Hormonas

Bioquímica e Biofísica

AC Santos - 2008/09

Licenciatura em Enfermagem - ESEC

Sinalização celularA essência da multicelularidade é interacção coordenada de vários tipos decélulas que constituem o organismo.

As células comunicam entre si através de sinais químicos.

Podem distinguir-se 3 tipos de sinalização química:

• autócrina – a cél sinaliza-se através de um composto químico que sintetiza eresponde-lhe. Pode ocorrer somente no citoplasma ou interagindo comreceptores de superfície da própria célula.

• parácrina – sinais químicos que difundem para a zona e interagem comreceptores nas cél vizinhas, ex:

• libertação de citocinas que causam resposta inflamatória na zona;• libertação de neurotransmissores nas sinapses nervosas.

• endócrina – os compostos químicos são segregados para a correntesanguínea e transportados pelo sangue e fluidos biológicos até às cél ondeactuam.

Tipos de hormonas

Há 2 classes principais de hormonas: proteínas, peptídeos e aminoácidos modificados esteróides

Proteínas, peptídeos e aminoácidos modificados

Estas moléculas (grandes) hidrofílicas ligam-se a receptores na superfície decélulas alvo, isto é, células que respondem à presença da hormona.

Os receptores são proteínas transmembranares. A ligação da hormona aoseu receptor inicia a sequência de sinais intracelulares que podem alterar ocomportamento celular (tal como a abertura o fecho de canais membranares)ou estimular (ou reprimir) a expressão de genes nucleares por activação(desactivação) de promotores ou “activadores” de genes.

Sequência:• A hormona liga-se ao site na porção extracelular doreceptor.

o Os receptores são proteínas transmembranaresque passam através da membrana plasmática 7 x,com a sua porção N-terminal exposta no exteriorda célula e a porção C-terminal projectada para ocitoplasma.

* A ligação da hormona ao receptoractiva a proteína G associada com o C-terminal citoplasmático.Isto inicia a produção de 1 "segundo mensageiro". O 2º mensageiro mais comum é oAMP cíclico, (cAMP) produzido pela adenilil ciclase a partir do ATP e inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3)* O 2º mensageiro, por seu lado, inicia 1 série de acontecimentos intracelulares taiscomo:

• fosforilação e activação de enzimas;• libertção de Ca2+ para o citosol a partir de armazéns no RE.

* No caso do cAMP, estas alterações enzimáticas activam o factor de transcriçãoCREB (cAMP response element binding protein)* A ligação ao elemento de resposta

5' TGACGTCA 3'nos promotores de genes que respondem à hormona, CREB activado, inicia a transcriçãodo gene.* A célula começa a produzir as proteínas em resposta ao sinal hormonal que recebeu àsua superfície.

Hormonas esteróides

São moléculas hidrofóbicas que difundem livremente para dentro das células.No entanto, as suas células alvo contêm proteínas citoplasmáticas e/ounucleares que actuam como receptores da hormona.A hormona liga-se ao receptor e o complexo liga-se aos elementos deresposta da hormona – porções de DNA dentro dos promotores de genes querespondem à hormona. O complexo hormona/receptor actua como factor detranscrição ligando os genes alvo "on" (ou "off").

Regulação hormonalOs níveis de hormonas circulantes no sangue são estreitamente controlados por3 mecanismos homeóstaticos:

1. Quando 1 hormona estimula a produção de uma 2ª, a 2ª suprime a produçãoda 1ª.Ex: a hormona folículo estimulante (FSH) estimula a libertação de estrogéneospelo folículo do ovário. 1 alto nível de estrogéneo, por seu lado, suprime acontinuação da produção de FSH.

2. Pares de hormonas antagonistas.Ex: Insulina – o seu aumento causa a diminuição do nível de glucose nosangue. Glucagon causa a subida de glicose no sangue.

3. Secreção de hormona é aumentada (ou diminuída) pela mesma substânciacujo nível é diminuído (ou aumentado) pela hormona.Ex: aumento de Ca2+ no sangue suprime a produção da hormona paratiróide(PTH). Um baixo nível de Ca2+ estimula a sua produção.

Transporte hormonal

Embora algumas hormonas circulem simplesmentedissolvidas no sangue, a maioria é transportadaligada a proteínas plasmáticas. Por exemplo, todasas hormonas esteróides, que são altamentehidrofóbicas, são transportadas deste modo.

Estrutura e Função das hormonasA integração das funções orgânicas no homem e outros organismos superiores éefectuada pelos sistemas nervoso, imunitário e endócrino.

O sistema endócrino é composto por um conjunto de tecidos que segregam osseus produtos = hormonas endócrinas, para a corrente sanguínea, a partir deonde se disseminam para todo o organismo, regulando a função de tecidosdistantes e mantendo a homeostase.

De um modo separado mas através de um sistema correlacionado os tecidosexócrinos segregam os seus produtos para os ductos e depois para o exterior doorganismo ou para o tracto intestinal.

As hormonas endócrinas são consideradas classicamente como derivadosaminoácidos, peptídeos ou esteróis e com acção em locais distantes do seutecido de origem. No entanto, uma definição mais recente começou a tomar formauma vez que se descobriu que algumas substâncias segregadas actuam àdistância (endócrinas clássicas), perto das células que as segregam (parácrinas),ou directamente na células que a segrega (autócrinas). Insulin-like growth factor-I(IGF-I), comporta-se como endócrina, parácrina e autócrina.

Estrutura e Função das hormonasAs hormonas estão normalmente presentes no plasma e tecido intersticial emconcentrações entre 10-7M a 10-10M. Devido a estas concentrações fisiológicasextremamente baixas, receptores proteicos muito sensíveis evoluíram emtecidos alvo para detectar a pressença de sinais muito pequenos. Além disso,mecanismos de feedback sistémico foram desenvolvidos para regular aprodução de hormonas endócrinas.

Quando uma hormona endócrina é segregada liga-se ao seu transportadorplasmático e o complexo é levado para tecidos à distância. Existemtransportadores plasmáticos para todas as classes de hormonas endócrinas,que inibem a sua destruição por proteases plasmáticas.

Os transportadores para hormonas esteróides permitem que estas susbtânciasaltamente hidrofóbicas estejam presentes no plasma em concentrações váriascentenas de vezes superiores à sua solubilidade em meio aquoso.Transportadores para hormonas derivadas de pequenos aa inibem a suafiltração através do glomérulo renal, prolongando o seu tempo de circulação.

Estrutura e Função das hormonasTecidos que respondem a substâncias endócrinas têm 2 propriedades emcomum:- têm um receptor com alta afinidade para a hormona- o receptor está acoplado a um processo que regula o metabolismo das célulasalvo.

Receptores para a maioria das hormonas derivadas de aa e pequenospeptídeos localizam-se na membrana plasmática. Activação destes receptorespelas hormonas (1º mensageiro) leva à produção intracelular de um 2ºmensageiro, tal como o cAMP, que é responsável pelo início da respostabiológica. As hormonas esteróides e tiróideias são hidrofóbicas e difundem apartir das suas proteínas transportadoras para o plasma, através da membranaplasmática para receptores intracelulares. O complexo resultante liga-se aoselementos de resposta do DNA nuclear, regulando a produção de mRNA paraproteínas específicas.

Receptores para hormonas peptídicas

Com excepção do receptor da hormona tiroideia, os receptores para hormonasderivadas de aa e peptídeos estão na membrana plasmática.

A estrutura dos receptores varia: alguns receptores consistem numa cadeiapolipeptídica com um domínio de cada lado da membrana ligada por umdomínio membranar; outros receptores são compostos por uma só cadeia quepassa tipo serpentina através da membrana, ficando com muitos domíniosintra, trans e extracelulares; outros ainda são compostos por múltiplospolipeptídeos.

Receptores para hormonas peptídicas

Após a ligação da hormona, o sinal é transduzido para o interior da célula,onde 2º mensageiros e proteínas fosforiladas geram as respostas metabólicas.

Os 2º mensageiros principais são: cAMP, Ca2+, inositol trifosfate (IP3) ediaciglicerol (DAG).

As proteínas são fosforiladas na serina e treonina pela proteína cinasedependente do cAMP (PKA) e pela proteína cinase activada pelo DAG (PKC).

O sinal de ligação da hormona da maioria dos receptores de membrana étransduzido para o interior das células por ligação a complexos receptor-ligandomembranares, proteínas de ligação GDP/GTP, conhecidos por proteínas G (ex:glucagon).

Quando as proteínas G se ligam a receptores, o GTP troca com o GDP ligadoà subunidade da proteína G. O complexo proteína G-GTP liga-se à adenilatociclase, activando a enzima. Esta activação leva à produção citoplasmática decAMP e à activação da PKA, seguida pela fosforilação reguladora de numerosasenzimas.

Uma 2ª classe de hormonas peptídicas induz a trnsdução de dois 2º mensageiros, DAG eIP3 (ex: estimulação α-adrenérgica pela adrenalina).

Receptores para hormonas peptídicas

Hormonas peptídicas

Muitas hormonas derivadas de aa e peptídeos são sintetizadas pelo tecidoneural, com impacto final em todo o sistema.

Células da hipófise anterior, com receptores específicos para libertadores dehormonas, funcionam geralmente através de um mecanismo ligado a Ca2+, IP3,PKC que estimula a exocitose de vesículas pré-existentes. As hormonashipofisárias são transportadas pela circulação sistémica até aos tecidos alvo,onde geram actividade biológica específica.

Diminui a quantidade de açúcar no sangue; influi no metabolismoda glicose, proteínas e gorduras em todo o corpo.

PâncreasInsulina

Controla o crescimento e o desenvolvimento; promove aprodução de proteínas.

HipófiseHormona do crescimento

Eleva a concentração de açúcar no sangue.PâncreasGlucagina

Controla o desenvolvimento das características do sexo femininoe do sistema reprodutor.

OváriosEstrogénios

Estimula a produção de glóbulos vermelhos.RinsEritropoietina

Controla a produção e secreção de hormonas do córtex supra-renal.

HipófiseCorticotropina

Tem efeitos em todo o organismo; exerce especialmente umaacção anti-inflamatória, mantém a concentração de açúcar nosangue, a pressão arterial e a força muscular; colabora noequilíbrio de sais e água.

Glândulassupra-renais

Corticosteróide

Faz com que os rins retenham água e, juntamente com aaldosterona, controla a pressão arterial.

HipófiseHormona antidiurética (vasopressina)

Regula o equilíbrio do sal e da água por meio da sua retenção eda excreção de potássio.

Glândulassupra-renais

Aldosterona

FunçãoOnde seproduzHormona

Hormonas principais

Controlam as funções reprodutoras, como a produção deesperma e sémen, o amadurecimento do óvulo e os ciclosmenstruais; controlam as características sexuais masculinas efemininas (como a distribuição do cabelo, a formação dosmúsculos, a textura e a espessura da pele, a voz e inclusive ostraços da personalidade).

HipófiseHormona luteinizante e hormonafoliculoestimulante

Contrai os músculos do útero e dos canais das glândulasmamárias.

HipófiseOxitocina

Controla a formação óssea e a eliminação de cálcio e de fósforo.Glândulasparatiróides

Hormona paratiróidea

Prepara o revestimento do útero para a implantação do óvulofertilizado e as glândulas mamárias para segregar leite.

OváriosProgesterona

Inicia e mantém a produção de leite nas glândulas mamárias.HipófiseProlactina

Controla a pressão arterial.RinsRenina e angiotensina

Regula o crescimento, o amadurecimento e a velocidademetabólica.

Glândula tiróideHormona tiróidea

Estimula a produção e a secreção da hormona tiróidea.HipófiseHormona estimulante da tiróide

FunçãoOnde seproduzHormona

Hormonas principais

Hormona do crescimento

A secreção de hormonas hipotalâmicas, hipofisárias e para tecidos alvo é reguladapor uma série de loops de feedback e feedforward (ex: funcionamento dahormonas do crescimento - GH). A substância estimuladora de libertação de GH(GRH) e a substância inibidora = somatostatinas (SS) controlam a secreção daGH. GH liberta-se induzindo os tecidos alvo a produzir insulin-like growth factor-1,IGF-1. A principal fonte sistémica de IGF-1 é o fígado, que é o principal reguladordo crescimento tecidular.

Existem várias deficiências genéticas ligadas à GH. Os anões não conseguemsintetizar GH e respondem à terapia com esta hormona. Os pigmeus têm umadeficiência no post-receptor. A produção de altas quantidades de GH antes dofecho dos ossos longos leva ao gigantismo e quando há excesso de GH após ofecho das epífises ósseas há acromegália.

Prolactina (PRL)

Prolactina é produzida na hipófise através de control negativo pela hormonainibidora da prolactina (PIH), isto é a dopamina. Diminuição da produção pelahipófise de dopamina ou lesão do pedúnculo da glândula leva à secreção de PRL.A PRL inicia e mantém a lactação nos mamíferos mas normalmente só em tecidomamário activado por estrogéneos.

Lactogéneo Humano Placentar (hPL)

Lactogéneo placentar humano (hPL) é produzido pela placenta no finalda gestação. No seu máximo é segregado em cerca de 1 g/dia, a maiortaxa de segregação de todas as hormonas humanas conhecidas.

Gonadotropinas

As gonadotropinas (LH, FSH e CG) ligam-se às células nos ovários e testículose stimulando a produção das hormonas sexuais estrogéneo, testosterona (T), edihidrotestosterona (DHT). No sexo masculino, a hormona luteinizante (LH) liga-se às células de Leydig para induzir a secreção de T, enquanto a hormonafolículo estimulante (FSH) se liga às células de Sertoli e induz a secreção de Te DHT. No sexo feminino, LH induz as células tecais a segregar estradiol e aFSH estimula a síntese de estrogéneo pelas células granulosas.

A gonadotropina coriónica humana (hCG) é uma hormona placentar e a suaprodução aumenta bastante após implantação. O seu aparecimento na urina eno plasma é um dos 2º sinais de gravidez e serve de base à maioria dos testesde gravidez.

A hormona antidiurética (ADH) é segregada quando oorganismo tem pouca água. Faz com que os rins conservema água, concentrando e reduzindo o volume da urina.Esta hormona também é chamada vasopressina, poisaumenta a pressão sanguínea ao induzir umavasoconstrição moderada sobre as arteríolas do corpo.A vasopressina é segregada pela neurohipófise (porçãoposterior da hipófise), mas é produzida por células nervosasdo hipotálamo que estendem os seus axónios até aneurohipófise.O consumo de bebidas alcoólicas suprime a produção doADH, aumentando a diurese.

Hormona antidiurética

O sistema renina-angiotensina ou sistema renina-angiotensina-aldosteronaé um conjunto de peptídeos, enzimas e receptores principalmente envolvidos nocontrole do volume de líquido extracelular e na pressão arterial.O sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA) é descrito como um eixoendócrino no qual cada componente de uma cascata é produzido por diferentesórgãos. È um exemplo de interacção de vários sistemas orgânicos envolvidos namanutenção a estabilidade hemodinâmica.O organismo humano tem dois tipos diferentes de sistemas renina-angiotensina-aldosterona:* o circulante, descrito há já bastante tempo,* o local, descrito mais recentemente, que parece desempenhar um papel crucialna manutenção da homeostase circulatória.

No S-RAA circulante, o angiotensinogénio é produzido pelo fígado, que requerglicorticóides do córtex adrenal e estrógeno das gónadas. A renina é liberadapelos rins, enquanto que a enzima de conversão de angiotensina I emangiotensina II (ECA) se encontra no endotélio vascular de vários órgãos.

Sistema Renina-Angiotensina

Sistema Renina-Angiotensina

Uma vez activada a cascata, surgem a angiotensina I e a angiotensina II, quecirculam pelo sangue activando as suas estruturas-alvo:- vasos sanguíneos (sobretudo arteríolas e veias sistémicas), rins, coração,adrenais e o sistema nervoso simpático.

A lógica fundamental que preside ao funcionamento do sistema é responder auma instabilidade hemodinâmica e evitar a redução da perfusão tecidualsistémica. O sistema actua de modo a reverter a tendência para hipotensãoarterial através da indução de vasoconstrição arteriolar periférica e aumento navolemia por meio de retenção renal de sódio (através da aldosterona) e água(através da liberação de ADH-vasopressina).

Assim, o sistema renina-angiotensina-aldosterona soma-se ao sistema simpáticoe à ADH, constituindo o trio de sistemas neuro-hormonais de compensaçãocardiovascular.

Hormonas tiroideias

A glândula tiróide é composta por dois lobos e localiza-se no pescoço (em frente à traqueia) eproduz hormonas, principalmente tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), que regulam a taxa dometabolismo e afectam o aumento e a taxa funcional de muitos outros sistemas do organismo.O iodo é um componente essencial tanto da T3 como da T4.A tiróide também produz a hormona calcitonina, que possui um papel muito importante nahomeostase do cálcio. O hipertiroidismo (tiróide muito activa) e hipotiroidismo (tiróide poucoactiva) são os problemas mais comuns da glândula tiróide.

A principal função da glândula tiróide é a produção e armazenamento de hormonas tiroideias,T3 (tri-iodotironina) e T4 (tiroxina). A produção destas hormonas é feita após estimulação dascélulas pela hormona da hipófise TSH no receptor membranar do TSH, existente em cadacélula folicular. As células intersticiais, células C, produzem calcitonina, uma hormona que levaà diminuição da concentração de cálcio no sangue (estimulando a formação óssea).

A tiróide é a única glândula endócrina que armazena o seu produto de excreção. As célulasfoliculares sintetizam, a partir de aminoácidos e Iodo (este é convertido a partir do íão iodetopresente no sangue que armazenam activamente até grandes concentrações graças a umtransportador membranar específico), a proteína de alto peso molecular tiroglobulina quesegreaam para o interior dos foliculos sob a forma de solução aquosa viscosa, o colóide.

Hormonas tiroideiasDe acordo com as necessidades (e níveis de TSH), as células foliculares captampor pinocitose líquido colóide. A tiroglobulina aí presente é digerida nos lisossomase transformada em T3 e T4 que são libertadas no exterior do folículo para acorrente sanguínea.

A actividade das células foliculares depende dos níveis sanguíneos de TSH(hormona hipofisária tirotrófica). A TSH determina a taxa de secreção de T3 e T4 eestimula o crescimento e divisão das células foliculares. Esta é segregada naglândula pituitária ou hipófise. A secreção de TSH depende de muitos factores, umdos quais é o feedback negativo pelas hormonas tiroideias (grandes quantidadesde T3 ou T4 são detectadas pela hipófise a a secreção de TSH é diminuída e vice-versa).As hormonas tiroideias T3 e T4 (a T3 é mais potente e grande parte da T4 éconvertida em T3 nos tecidos periféricos) estimulam o metabolismo celular (sãohormonas anabólicas) através de estimulação das mitocôndrias. Efeitos sistémicosimportantes são maior força de contracção cardíaca, maior atenção e ansiedade eoutros devido maior velocidade do metabolismo dos tecidos. A sua carênciatraduz-se em déficit mental e outros distúrbios.

A ocitocina ou oxitocina é uma hormona produzida pelo hipotálamo earmazenado na hipófise posterior (neuro-hipófise) e tem a função de promoveras contracções uterinas durante o parto e a ejecção do leite durante aamamentação.

Também é uma hormona ligada ao que as pessoas sentem por exemplo, aoabraçar alguém que se conhece de longa data. De acordo com um estudo daUniversidade de Zurique, se se colhesse oxitocina por ex do nariz de pessoasprestes a começar uma discussão diminuía a produção de cortisol, umahormona produzida em resposta ao stress da discussão.A activação dos córtices insular e cingular anterior e do núcleo paraventricularfoi observada como precursora da produção de oxitocina no hipotálamo comconsequente liberação pela hipófise posterior. Essa hormona é responsávelpela sensação de prazer quando a mãe tem o seu bébé, mas também quandoo pai segura o filho nos braços. Vários especialistas designam-a hormona doamor. Assim como a prolactina, a concentração de oxitocina aumenta 400%depois do orgasmo.

Oxitocina

Somatostatina

A somatostatina é classificada como uma hormona inibitória, cujas principaisacções são:•Inibir a secreção da hormona do crescimento (GH)•Inibir a secreção da hormona estimulante da tiróide (TSH)•Diminuir a secreção dos hormonas gastrointestinais

GastrinaColecistoquinina (CCK)SecretinaMotilinaPeptídeo vasoactivo intestinal (VIP)Polipeptídeo inibitório gástrico (GIP)Enteroglucagon (GIP)

•Diminuir a liberação das hormonas pancreáticos•Inibir a secreção de insulina•Inibir a secreção de glucagon

•Diminuir a acção secretora exócrina do pâncreas

A somatostatina é uma hormona proteica produzida pelas células delta dopâncreas, nas Ilhotas de Langerhans. Intervém indirectamente na regulação daglicemia e inibe a secreção da insulina e glucagon. A secreção da somatostatinaé regulada pelos altos níveis de glicose, aminoácidos e de glucagon. O seudéficit ou seu excesso provocam indirectamente transtornos no metabolismo doscarbohidratos.

Somatostatina

Insulina é a hormona responsável pela redução da glicemia (taxa de glicose no sangue), aopromover a entrada de glicose nas células. Ela também é essencial no consumo decarbohidratos, na síntese de proteínas e no armazenamento de lípidos (gorduras).É produzida nas ilhotas de Langerhans, células do pâncreas endócrino. Actua numa grandeparte das células do organismo, como as células presentes em músculos e no tecido adiposo,apesar de não agir em células particulares como as células nervosas.

Quando a produção de insulina é deficiente, a glicose acumula-se no sangue e na urina,diabetes mellitus. Para pacientes com esta patologia, a insulina é fornecida através deinjecções ou bombas de insulina. Recentemente foi aprovado o uso de insulina inalada.Porém, ainda há controvérsias acerca do uso do produto comercializado pela Pfizer.

A insulina é um polipeptídeo de estrutura química conhecida e pode ser sintetizada a partir dediversos animais. Mais recentemente, surgiram os medicamentos análogos de insulina, quenão são propriamente a insulina em si, mas moléculas de insulina modificadas em laboratório.O controle na produção de insulina pelo corpo é um exemplo de sistema de feedback.

Insulina

O Glucagon é uma hormona polipeptídica produzida nas células alfa dasilhotas de Langerhans do pâncreas e também em células dispersas no tractogastrointestinal. São conhecidas inúmeras formas de glucagon, tsendo a formabiologicamente activa 29 aminoácidos.

É uma hormona muito importante no metabolismo dos carbohidratos. A suaacção mais conhecida é aumentar a glicemia (nível de glicose no sangue),contrapondo-se aos efeitos da insulina. O glucagon age na conversão do ATP(trifosfato de adenosina) a AMP-cíclico, composto importante na iniciação daglicogenólise, com imediata produção e libertação de glicose pelo fígado.

A palavra glucagon deriva de gluco, glucose (glicose) e agon, agonista, ouagonista para a glicose.

Glucagon