tolerabilidade de OSSEOR®
Desenho do estudo
Ensaios internacionais, multicêntricos, randomizados, em dupla ocultação, controlados com placebo 75 centros, 12 países
Duração: 5 anos com principal análise estatística aos 3 anosAs doentes receberam OSSEOR® 2g/dia ou placebo, e um suplemento diário de cálcio e vitamina D.
1649 mulheres incluídas
OSSEOR® 2 g719 mulheres
Placebo723 mulheres
1442 mulheresPopulação ITT*
*Doentes que fizeram tratamento com, pelo menos, 1 saqueta e fizerampelo menos um Raio X vertebral na “baseline” e outro pós-“baseline”
5091 mulheres incluídas
OSSEOR® 2 g2479 mulheres
Placebo2453 mulheres
4932 mulheresPopulação ITT*
*Doentes que fizeram tratamento com, pelo menos, 1 saqueta e comavaliação, pós-“baseline” de fractura periférica.
Critérios de inclusão
Além dos critérios do FIRST as mulheres tinham de:• ter mais de 50 anos• ter tido pelo menos uma fractura osteoporótica vertebral ( pelo menos grau 1 segundo Genant)• ter tido uma DMO ≤0.840 g/cm2 (Hologic)
Além dos critérios do FIRST as mulheres tinham de:• ter mais de 74 anos ou idades entre 70 e 74 com umfactor de risco adicional*• ter uma DMO do colo do fémur <0.600g/cm2(Hologic)* história pessoal de fractura osteoporótica após menopausa, ou internamento em lar de 3ªidade, ou mãe com história de fractura osteoporótica.
Critérios de avaliação
Objectivo primário• Redução do risco relativo de nova(s) fractura(s) vertebrais no período de 3 anos, avaliados centralmente pelo método semi-quantitativo (Genant)
Objectivos secundários• Redução do risco relativo de nova(s) fractura(s) clínicas vertebrais• DMO lombar e do colo do fémur• Marcadores do metabolismo ósseo (“serum bALP* e s-CTZ**)• Qualidade de vida• Perfil de tolerabilidade
*serum bALP- fosfatase alcalina óssea sérica**serum CTX- Telopeptídeo C do colagénio tipo I
Objectivo primário• Redução do risco relativo de fractura periféricas num períodode 3 anos
Objectivos secundários• Redução do risco relativo de novas fracturas vertebrais• DMO lombar e do colo do fémur• Marcadores do metabolismo ósseo (“serum bALP* e u-NTX***)• Qualidade de vida• Perfil de tolerabilidade
*** urinary NTX- Telopeptídeo N do colagénio tipo I
77
9 - DESENHO E METODOLOGIA DOSESTUDOS SOTI E TROPOS
CARACTERÍSTICAS DAS POPULAÇÕES SOTI E TROPOS
SOTI Placebo (n=723)OSSEOR® 2 g(N=719)
Idade (anos)
Anos desde a menopausa
Índice de massa corporal (kg/m2)
História familiar de osteoporose (%)
Quedas nos anos anteriores (%)
Doentes com, pelo menos, uma fractura vertebral prévia (%)
Número médio de fracturas vertebrais prévias
Doentes com, pelo menos, uma fractura não-vertebral prévia (%)
DMO lombar (g/cm2)
Pontuação T lombar
Doente com pontuação T-lombar <-2.5(%)
DMO do colo do fémur (g/cm2)
Pontuação T do colo do fémur
69.4±7.2
22.1±8.8
26.1±4.1
35.3
32.3
87.5
2.16±2.01
33.7
0.731±0.125
-3.5±1.3
80.8
0.591±0.086
-2.8±0.8
69.2±7.3
21.6±8.7
26.2±4.1
36.1
31.7
86.3
2.20±2.18
32
0.720±0.118
-3.6±1.2
85.1
0.591±0.093
-2.8±0.8
Quadro II - População ITT do estudo SOTI: as características dos grupos do OSSEOR® e Placebo sãosemelhantes na “baseline” (média±DP)
TROPOS Placebo (n=2453)OSSEOR® g(N=2479)
Idade (anos)
Anos desde a menopausa
Índice de massa corporal (kg/m2)
História familiar de osteoporose (%)
Quedas nos anos anteriores (%)
Doentes com, pelo menos, uma fractura vertebral prévia (%)
Doentes com, pelo menos, uma fractura não-vertebral prévia (%)
Doentes com, pelo menos, uma fractura proximal do fémur prévia (%)
DMO lombar (g/cm2)
Pontuação T lombar
DMO do colo do fémur (g/cm2)
Pontuação T do colo do fémur
Doentes com pontuação T do colo do fémur <-2.5 (%)
76.7±5.0
28.4±7.3
25.6±4.1
31.1
41.8
32.6
39.3
6.0
0.797±0.156
-2.8±1.6
0.552±.0.066
-3.1±0.6
89.8
76.8±5.0
28.5±7.5
25.4±4.0
29.8
40.4
34.5
37.8
7.1
0.797±0.155
-2.8±1.6
0.553±0.067
-3.1±0.6
88.6
Quadro III - População ITT do estudo TROPOS: as características dos grupos do OSSEOR® e Placebosão semelhantes na “baseline” (média±DP)
79
Os resultados do desenvolvimento clínico de OSSEOR®
demonstraram que se trata de um novo e eficaz tratamentode primeira linha para mulheres com osteoporose pós-menopáusica.
Proporciona uma rápida e sustentada eficácia anti-fracturária das vértebras e anca, e é eficazindependentemente da gravidade da doença e da idadeda doente.
Esta eficácia deve-se à sua acção única sobre ometabolismo ósseo, que reequilibra a remodelação ósseaa favor da formação.
Ficou também demonstrado que OSSEOR® melhora aqualidade de vida do doente e tem boa tolerabilidade.
Todas estas características-chave de OSSEOR® estãodescritas no Resumo das Características do Medicamentorecentemente aprovado na União Europeia.
OSSEOR® já está disponível para o tratamento de todasas mulheres com osteoporose pós-menopáusica e comrisco de fractura vertebral e da anca.
RESUMO DAS CARACTERÍSTICASDO MEDICAMENTO
82
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTOOSSEOR 2 g grânulos para suspensão oral.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVACada saqueta contém 2 g de ranelato de estrôncio. Para excipientes ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICACada saqueta contém 2 g de ranelato de estrôncio. Excipientes: aspartame (E 951), maltodextrina,manitol (E 421)Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticasTratamento da osteoporose pós-menopáusica para redução do risco de fracturas vertebrais e do colo dofémur (ver secção 5.1).
4.2 Posologia e modo de administraçãoA dose diária recomendada é uma saqueta de 2g uma vez por dia por via oral.Devido à natureza da doença tratada o ranelato de estrôncio destina-se a uso prolongado.A absorção do ranelato de estrôncio é reduzida pelos alimentos, leite e produtos derivados, portantoOSSEOR deve ser administrado no intervalo das refeições. Devido à lenta absorção, OSSEOR deve sertomado à hora de deitar, preferencialmente pelo menos duas horas após a refeição (ver secções 4.5 e 5.2).Os grânulos nas saquetas devem ser tomados como uma suspensão num copo de água. Embora os estudosde utilização tenham demonstrado que o ranelato de estrôncio é estável em suspensão durante 24 h apóspreparação, a suspensão deve ser tomada imediatamente após ser preparada.Os doentes tratados com ranelato de estrôncio devem receber suplemento de vitamina D e de cálcio sea dieta for inadequada.
Utilização no idosoA eficácia e segurança do ranelato de estrôncio foi estabelecida num vasto leque etário (até 100 anosà inclusão) de mulheres pós-menopáusicas com osteoporose. Não é necessário ajuste da dose relacionadocom a idade.
Utilização na insuficiência renalNão é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (30-70 ml/mindepuraçãoda creatinina) (ver secção 5.2). O ranelato de estrôncio não é recomendado em doentes cominsuficiência renal grave (depuraçãoda creatinina inferior a 30 ml/min) (ver secções 4.4 e 5.2).
83
Utilização na insuficiência hepáticaComo o ranelato de estrôncio não é metabolizado, não é necessário ajuste da dose nos doentes cominsuficiência hepática.
Utilização em crianças e adolescentesA eficácia e segurança do ranelato de estrôncio não foi estabelecida em crianças e adolescentes e o usonestes grupos etários não é recomendado.
4.3 Contra-indicaçõesHipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilizaçãoNa ausência de dados de segurança no osso, em doentes com insuficiência renal grave tratados comranelato de estrôncio, OSSEOR não é recomendado em doentes com uma depuração da creatinina inferiora 30 ml/min (ver secção 5.2). De acordo com a boa prática clínica, recomenda-se a avaliação periódicada função renal nos doentes com insuficiência renal crónica. A continuação do tratamento com OSSEORem doentes que desenvolvam insuficiência renal grave deve ser considerada numa base individual.Nos estudos de fase III controlados com placebo, o tratamento com ranelato de estrôncio foi associadoa um aumento da incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV), incluindo embolismo pulmonar (versecção 4.8). A causa deste achado é desconhecida. OSSEOR deve ser usado com precaução em doentescom risco aumentado de TEV, incluindo doentes com história anterior de TEV. Quando se tratarem doentesem risco ou com potencial risco de TEV, deve ser prestada particular atenção aos possíveis sinais e sintomasde TEV e tomar as medidas preventivas adequadas.O estrôncio interfere com os métodos colorimétricos para determinação das concentrações sanguínease urinárias de cálcio. Por isso, na prática clínica, a espectrometria de massa com plasma indutivamenteacoplado ou a espectrometria de absorção atómica deverão ser os métodos usados para garantir umadeterminação exacta das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio.OSSEOR contém uma fonte de fenilalanina, que pode ser prejudicial às pessoas com fenilcetonúria.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacçãoAlimentos, leite e produtos derivados e medicamentos que contenham cálcio podem reduzir abiodisponibilidade do ranelato de estrôncio em aproximadamente 60-70%. Por isso, a administração deOSSEOR e daqueles produtos deve ser separada de pelo menos duas horas (ver secção 5.2).Um estudo clínico de interacção in vivo, demonstrou que a administração de hidróxidos de alumínio emagnésio duas horas antes ou em simultâneo com o ranelato de estrôncio causou uma ligeira diminuiçãona absorção do ranelato de estrôncio (diminuição de 20-25% da AUC), enquanto que a absorção nãofoi praticamente afectada quando o antiácido foi tomado duas horas após o ranelato de estrôncio. Porisso, é preferível tomar os antiácidos pelo menos duas horas após OSSEOR. No entanto, quando este
84
regime posológico for impraticável devido à administração de OSSEOR recomendada ao deitar, é aceitávela toma concomitante.Como os catiões bivalentes formam complexos com as tetraciclinas orais e quinolonas ao nível gastrointestinalreduzindo por isso a sua absorção, não é recomendável a administração simultânea de ranelato deestrôncio com estes medicamentos. Como medida de precaução, o tratamento com OSSEOR deve sersuspenso durante o tratamento com tetraciclinas orais ou quinolonas.Não foi observada interacção com suplementos orais de vitamina D.Não houve evidência de interacções clínicas ou aumento relevante dos níveis sanguíneos de estrôncio,com os medicamentos habitualmente prescritos concomitantemente com OSSEOR na população alvo,durante os ensaios clínicos. Estes incluíram: anti-inflamatórios não esteroides (incluindo ácido acetilsalicílico),anilidas (como o paracetamol), bloqueadores H2 e inibidores da bomba de protões, diuréticos, digoxinae glicosidos cardíacos, nitratos orgânicos e outros vasodilatadores para doenças cardíacas, bloqueadoresdos canais de cálcio, bloqueadoresbeta, IECAs, antagonistas da angiotensina II, agonistas selectivos dosadrenoreceptoresbeta-2, anticoagulantes orais, inibidores da agregação plaquetária, estatinas, fibratose derivados benzodiazepínicos.
4.6 Gravidez e aleitamentoOSSEOR está destinado unicamente para uso em mulheres pós-menopáusicas. No que respeita ao ranelatode estrôncio, não existem dados clínicos sobre gravidezes a ele expostas. Em altas doses, os estudos emanimais revelaram efeitos reversíveis no osso nos descendentes de ratinhos e coelhos tratados durante agestação (ver secção 5.3). Se OSSEOR for utilizado inadvertidamente durante a gravidez, o tratamentodeverá ser parado. O estrôncio é excretado no leite. O ranelato de estrôncio não deve ser administradoa mulheres a amamentar.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinasOs efeitos de OSSEOR sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8 Efeitos indesejáveisOSSEOR foi estudado em ensaios clínicos que envolveram aproximadamente 8000 participantes. Asegurança a longo prazo foi avaliada em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, tratadas até 56meses com ranelato de estrôncio 2g/dia (n=3.352) ou com placebo (n=3.317) em estudos de fase III.A idade média foi de 75 anos na inclusão e 23% das doentes incluídas tinham entre 80 e100 anos deidade.As taxas de incidência global dos acontecimentos adversos com o ranelato de estrôncio não diferiu doplacebo, tendo sido normalmente ligeiros e transitórios. Os acontecimentos adversos mais frequentesforam a náusea e diarreia, que foram geralmente reportados no início do tratamento, sem que se observassemais tarde uma diferença significativa entre os grupos. A interrupção da terapêutica foi devido principalmentea náuseas (1,3% e 2,2% no grupo placebo e no grupo ranelato de estrôncio respectivamente).Reacções adversas, definidas como acontecimentos adversos considerados pelo menos possivelmente
85
atribuíveis ao tratamento com ranelato de estrôncio, em estudos de fase III, estão listadas usando a seguinteconvenção (frequências versus placebo): muito frequentes (> 1/10); frequentes (>1/100, <1/10);poucofrequentes (>1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, <1/1000); muito raras ( <1/10000).Doenças do sistema nervosoFrequentes: cefaleia (3,0% vs. 2,4%)Doenças gastrointestinaisFrequentes: náusea (6,6% vs. 4,3%), diarreia (6,5% vs. 4,6%), fezes pastosas (1,1% vs. 0,2%)Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneasFrequentes: dermatite (2,1% vs. 1,6%), eczema (1,5% vs. 1,2%)Não existiram diferenças na natureza dos acontecimentos adversos entre os grupos de tratamento,independentemente da idade no momento da inclusão ser superior ou inferior a 80 anos.Durante os estudos de fase III, a incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV) observada ao longode 4 anos, foi aproximadamente de 0,7%, com um risco relativo de 1,42 ( IC 1,02; 1,98, p=0,036) nasdoentes tratadas com ranelato de estrôncio comparativamente com o placebo (ver secção 4.4).Durante os estudos de fase III, ao longo de 4 anos, foram reportadas doenças do sistema nervoso commaior frequência em doentes tratadas com ranelato de estrôncio, comparativamente com placebo:perturbações de consciência (2,5% vs 2,0%), perda de memória (2,4% vs 1,9%) e crises convulsivas(0,3% vs 0,1%).Exames complementares de diagnósticoOcorreram elevações transitórias (> 3 vezes o limite superior do intervalo normal) na actividade dacreatinina quinase (CK) (fracção musculo-esquelética) reportadas em 1,0% e 0,4% nos grupos ranelatode estrôncio e placebo respectivamente. Na maioria dos casos, estes valores normalizaram espontaneamentesem qualquer alteração do tratamento.
4.9 SobredosagemFoi demonstrada uma boa tolerância num estudo clínico que investigou a administração repetida de 4g de ranelato de estrôncio por dia, durante 25 dias, em mulheres pós-menopáusicas saudáveis.Administrações únicas de doses até 11g, em jovens voluntários saudáveis do sexo masculino, não causaramsintomas particulares. Na sequência de episódios de sobredosagem durante ensaios clínicos (até 4 g/diadurante uma duração máxima de 147 dias) não foram observados eventos clinicamente relevantes. Aadministração de leite ou antiácidos pode ser útil na redução da absorção da substância activa. No casode sobredosagens substanciais, o vómito pode ser considerado para remover a substância activa aindanão absorvida.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicasGrupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas - Outros medicamentosque afectam a estrutura óssea e a mineralização Código ATC: M05BX03
86
In vitro o ranelato de estrôncio:- aumenta a formação de osso em culturas de tecido ósseo, bem como a replicação do precursor dososteoblastos e a síntese de colagénio em cultura de células ósseas;-reduz a reabsorção óssea através da diminuição da diferenciação dos osteoclastos e da actividade dereabsorção. Isto resulta num reequilíbrio do turnover ósseo a favor da formação do osso.A actividade do ranelato de estrôncio foi estudada em vários modelos não clínicos. Particularmente emratos intactos, o ranelato de estrôncio aumenta a massa óssea trabecular, o número de trabéculas e asua espessura; isto resulta numa melhoria da força óssea.No tecido ósseo de animais tratados e em humanos, o estrôncio é principalmente adsorvido à superfíciedo cristal e só substitui ligeiramente o cálcio nos cristais de apatite do novo osso formado. O ranelatode estrôncio não modifica as características do cristal ósseo. Em biópsias ósseas da crista ilíaca obtidasapós 60 meses de tratamento com ranelato de estrôncio 2g/dia em estudos de fase III, não se observaramefeitos nocivos na qualidade ou na mineralização do osso.Os efeitos combinados da distribuição do estrôncio no osso (ver secção 5.2) e o aumento da absorçãode raios-X pelo estrôncio em comparação com o cálcio, leva a um aumento da densidade mineral óssea(DMO) medida por absorciometria radiológica de dupla energia (DXA). Os dados disponíveis indicamque estes factores contabilizam aproximadamente 50% da medida da variação da DMO ao longo de3 anos de tratamento com OSSEOR 2g/dia. Isto deve ser considerado quando se interpretarem asvariações de DMO durante o tratamento com OSSEOR. Em estudos de fase III, que demonstraram aeficácia anti-fracturas do tratamento com OSSEOR, a DMO média medida aumentou desde o início comOSSEOR, em aproximadamente 4% por ano na coluna lombar e 2% por ano no colo do fémur, atingindo13 a 15% e 5 a 6 % respectivamente após 3 anos, dependendo do estudo.Em ensaios de fase III, em comparação com o placebo, os marcadores bioquímicos de formação de osso(fosfatase alcalina específica do osso e propeptido C-terminal do procolagénio tipo I) aumentaram e osde reabsorção óssea (ligações cruzadas de C-telopéptido sérico e N-telopéptido urinário) diminuíramdesde o terceiro mês até ao terceiro ano de tratamento.Secundariamente aos efeitos farmacológicos do ranelato de estrôncio foram observadas ligeiras reduçõesdo nível sérico do cálcio e da hormona paratiroide (PTH), aumentos das concentrações sanguíneas dofósforo e da actividade da fosfatase alcalina total, sem consequências clínicas observadas.Eficácia ClínicaA osteoporose é definida como uma DMO da coluna ou do colo do fémur 2,5 DP ou mais, abaixo dovalor médio de uma população jovem normal. São vários os factores de risco associados à osteoporosepós-menopáusica incluindo massa óssea reduzida, densidade mineral óssea reduzida, menopausa precoce,história de tabagismo e história familiar de osteoporose. A consequência clínica da osteoporose são asfracturas. O risco de fracturas aumenta com o número de factores de risco.
Tratamento da osteoporose pós-menopáusica: O programa de estudos anti-fractura do OSSEORfoi constituído por dois estudos de fase III controlados com placebo: o estudo SOTI e o estudo TROPOS.SOTI envolveu 1.649 mulheres pósmenopáusicas com osteoporose estabelecida (DMO lombar reduzida
87
OSSEOR®
SOTI
Nova fractura vertebral após 3 anos
Nova fractura vertebral após 1 ano
Nova fractura vertebral clinica após 3 anos
TROPOS
Nova fractura vertebral após 3 anos
Placebo redução do riscorelativo vs. placebo(95%CI), valor de p
N=723
32,8%
11,8%
17,4%
N=1823
20,0%
N=719
20,9%
6,1%
11,3%
N=1817
12,5%
41% (27-52), p<0.001
49% (26-64), p<0.001
38% (17-53), p<0.001
39% (27-49), p<0.001
OSSEOR®
SOTI
Nova fractura vertebral após 3 anos
Nova fractura vertebral após 1 ano
Nova fractura vertebral clinica após 3 anos
TROPOS
Nova fractura vertebral após 3 anos
Placebo redução do riscorelativo vs. placebo(95%CI), valor de p
N=723
32,8%
11,8%
17,4%
N=1823
20,0%
N=719
20,9%
6,1%
11,3%
N=1817
12,5%
41% (27-52), p<0.001
49% (26-64), p<0.001
38% (17-53), p<0.001
39% (27-49), p<0.001
e fracturas vertebrais prévias) e com uma média de idades de 70 anos. TROPOS envolveu 5.091 mulheresposmenopáusicas com osteoporose (DMO do colo do fémur reduzida e fracturas prévias em mais demetade delas) com uma idade média de 77 anos. No total, SOTI e TROPOS incluíram 1.556 doentescom mais de 80 anos na inclusão (23,1% da população do estudo). Em adição ao seu tratamento (2g/dia de ranelato de estrôncio ou placebo), as doentes receberam suplementos adaptados de cálcio evitamina D ao longo de ambos os estudos.
OSSEOR reduziu o risco relativo de uma nova fractura vertebral em 41% ao longo de 3 anos, no estudoSOTI (tabela 1). O efeito foi significativo desde o primeiro ano. Foram demonstrados benefícios semelhantesem mulheres com múltiplas fracturas iniciais. Relativamente às fracturas vertebrais clínicas (definidas comofracturas associadas a raquialgias e/ou diminuição da altura de pelo menos 1 cm), o risco relativo foireduzido em 38%. OSSEOR também reduziu o número de doentes com diminuição de pelo menos 1 cmde altura em comparação com o placebo. A avaliação da qualidade de vida com a escala específicaQUALIOST assim como os resultados de percepção de Saúde Geral da escala geral SF-36 indicaram obenefício do OSSEOR, comparativamente ao placebo. A eficácia do OSSEOR em reduzir o risco denovas fracturas vertebrais foi confirmada com o estudo TROPOS, incluindo doentes osteoporóticas semfracturas de fragilidade iniciais.
Tabela 1: Incidência de doentes com fracturas vertebrais e redução do risco relativo
Em doentes com mais de 80 de idade no momento da inclusão, uma análise conjunta dos estudos SOTIe TROPOS demonstrou que OSSEOR reduziu o risco relativo de novas fracturas vertebrais em 32% aolongo de 3 anos (incidência de 19,1% com o ranelato de estrôncio vs. 26,5% com o placebo).
Numa análise conjunta, a-posteriori, dos doentes dos estudos SOTI e TROPOS com uma DMO inicial dacoluna e/ou do colo do fémur osteopénica e sem fracturas prévias, mas com pelo menos um factor derisco adicional de fractura (N= 176), OSSEOR reduziu o risco de uma primeira fractura vertebral em 72%
88
OSSEOR®
TROPOS
Fractura do colo do fémur após 3 anos
Placebo redução do riscorelativo vs. placebo(95%CI), valor de p
N=995
6,4%
N=982
4,3% 36% (0-59), p=0.046
ao longo de 3 anos (incidência de fractura vertebral com o ranelato de estrôncio de 3,6% vs. 12,0%com o placebo). Foi realizada uma análise a-posteriori de um sub-grupo de doentes do estudo TROPOScom um interesse clínico particular e com elevado risco de fractura [definido por uma DMO do colofémural com um T-score≤- 3DP (intervalo para o fabricante correspondente a – 2,4 DP usando o NHANESIII) e com idade ≥ 74 anos (n= 1.977, i.e. 40% da população do estudo TROPOS)]. Neste grupo, aolongo de 3 anos de tratamento, OSSEOR reduziu o risco de fractura do colo do fémur em 36% relativamenteao grupo placebo (tabela 2).
Tabela 2: Incidência de doentes com fractura do colo do fémur e redução do risco relativo em doentescom DMO ≤-2.4 SD (NHANES III) e idade ≥ 74 anos
5.2 Propriedades farmacocinéticasO ranelato de estrôncio é constituído por 2 átomos de estrôncio estável e 1 molécula de ácido ranélico,a parte orgânica que permite o melhor compromisso em termos de peso molecular, farmacocinética eaceitabilidade do medicamento. As farmacocinéticas do estrôncio e do ácido ranélico foram avaliadasem homens jovens saudáveis e em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, bem como durante longasexposições em mulheres osteoporóticas pós-menopáusicas, incluindo mulheres idosas.Devido à sua elevada polaridade, a absorção, distribuição e ligação às proteínas plasmáticas do ácidoranélico são baixas. Não há acumulação do ácido ranélico e não há evidência de metabolismo emanimais e humanos. O ácido ranélico absorvido é rapidamente eliminado, sem modificações por viarenal.AbsorçãoA biodisponibilidade absoluta do estrôncio é cerca de 25% (entre 19-27%) após uma dose oral de 2 gde ranelato de estrôncio. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas 3-5 horas após umadose única de 2g. O estado de equilíbrio é atingido após 2 semanas de tratamento. A toma de ranelatode estrôncio com cálcio ou alimentos reduz a biodisponibilidade do estrôncio em aproximadamente 60-70%, comparativamente com a administração 3 horas após a refeição. Devido à relativamente baixaabsorção do estrôncio, a ingestão de alimentos e cálcio deve ser evitada antes e durante a administraçãode OSSEOR. Os suplementos orais com vitamina D não têm efeito sobre a exposição ao estrôncio.DistribuiçãoO estrôncio tem um volume de distribuição de cerca de 1 l/kg. A ligação do estrôncio às proteínashumanas plasmáticas é baixa (25%) e o estrôncio tem uma alta afinidade para o tecido ósseo. A medição
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da concentração do estrôncio nas biópsias ósseas da crista ilíaca dos doentes tratados durante 60 mesescom ranelato de estrôncio 2g/dia, indica que as concentrações do estrôncio no osso podem alcançarum plateau após cerca de 3 anos de tratamento. Não existem dados em doentes que demonstrem acinética de eliminação do estrôncio do osso após a terapêutica.BiotransformaçãoComo um catião bivalente o estrôncio não é metabolizado. O ranelato de estrôncio não inibe as enzimasdo citocromo P450.EliminaçãoA eliminação do estrôncio é independente da dose e do tempo. A semi-vida efectiva do estrôncio é cercade 60 horas. A excreção do estrôncio ocorre por via renal e do tracto gastrointestinal. A sua depuraçãoplasmática é cerca de 12 ml/min (CV 22%) e a sua depuração renal cerca de 7 ml/min (CV 28%).Farmacocinética em situações clinicas especiaisIdososOs dados de farmacocinética populacionais demonstraram não haver relação entre a idade e a aparentedepuração do estrôncio na população alvo.Doentes com insuficiência renalEm doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (30-70 ml/min de depuração da creatinina) adepuração do estrôncio decresce com a diminuição da depuraçãoda creatinina (aproximadamente 30%de decréscimo para uma depuração da creatinina entre 30-70 ml/min) induzindo assim um aumento dosníveis do estrôncio plasmático. Nos estudos de fase III, 85% dos doentes tinham uma depuração dacreatinina entre 30 e 70 ml/min e 6% abaixo de 30 ml/min na inclusão, sendo a depuração média dacreatinina cerca de 50ml/min. Portanto, nos doentes com insuficiência renal ligeira a moderada não énecessário nenhum ajuste da dose. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiênciarenal grave (depuração de creatinina abaixo de 30 ml/min).Doentes com insuficiência hepáticaNão existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática. Devido às propriedadesfarmacocinéticas do estrôncio, não é esperado qualquer efeito.
5.3 Dados de segurança pré-clínicaOs dados de segurança pré-clínica não revelaram nenhum risco especial para os humanos, baseadosnos estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade e potencial carcinogénico.A administração crónica oral de ranelato de estrôncio em altas doses a roedores, induziu anomaliasósseas e dentárias, consistindo principalmente em fracturas espontâneas e atraso na mineralização. Estesefeitos foram reportados com níveis de estrôncio no osso 2-3 vezes superiores aos níveis de estrôncio noosso, em ensaios clínicos de longo prazo e foram reversíveis com a interrupção do tratamento.Estudos de toxicidade em ratos e coelhos durante o desenvolvimento, provocaram anomalias ósseas edentárias (ossos longos encurvados e costelas onduladas) nos descendentes. Nos ratos estes efeitos foramreversíveis 8 semanas após cessação do tratamento.
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6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientesAspartame (E951) Maltodextrina. Manitol (E421)
6.2 IncompatibilidadesNão aplicável.
6.3 Prazo de validade3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservaçãoO medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
6.5 Natureza e conteúdo do recipienteSaquetas de papel/polietileno/alumínio/ polietileno.Tamanho de embalagensCaixas contendo 7, 14, 28, 56, 84 ou 100 saquetas. É possível que não sejam comercializadas todasas apresentações.
6.6 Instruções de utilização e manipulaçãoNão existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADOLES LABORATOIRES SERVIER 22, rue Garnier 92200 Neuilly-sur-Seine França
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO5218086 Saqueta - 28 unidade(s) 5217989.Saqueta - 14 unidade(s)
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DEINTRODUÇÃO NO MERCADO21/09/ 2004
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO10/2006
Sob licença Servier
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientesAspartame (E951) Maltodextrina. Manitol (E421)
6.2 IncompatibilidadesNão aplicável.
6.3 Prazo de validade3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservaçãoO medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
6.5 Natureza e conteúdo do recipienteSaquetas de papel/polietileno/alumínio/ polietileno.Tamanho de embalagensCaixas contendo 7, 14, 28, 56, 84 ou 100 saquetas. É possível que não sejam comercializadas todasas apresentações.
6.6 Instruções de utilização e manipulaçãoNão existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADOLES LABORATOIRES SERVIER 22, rue Garnier 92200 Neuilly-sur-Seine França
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO5218086 Saqueta - 28 unidade(s) 5217989.Saqueta - 14 unidade(s)
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DEINTRODUÇÃO NO MERCADO21/09/ 2004
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO10/2006
Sob licença Servier
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