1

LilianaMendes

HospitaldeBasedoDistritoFederalBrasíliaDF

Hepa4teCeGenó4po3:Qualaefe4vidadedotratamentocomDAAsecomomelhorara

respostaterapêu4ca?

2

DeclaraçãodeconflitodeinteresseResoluçãoRDC96/2008daANVISA

•  Realizopalestrastécnico-cien1ficasparaasindústriasAlexion,JanssenCilageBayer

Genótipo 3 tem distribuição global

3h>p://www.medscape.org/viewarEcle/561043_4

•  AlterMJ,etal.NewEnglandJMed.1999;341:556-62.;•  CornbergM,etal.LiverInt.2011;31(s2):30-60.

PrevalênciadeVHCnoBrasilemundo

4

Prevalência Genó4po1 Genó4po2 Genó4po3

EUA 75% 15% 7%

França 57% 9% 21%

Alemanha 62% 7% 28%

Itália 62% 27% 7%

Espanha 65% 3% 20%

ReinoUnido 45% 10% 40%

Brasil 70% 5% 25%

SUL DO BRASIL > 40%

éRISCOqueoutrosgenó4posde:esteatosehepá4ca

êcuraquandocomparadoaoutrosgenó4pos(especialmenteemcirró4cos)

NkontchouG,etal.JViralHepat.2011BochoudPY,etal.JViralHepat.2009

G3G1

G2P<0,001

HistórianaturaldainfecçãopeloGT3:evoluçãodiferenciada

Evoluçãomaisrápidaparacirrose MenorsobrevidalivredeHCC

P=0,002

Anos

6

TRATAMENTODOPACIENTEVHC-GT3NÃOCIRRÓTICO

7

RVS

24 (%

)

91

34

0

20

40

60

80

100

GT 2 GT 3

RVS

24 (%

)

98

61

0

20

40

60

80

100

GT 2 GT 3

SEM CIRROSE COM CIRROSE

58/59 89/145 10/11 13/38

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013

GT2 n=70 GT3 n=183

Estudo FISSION: SOF + RBV 12s em GT 2/3 naives

Dosn:183G3:145pacientesSEMcirrose

ZeuzemS,etal.NEnglJMed2014;370:1993–2001

8

212/250 12/13

95

87/92

87

85/98

62

29/47 0

20

40

60

80

10085

213/250 Global Naïve,

Sem cirroseExperimentado

Sem cirroseNaïve,

Com cirroseExperimentado

Com cirrose

SVR1

2(%

)

92

InterrupçãoporEAs:1%

ESTUDOVALENCEemGT3(SOF+RBVpor24semanas)

êRVSemGT3“digceis”(CIRRÓTICOS/EXPERIMENTADOS)

RVS-

12 (%

)

RVS-12(%

)

65/72

68/71

18/22

21/23

44/54

49/52

26/34

30/35

EstudoBOSON:SOF+RBV24svs.SOF+PEG/R12s

Naïves

9082

96 91

NãoCirróEcos CirróEcos

Experimentados

8277

9486

NãoCirróEcos CirróEcos

NelsonDR,etal.Hepatology.2015

EstudoALLY-3:SOF+DCVpor12semanas(n=141pacientesGT3)

SemCirrose Comcirrose

Interrupção por EAs: 0%

96 97 94

0

20

40

60

80

100

RVS

-12,%

7375

105109

3234

63 58

69

0

20

40

60

80

100

2032

913

1119

GlobalNaïveExperimentado

Tratamentos do HCV GT 3 com SOF SEM CIRROSE

11

Resumo de RVS dos estudos VALENCE, ALLY-3 E BOSON

Esquema baseados em SOF resultam em RVS similares em pacientes GT 3 naïve ou experimentados

RVS1

2, %

95 92 87

62

98

58

92

69

96 91 94 86

0

20

40

60

80

100

Naïve não cirrótico Naïve cirrótico Experimentado não cirrótico

Experimentado cirrótico

SOF+RBV x 24 sem (VALENCE) SOF+DCV x 12 sem (ALLY-3) SOF+PegIFN+RBV x 12 sem (BOSON)

ZeuzemS,etal.NEJM.2014.Gane,etal.Gastroenterology2015.AcceptedArEcle.Foster,etal.Gastroenterology2015.AcceptedArEcle.Daklinza™USPIJuly2015LawitzE,DDW2015,PosterTu1018

12

PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 SEM CIRROSE - ASTRAL 3

SOF VELPA

13

EASL–OpçõesIFNFreeparaG3

Journal of Hepatology 2015 63, 199-236DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025)

Peg+SOF+Riba12semSOF+Riba24sem*naïveAASLDSOF+DACL12sem

AASLDeEASLRecommenda/onson

TreatmentofHepa//sC2015-2016

RVS: 83-96%

RVS: 86-90%

RVS: 82-95%

PCDTBrasil:GT3semcirrose

– SOFOSBUVIR+PEG+RBV12semanas– SOFOSBUVIR+DACLATASVIR12semanas

TRATAMENTODOPACIENTEHCVGT3CIRRÓTICOCOMPENSADO

16

17

RVS

24 (%

)

91

34

0

20

40

60

80

100

GT 2 GT 3

RVS

24 (%

)

98

61

0

20

40

60

80

100

GT 2 GT 3

SEM CIRROSE COM CIRROSE

58/59 89/145 10/11 13/38

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013

GT2 n=70 GT3 n=183

Estudo FISSION: SOF + RBV 12s em GT 2/3 naives

18 Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1993–2001

212/250 12/13

95

87/92

87

85/98

62

29/47 0

20

40

60

80

100 85

213/250 Overall Naïve,

Non-cirrhotic Experienced, Non-cirrhotic

Naïve, Cirrhotic

Experienced, Cirrhotic

SVR1

2 (%

)

92

Interrupção por EAs: 1%

ESTUDO VALENCE (braços com pacientes GT3; n=250)

SOF/RBV 24s em diferentes grupos de pac. G3

Como melhorar RVS

em F4 experim.?

12

83 83

0

20

40

60

80

100

Sem Cirrose Com Cirrose

RVS

12 (%

)

10/12 10/12

Lawitz E, et al. Hepatology. 2015; 61: 769-775.

Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1993–2001

VALENCE

85/98

87%

29/47

62%

ESTUDO LONESTAR-2: SOF+PEG/RBV 12s em pac. G3 experimentados

Acrescentar PEG ao esquema SOF/RBV…

VALENCE (SOF/RBV 24s)

LONESTAR-2 (SOF+ PEG/RBV 12s)

13

87 79

88 80

95 88

95 91

Não Cirróticos Cirróticos Naïve Experimentados

SOF + RBV 24 sem. SOF + PEG/R 12 sem.

RVS-12(%

)EstudoBOSON:

SOF+RBV24svs.SOF+PEG/R12s

109/128

117/123

44/56

51/58

83/94

89/94

70/88

79/87

Foster GR, et al. EASL 2015 - Oral

82 77

91 86

Naïves Experimentados

SOF + RBV 24 sem. SOF + PEG/R 12 sem.

RVS-12(%

)

1822

2123

2634

3035

EstudoBOSON:SOF+RBV24svs.SOF+PEG/R12s–análisedo

subgrupodecirró4cos

Foster GR, et al. EASL 2015 - Oral

NelsonDR,etal.Hepatology.2015

EstudoALLY-3:SOF+DCVpor12semanas(n=141pacientesGT3)

SemCirrose Comcirrose

Interrupção por EAs: 0%

96 97 94

0

20

40

60

80

100

RVS

-12,%

63 58

69

0

20

40

60

80

100

2032

913

1119

GlobalNaïveExperimentado

7375

105109

3234

RVS

-12,%

ALLY-3Plus:SOF+DCV+RBV

12semanasvs16semanas

PacientesGenó4po3comCirrose

Leroy V, et al. AASLD, 2015

VidarealnaFrança(HEPATHER):SOF/DCV±RBVpor12a24s

•  Usocompassivoem

pacientescomGT3–  77%comcirrose

•  12%comChildB/C,8%comCHC

–  73%experimentados–  16%coinfectadocomHIV

•  SOF/DCVpor24semanas

(±RBV)parecemelhorar

RVSempacientesGT3com

cirrose

76

928883

Cirró4co Nãocirró4co

12semanas 24semanas

Δ=12%P=0,14

2229

5259

1112

56

Δ=9%P=0,59

PolS,etal.EASL2015

CirroseN:222RVSgeral82%

DCV + SOF DCV + SOF + RBV

12 semanas 24 semanas

Cirróticos

100

80

60

40

20

0

RVS

12 (%

)

8186

100

70

23/33

4/4

116/135

39/48

CompassivoFrancêsSOF+DCV±RBV12svs24semGT3

Hezode C, et al. AASLD 2015

FrenchCUPRVS12deacordocomChild-PughemGT3

.

DCV + SOF ± RBV �12 semanas

DCV + SOF 24 semanas

Child-Pugh A Child-Pugh B or C

SVR

12 (%

)

DCV + SOF + RBV �24 semanas

100

80

60

40

20

0

80

33

90

71

85

70

28/�33

7/�10

90/�100

12/�17

24/�30

2/6

Hezode C, et al. AASLD 2015. Abstract 206.

Geral87%142/163

Geral64%21/33

SOF+DCV±RBV24SEMemHCVGT3

European compassionate program:

PacientesDCV+SOFn=62

DCV+SOF+RBVn=40

Idade média, anos 54.5 (33–75) 55 (31–62)Homens, n (%) 41 (66) 28 (70)Brancos,n(%) 56(90) 34(85)

HCVRNAlog10IU/mLmédio 5.4(0–6.9) 6.0(0–7.1)Cirrose,n(%) 51(82) 36(90)

Child-PughClasseA,n(%) 23(45) 18(50)

Child-PughClasseB,n(%) 18(35) 16(44)

Child-PughClasseC,n(%) 9(18) 2(6)

TratamentoprévioHCV,n(%) 34(55) 26(65)

TransplantehepáEco,n(%) 4(6) 4(10)

CoinfecçãoHIV,n(%) 9(15) 6(15)

CoinfecçãoHBV,n(%) 4(6) 1(3) Welzel, AASLD, 2015, 37

Safety and Efficacy of Daclatasvir Plus Sofosbuvir With or Without Ribavirin for the Treatment of Chronic HCV Genotype 3 Infection: Interim Results of a

Multicenter European Compassionate Use Program

ANALISE INTERINA N 102 G3

(82% CIRRÓTICOS)

UsoCompassivoEuropeuSOF+DCV±RBV24semanasemGT3

Welzel,AASLD,2015

19/19 11/13 12/15 12/14 6/8 2/2

Adicionado RBV ou encurtado tratamento para 12 sem conforme decisão do médicoN=87cirróEcos

Maisde50%experimentados

SURVEYORII:ABT-493(IPNS3⁄4)+ABT-530(NS5A)comesemRibavirina

G3naïveCHCHILDAXG2EG3nãoCHNAÏVEEEXPERIMENTADOS

28

SVR=100%

SVR=100%

2016 Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver

ANÁLISEEASL2016

DESENHODOESTUDO

ABT-493300mg⁄d+ABT-530120mg⁄d

(n=24)

ABT-493300mg⁄d+ABT-530120mg⁄d+Ribavirina800mg⁄d

(n=24)

Adultos CH VHC compensada

G3 Naïves N= 48

Semana 12

PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 com CIRROSE

SVR Semana 12

29

PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 COM CIRROSE - ASTRAL 3

24 SEM 12 SEM

30

Sofosbuvir-Velpatasvir(400mg-100mg–NS5B⁄NS5A)+GS-9857(100mg–IPNS3⁄4A)12semanas-faseIII

EXPERIMENTADOSAPEGERIBAEDAACirrose,experimentadoaNS5AeexposiçãoaDAA

nãoafetaramaresposta

31

N128(73%cirró4cos)

geno4po1

geno4po2

geno4po3

geno4po4ou6

G3:35PACIENTESRVS=97%

1G3arecaiu8semapósxo

GS-1168 1169 clinicaltrials.gov NCT02607735 Acessed april 15, 2016

32

SOF+LED+RIBA12SEMANASNOG3(FASEII)

13pacientescomRavs(baseline)

12pacientesRVS(92%)

40%COMCIRROSEcompensada

33

EASL GUIDELINES 2015

34

EASLeAASLDGUIDELINES2016CIRROSEHEPÁTICACHILD-PUGHA:

SOF+DACL+RIBA24SEMANAS•  AASLD+RIBAnaivese+RIBAexp

PEG+SOF+RIBA12SEMANAS

OBS:AASLDdeixaaopçãoSOF+RIBA24sempnaives

35

???

PCDTBrasil:GT3semcirrose– SOFOSBUVIR+PEG+RBV12semanas– SOFOSBUVIR+DACLATASVIR±RBV12semanas

COM

EnosintolerantesàIFN?

* Ribavirina opcional

DESCOMPENSADO

37

TratamentodopacienteVHCGT3CIRRÓTICODESCOMPENSADO

38

ü SOF+DCV+RIBA24SEMemcirró4cosparecesermelhordoque12SEM…

ü OsCIRRÓTICOSdescompensadosparecemterquedanaRVS

ü Ribavirinaédigcildesertoleradanacirrosedescompensada…

ü Dúvidassobretratarantesouapósotransplante…

CIRRÓTICOSDESCOMPENSADOS?ATÉAQUIALGUNSCOMENTÁRIOS…

UsoCompassivoEuropeuSOF+DCV±RBV24semanasemGT3

Welzel,AASLD,2015

19/19 11/13 12/15 12/14 6/8 2/2

Adicionado RBV ou encurtado tratamento para 12 sem conforme decisão do médicoN=87cirróEcos

Maisde50%experimentados

CHILD B+ C : SOF + DCV + RIBA 24 SEM :

88% RVS N 16 SOF + DCV 24 SEM:

78% RVS N 23

40

ESTUDO DE VIDA REAL NA INGLATERRA: SOF/DCV 12s ± RBV

Uso compassivo em GT3 com CIRROSE descompensada

Foster GH, et al. EASL, 2015

RVS-12

•9% de interrupção por EAs • 3% de mortalidade

MELD 4s pós-tto

Metade manteve MELD estável

42% MELD

melhorou ≥2 pontos:

11% MELD

piorou ≥2 pontos

Transplantados durante o tto.

Todos tratados por 12s

Em pacientes mais avançados, só adicionar

RBV já não adianta

n= 121 64% Child B 13% Child C MELD: 6-36

41 Foster GR et al. Impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis. J Hepatol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.01.029

Genó4po3totaln=192

CHdescompensadosn=172

SOF+DACLn=5RVS60%SOF+DACL+riban=105RVS71%

SOF+LEDn=5RVS40%SOF+LED+riban=57RVS65%

ProgramadeAcessoExpandido–Inglaterra12SEMANAScomesquemascontendoSOF–G3

42

SOF+VELPATASVIR COM OU SEM RIBA NA CH DESCOMPENSADA G1-G6

Astral–4

RIBA Dose plena ? EPO?

SOF+DACL+Ribainiciarcom600mg

44

GuidelineAmericano2016CHdescompensadaVHCG3

PCDTBrasil:Hepa4teC-GT3comcirroseDESCOMPENSADA

– SOFOSBUVIR+PEG+RBV12semanas– SOFOSBUVIR+DACLATASVIR12semanas

SOCORRO

* Ribavirina opcional

46

EASL GUIDELINE 2015 - RESGATE

47

OQUEFAZERNAFALHAASOF+DCV???

48

SOF + DCV + RIBA 24s : 85 – 90 % CHILD A 70% CHILD C

SOF+PEG+RIBA12s=90-95%

SOF+DCV12s=96%

TRATAMENTODAHEPATITECGENÓTIPO3-RVS

SEMCIRROSE

SOF+PEG+RIBA12s:86%

COMCIRROSESOF+DCV+RIBA12s:83-88%?ALLY3PLUS71%EAPdescompensados

SOF+RIBA24s=68%

SOF+RIBA24s=87–95%

Paraguardar...

Nãocirró4co Cirró4co

SOF+PEG/RBV12s

TolerantesaPEG/RBV

IntolerantesaPEG/RBV

SOF/DCV12s SOF/DCV24s(comRBV)

IntolerantesaPEG/RBV

HEPATITECGENÓTIPO3

50

OBRIGADO!!!

mendesliliana2@gmail.comTelefone(061)984013142

‘‘Enquantohouvervontadedelutar,

haveráesperançadevencer’’

SantoAgos4nho