Imunidade Inata - FMUP - 11 Out 2012 - 3.º Ano - T24
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Transcript of Imunidade Inata - FMUP - 11 Out 2012 - 3.º Ano - T24
IMUNIDADE INATA
Imunologia BásicaFMUP 11 Out 2012
André Borges da SilvaMariana MatiasMaycoll Ferreira Vieira
Prof.ª M.ª Cristina Abreu
SUMÁRIO
1. Resposta Imunológica
2. Introdução
3. Barreiras
4. Fagocitose
5. Inflamação
6. Tipos Celulares
6.1. Neutrófilos
6.2. Monócitos e Macrófagos
6.3. Linfócitos NK
6.3.1. Vias Apoptóticas
6.5. Outros Tipos Celulares
6.5.1. Células Dendríticas
7. Padrões de Reconhecimento
8. Recetores de Reconhecimento
9. Citocinas na Imunidade Inata
10. Sistema de Complemento
10.1. Fatores Humorais na Imunidade Inata
10.2. Nomenclatura
10.3. Vias: Clássica, das Lectinas e Alternativa
10.4. Vias de Ativação
10.5. Mecanismos Reguladores
10.6. Recetores
10.7. Efeitos Biológicos
11. Imunidade Inata vs. Imunidade Adaptativa
RESPOSTA IMUNOLÓGICA
Resposta biológica à agressão endógena ouexógena envolvendo componentes celulares esolúveis que se organizam de forma a manter ahomeostasia e adquirir resistência a nova agressão.
INTRODUÇÃO
Sistema Imune
ImunidadeInata ouNatural
ImunidadeAdaptativa ou
Específica
INTRODUÇÃO
ImunidadeInata
Barreirasanatómicas
Barreirasfisiológicas
Barreirasfagocíticas
Barreirainflamatória
BARREIRAS
FAGOCITOSE Macrófagos
Eosinófilos
Neutrófilos
Monócitos
Vacúolos:
Respostaoxidativa
• NADPH fagossomaoxidase -> ROS e RNS
• iNOS -> Óxido Nítrico(NO)
Resposta nãooxidativa
• Lisozima
• Proteases
• Defensinas
• BPI
• Catelicidinas
INFLAMAÇÃO
Resposta protectiva inespecífica dos organismos a uma agressão tecidular que visa eliminar a causaoriginal da lesão assim como as células necróticasresultantes
INFLAMAÇÃO
TIPOS CELULARES
Neutrófilos
Monócitos e Macrófagos
Linfócitos Natural Killer (NK)
Outros Tipos Celulares
TIPOS CELULARES - NEUTRÓFILOS
Mais abundantes no plasma (100 Mil milhões/dia)
Primeiros a migrar para locais de infeção
Fagocitam micro-organismos opsonizados (p.ex: IgG, fragmentos complemento C3)
Eferocitose
Recetores:
“Toll-like” receptors: TLR2, TLR4.
Outros recetores (ex: CR1, CR3)
TIPOS CELULARES – MONÓCITOS E MACRÓFAGOS
Monócitos são precursores circulantes dos macrófagos
Macrófagos são caraterísticos do tecido onde residem(ex: células Kupffer, células alveolares)
Ativação: Toll-like receptors (PAMPs de bactérias, fungos, vírus) e recetores de citoquinas (IFN-γ)
Grandes produtores de mediadores inflamatórios (IL-1, IL-6, TNF-alfa, quimiocinas).
Microglia tem papel central na génese de doenças neurodegenerativas.
TIPOS CELULARES – LINFÓCITOS NATURAL KILLER (NK)
Células linfóides sem recetores específicos para antigénios.
Respondem a infeções virais e células tumorais.
Ativação: Modelo de sinais opostos:
Sinais ativadores vs. sinais inibitórios
Produção IFN-γ
Apoptose:
Via FasL
Via Granzimas e Perforinas
“Missing Self Model”
Famílias:
- Lectin-like
- Immunoglobulin-like
VIAS APOPTÓTICAS
TIPOS CELULARES – LINFÓCITOS NATURAL KILLER (NK)
TIPOS CELULARES – OUTROS Células apresentadoras de antigénios (APCs)
Mastócitos
Plaquetas
Células Epiteliais
…
TIPOS CELULARES – CÉLULAS DENDRÍTICAS
Ligação entre imunidade inata e adaptativa -> Interage com The Tc.
Recetores: TLRs.
Maturação: ↑ produção MHC classe II
Desencadeiam resposta oxidativa e não oxidativa apósfagocitose
Células plasmacitóides (baço):
Subgrupo de células dendríticas
Produção de interferão tipo I
PADRÕES DE RECONHECIMENTO – PAMPS, DAMPS
& ‘MISSING SELF’ MOLECULES
Pathogen-associated Molecular Patterns (PAMPs)
Cada um caraterístico de um grupo específico de Micróbios
Produzidos Unicamente por Micróbios
Estruturas fundamentais para a Supervivência, Integridade e/ou Patogenicidade Microbiana
Damage (Danger) Associated Molecular Pattern Molecules (DAMPs)
Libertadas (ou expostas) na Lise celular e Lesão Tecidular
Podem iniciar ou perpetuar a resposta imunológica inflamatória não infecciosa
‘MISSING SELF’ MOLECULES
Ausentes em Células Infetadas ou Micróbios (expressas em Células Normais do “Self”)
RECETORES DE RECONHECIMENTO - PRRS
Proteínas e Peptídeos Secretados e em Circulação
Peptídeos Antimicrobianos
Defensinas, LL-37
LectinasMBL, Ficolinas, Galectina
ColectinasMBL
Proteínas Surfactantes A & D
PentraxinasCRP, PTX3
Recetores Associados a Células
Toll-like Receptors
(TLRs)E Proteínas Associadas
(LBP, CD14 & MD2)
NOD-like Receptors
(NLRs)1 & 2
RIG-1-like Receptors
(RLRs)RIG-I, MDA5, LGP2
C-type Lectin
ReceptorsDectins 1 & 2
MINCLE
MR
Scavenger Receptors
Formyl Peptide Receptor
(FPR)
*Listagem Não Exaustiva
CITOCINAS NA IMUNIDADE INATA
Mediadores responsáveis pela comunicação entre leucócitos e, entre estes e outras células.
Na Imunidade Inata, a sua principal fonte são os Macrófagos ativados (ao reconhecerem micro-organismos)
Principais Citocinas da Imunidade Inata
TNF Quimiocinas IFN-γINFs Tipo I
(α & β)IL-1 IL-6 IL-10 IL-12 IL-15 IL-18
SISTEMA DE COMPLEMENTO
FATORES HUMORAIS NA IMUNIDADE INATA
Fatores Humorais
Fatores Quimiotácticos
(C5a)
Properdina
(C3-Convertase)
Interferões
(Tipo I
Tipo II)
LisozimaLactoferrina
Transferrina
Lactoperoxidase
Lisina-beta
SISTEMA DE COMPLEMENTO
Hepatócitos
Células epiteliais dos tractos GI e GU
Fibroblastos
Macrófagos
Complemento intervém na imunidade inata e na imunidade adquirida
Proteínas plasmáticas ou de membrana
SORO
• Inativos = proenzimas/zimogénios
•Constituem 5-10% das proteínas
SISTEMA DE COMPLEMENTO - NOMENCLATURAProteínas da Via :
C1, C2, etc.
Fator B, Fator D
Hidrólise produz dois fragmentos : a e b
a – Fragmento mais pequeno
b – Fragmento maior
Com a exceção de C2
O fragmento maior “fica por perto”
Da interação entre os diferentes fragmentos surge a atividade enzimática:
C4b2a
C4b em complexo com C2a e apresentando atividade enzimática
SISTEMA DE COMPLEMENTO
Fase de
Iniciação
Fase de
Amplificação
Fase de Ataque
à Membrana
Vias de Activação
Via Clássica
Via Alternativa
Via das Lectinas
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
Pressupõe a existência de uma resposta
imunológica adaptativa
» Formação de complexos antigénio-
anticorpo
Proteínas de Ativação
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
Anticorpo
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
C1
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
» 3 Subunidades em forma de Y
(18 cadeias polipeptídicas)
Unidade de
Reconhecimento
Unidades
Enzimáticas
Complexo estabilizado por Ca2+
Domínios Globulares
Domínios CH2»IgG ou CH3»IgM
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
C1q
C1sC1r
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
C1r » Protease Serínica
C1s » C1- esterase
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
C4
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
C4a
C1s C4C4a (Propriedades de anafilatoxina)
C4b
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
C2
C4b
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
C4b2aC3 convertase
C2b
Complexo dependente de Mg2+
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
C4b2a3b
C3
C5 convertase
C3C3a (Propriedades de anafilatoxina)
C3b
C3 - Convertase
C5 - Convertase
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA
C5bC5a
C5a » Propriedades de anafilatoxina
C5b » Ataque à membrana
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA DAS LECTINAS Não necessita de complexo antigénio-anticorpo para ser
ativada – componente do sistema de imunidade inata
É ativada pela ligação da MBL a resíduos de manose
presentes na superfície dos microrganismos
Lectina de Ligação à Manose
» Subunidades (3 cadeias
polipeptídicas)
» Domínios globulares -
CDR
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA DAS LECTINAS
MBL
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA DAS LECTINAS
MASP-1
MASP-2
MASP-2 »»» C1r e C1s
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA DAS LECTINAS
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA DAS LECTINAS
C4b2a3bC5 convertase
C3
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA DAS LECTINAS
C5bC5a
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA ALTERNATIVA
Não necessita de complexo antigénio-
anticorpo para ser ativada – componente
do sistema de Imunidade Inata
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA ALTERNATIVA
C3b
C3a
C3a » difunde do local de ativação para atuar sobre recetores específicos
C3b » atua ligando-se às células alvo no local de ativação
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA ALTERNATIVA
C3b liga-se aos
antigénios ou às
próprias células do
hospedeiro
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA ALTERNATIVA
Fator B
C3bB
Complexo dependente de Mg2+
Fator B »»» C2
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA ALTERNATIVAFator D
C3bBbC3 convertase
Fator BBa (papel quimiotático para os neutrófilos)
Bb
Fator D
C3bBb »» C3 - Convertase
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA ALTERNATIVA
Properdina
» Fatores Reguladores H e I
» Properdina
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA ALTERNATIVA
Atividade Autocatalítica
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA ALTERNATIVA
C3bBb3B
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIAS DE ATIVAÇÃO
Via Comum
Complexo de Ataque
à Membrana
(MAC)
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIAS DE ATIVAÇÃO
C5b
C6 C7
Complexo C5b6Complexo C5b67
C8
Complexo C5b678
SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIAS DE ATIVAÇÃO
» Complexo C5b678 rodeado por C9 polimerizado
MAC
SISTEMA DE COMPLEMENTO – MECANISMOS REGULADORES
SISTEMA DE COMPLEMENTO – MECANISMOS REGULADORES
SISTEMA DE COMPLEMENTO – MECANISMOS REGULADORES
Anula a atividade enzimática da C1-esterase, dissociando as subunidades
C1q, C1r e C1s
Ação reguladora sobre:
a Bradicinina
a Plasmina
o Fator de Hageman ativado
o Fator XIa
Via Clássica
Inibe a clivagem de C4 e C2
Angioedema Hereditário
Inibidor de C1 (C1-INH)
SISTEMA DE COMPLEMENTO – MECANISMOS REGULADORES
C4bp + DAF + CR1
Ligam-se ao C4b e impedem a sua associação com o C2a
Cliva o C4b do complexo recém-
formado em C4c e C4d
Via Clássica e das Lectinas
Cofatores para a clivagem do C4b
Fator I
SISTEMA DE COMPLEMENTO – MECANISMOS REGULADORES
Fator H + CR1 + MCP
Ligam-se ao C3b e impedem a sua associação com o fator B
Via Alternativa
Cofatores para a clivagem do C3b
Síndrome Urémico Hemolítico
SISTEMA DE COMPLEMENTO – MECANISMOS REGULADORES
Cliva o C3b do complexo recém-formado em C3f e iC3b
Cliva o iC3b em C3c e C3dg
Via Alternativa
Fator I
SISTEMA DE COMPLEMENTO – MECANISMOS REGULADORES
C4bp + Factor H + CR1 + DAF
Libertam o componente da C3 convertase com atividade
enzimática (C2a ou Bb) do componente que se liga à
membrana (C4b ou C3b)
SISTEMA DE COMPLEMENTO – MECANISMOS REGULADORES
SISTEMA DE COMPLEMENTO – MECANISMOS REGULADORES
Proteína S (Vibronectina)
Liga-se ao complexo C5b67 impedindo a sua fixação na membrana celular
HRF + MIRL Ligam-se ao C8 do complexo C5b678, impedindo a ligação do C9
SISTEMA DE COMPLEMENTO – MECANISMOS REGULADORES
SISTEMA DE COMPLEMENTO – RECETORES
SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS
OpsonizaçãoLise celular
Neutralização de Vírus
Clearance de
Imunocomplexos
Libertação de mediadores
inflamatórios
SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – LISE CELULAR
ALVOS » MAC
Bactérias Gram –
Parasitas
Vírus
Eritrócitos
Células nucleadas
SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – LISE CELULARMecanismos de Resistência
E.COLI ESALMONELLA
Presença de cadeias de polissacarídeos na parede de bactérias gram-negativas impede a inserção do MAC
NEISSERIAGONORRHOEAE
Interação não-covalente de proteínas da membrana com o sistema complemento
impede a inserção do MAC
PSEUDOMONAS
AERUGINOSA
Algumas bactérias gram-negativas produzem elastase que inativa a C3a e a C5a, evitando a indução da reação inflamatória
SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – LISE CELULAR
STREPTOCOCCUS
Nas bactérias gram-positivas, a espessa camada de peptidoglicanos impede a inserção do MAC
STREPTOCOCCUS
PNEUMONIAE
A cápsula de algumas bactérias origina uma barreira que impede a
atuação do complemento
VACCINIA
VIRUS, HERPES
SIMPLEX,
Alguns agentes produzem proteínas reguladoras do complemento
Mecanismos de Resistência
SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – OPSONIZAÇÃO
C3b iC3b C4b
SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS –CLEARANCE DE IMUNOCOMPLEXOS
Ligação de C3b aos complexos
imunes
Ligação de C3b ao CR1 da
membrana de eritrócitos
Transporte dos complexos
para o fígado e baço para
serem degradados
Lúpus Eritematoso Sistémico
SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS –LIBERTAÇÃO DE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
Aumento da expressão de moléculas de adesão
Atração de leucócitos
Levam os fagócitos a libertar enzimas, ROS, citocinas
Induzem a desgranulação de mastócitos e basófilos: aminas vasoativas
Induzem a contração do músculo liso
Aumentam a permeabilidade vascular
Aumento da expressão de recetores para os fragmentos de C3 (CR1 e CR3)
Local de
activação
C3a
C4a C5aAnafilotoxinas
SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – NEUTRALIZAÇÃO DE VÍRUS
75
MAC
Lise de vírus com
envelope membranar
Formação de
um invólucro
que impede a
invasão do
vírus
PROTEÍNAS DO
COMPLEMENTO
E/OU
ANTICORPOS
Formação de agregados víricos maiores, que
diminuem a quantidade de partículas viricas em
circulação
Facilitação da ligação de partículas víricas a
células que expressam o CR1
C3b
SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – RESUMO
IMUNIDADE INATA VS. IMUNIDADE ADAPTATIVA
IMUNIDADE INATA VS. IMUNIDADE ADAPTATIVA
PELA ATENÇÃO
OBRIGADO